PLoS ONE: Klinisk potentiale DNA Methylering i Gastric Cancer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

mere tyder afvigende DNA methylering er involveret i gastrisk tumorudvikling, hvilket tyder på det kan være en nyttig klinisk biomarkør for sygdommen. Formålet med denne undersøgelse var at konsolidere og sammenfatte offentliggjorte data på potentialet i methylering i gastrisk cancer (GC) risiko forudsigelse, prognosticering og forudsigelse af behandlingsrespons.

Metoder

De relevante undersøgelser blev identificeret fra PubMed anvendelse af en systematisk søgning tilgang. Resultaterne blev sammenfattet af meta-analyse. Mantel-Haenszel odds ratioer blev beregnet for hver methylering begivenhed under forudsætning af tilfældige effekter model.

Resultater

En gennemgang af 589 hentet publikationer identificeret 415 relevante artikler, herunder 143 tilfælde-kontrol-undersøgelser af gen methylering af 142 individuelle gener i GC kliniske prøver. I alt 77 gener blev betydeligt differentielt methyleret mellem tumor og normal gastrisk væv fra GC emner, hvoraf data om 62 stammer fra enkelte undersøgelser. Methylering af 15, 4 og 7 gener i normal gastrisk væv, plasma og serum henholdsvis var signifikant forskellig i frekvens mellem GC og ikke-cancerpatienter. En prognostisk betydning blev rapporteret i 18 gener og prædiktiv betydning blev rapporteret for p16
methylering, selv om mange inkonsistente fund også blev observeret. Ingen skævhed på grund af assay, brug af fast væv eller CpG sites analyseret blev opdaget, men en lille bias mod offentliggørelse af positive fund blev observeret.

Konklusioner

DNA methylering er en lovende biomarkør for GC risiko forudsigelse og prognosticering. Yderligere fokuseret validering af kandidat methylering markører i uafhængige kohorter er forpligtet til at udvikle sit kliniske potentiale

Henvisning:. Sapari NS, Loh M, Vaithilingam A, Soong R (2012) kliniske potentiale af DNA Methylering i Gastric Cancer: A Meta-analyse. PLoS ONE 7 (4): e36275. doi: 10,1371 /journal.pone.0036275

Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu ', Italien

Modtaget: September 29, 2011; Accepteret: 31 Marts 2012; Udgivet: 27 april, 2012 |

Copyright: © 2012 Sapari et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev understøttet af en bevilling fra National Medical Research Council (NMRC /TCR /001/2007). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er fortsat en stor klinisk udfordring på verdensplan på grund af sin høje forekomst, dårlig prognose og begrænsede behandlingsmuligheder [1]. Selvom forekomsten af ​​GC er faldet gennem årene, det fortsætter med at være den næststørste årsag til kræft død og den fjerde mest almindelige malignitet på verdensplan. Mindre end 25% af GC tilfælde er diagnosticeret på et tidligt stadium, og 5-års overlevelse er kun 24% i USA og Europa [2]. Men overlevelsesraten fra GC forbedrer til over 60% hvis de opdages på et tidligt stadium [2], der understreger betydningen af ​​tidlig påvisning i denne kræfttype.

DNA methylering er en epigenetisk mekanisme transkriptionel regulering, med en involvering i cancer tilskrives uhensigtsmæssig silencing af tumorsuppressorgener, eller tab af onkogen undertrykkelse [3]. Siden den første artikel af Fang et al.
I 1996 beskriver DNA hypometylering af c-myc og c-Ha-ras i GC [4], har mere end 550 undersøgelser blevet offentliggjort på inddragelse af afvigende DNA methylering i udviklingen af ​​GC. Som følge heraf er tilstedeværelsen og funktionelle konsekvenser af afvigende DNA-methylering på mere end 100 gener i GC blevet beskrevet [5] - [17]. Beviser på forbindelser mellem afvigende DNA methylering til H. pylori
infektion [1], [18] - [22] og dets inddragelse i præcancerøse gastrisk epitel læsioner og GC progression [18], [19], [21], [23] - [25] er også i stigende grad dokumenteres. Tilsammen har disse resultater viste afvigende DNA-methylering har en betydelig rolle i gastrisk cancerudvikling og progression.

Mønsteret af tumor-DNA-methylering kan være nyttige for kræftrisiko screening, prognosticering og behandling forudsigelse [3], [ ,,,0],26] - [30]. Sammenlignet med somatisk mutation, DNA methylering har et højere antal af afvigende ændringer pr cancercelle [31]. Desuden afvigende DNA-methylering forekommer tidligt i tumorudvikling af mange cancertyper [28], hvilket gør det navnlig egnet til risiko forudsigelse. Den tekniske tiltrækning af DNA-methylering er, at det er kemisk stabilt og kan påvises med en meget høj følsomhed på op til 1:1000 molekyler [19]. Adskillige rapporter har også vist, at cancer-specifikke, methyleret DNA kan findes i biologiske væsker, hvilket tyder det kunne være en nyttig markør for non-invasiv diagnose [28], [32], [33].

betydningen af ​​tidlig påvisning at forbedre GC overlevelse resultater og den lovende tegn på DNA methylering som biomarkører er motivationen for denne undersøgelse. Trods voksende dokumentation for den kliniske potentiale DNA methylering, kan mange inkonsistente resultater observeres på tværs af studierne. Derfor blev denne undersøgelse forpligtet sig til at konsolidere oplysninger om det kliniske potentiale methylering i GC ved hjælp af en meta-analyse, og foreslå hvilken kandidat methylering begivenheder fortjener yderligere evaluering som klinisk relevante biomarkører for sygdommen.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af undersøgelser

En søgning systematisk litteratur i PubMed efter artikler offentliggjort op til den 27. oktober var 2011 udført ved hjælp af "" mavekræft "oG" methylering " 'som søgning betingelser. Ingen begrænsninger blev brugt under søgningen i PubMed og de resulterende undersøgelser blev manuelt kurateret efter deres relevans til GC DNA methylering. Disse inkluderede studier af GC inden for hypermethylering og hypometylering /demethylering af globale og målspecifikke regioner. Titlen og abstract af papirerne identificeret i første søgning blev vurderet for egnethed til målene for dette papir. Alle potentielt relevante artikler blev derefter evalueret i detaljer og yderligere, relevante studier blev identificeret fra citater inden for disse artikler. Da fokus i dette papir var på menneskeligt gen methylering, undersøgelser, analyserede methylering af H. pylori
Epstein-Barr
virus (EBV) genomer i GC progression blev ikke anset.

Study udvælgelse og data annotation

Meta-analyser sammenfatter frekvenser i tumor og normal gastrisk væv var begrænset til data fra case-control studier, der rapporterede hyppigheden af ​​methylering af individuelle gener i respektive grupper. Data fra anmeldelser og meta-analyser af de samme undersøgelser blev ikke taget i betragtning. Oplysninger om den første forfatter, udgivelsesår, gen (er) analyseret, størrelse undersøgelsespopulation, hyppigheden af ​​denatureret sager og kontroller, metoder, der anvendes til DNA-methylering analyse og prøven type blev registreret for hver undersøgelse (tabel S1, S2). Andre relevante detaljer som den type læsion, H. pylori
status, Lauren klassificering og CpG ø methylator fænotype (CIMP) status blev også registreret, hvis de foreligger. Kliniske tilfælde blev grupperet i otte kategorier, nemlig (1) normal mucosa fra ikke-cancerpatienter, (2) matchende normal slimhinde fra tilfælde med tumor, (3) kronisk gastritis, (4) intestinal metaplasi, (5) dysplastisk adenom, ( 6) adenocarcinom, (7) tidlig GC og (8) avanceret GC. På grund af det lille antal tilgængelige undersøgelser, blev kliniske tilfælde ikke yderligere klassificeret i H. pylori
positive /negative tilfælde eller tarm /diffus typen GC og ikke-kræft emner blev ikke yderligere inddeles i matchede /uovertruffen kontrol. Af samme grund blev undergruppe analyse baseret på de forskellige stadier af præcancer til kræft ikke udført. For konsistens, blev et enkelt gen navn baseret på HUGO nomenklatur tildelt gener med flere betegnelser.

Meta-analyse

Meta-analyser blev udført ved hjælp anmeldelse Manager 5 (The Cochrane Collaboration, København, Danmark). Mantel-Haenszel odds ratio (OR) blev beregnet for hvert gen ved at anvende den tilfældige effekter model. Homogenitet blandt undersøgelser for det samme gen blev vurderet på grundlag af den χ ^{2 test ved hjælp af Cochran Q statistik. Den I 2 statistik, der måler graden af ​​uoverensstemmelse mellem studier, blev også vurderet. 95% konfidensintervallet for odds-ratio blev anvendt til at evaluere forskelle mellem grupperne. Hvis konfidensintervallerne ikke overlapper de to odds ratioer var signifikant forskellige på 10% niveau (siden 1- (0,95 * 0,95) ≈0.9). Funnel plots samt Begg tests blev anvendt til at kontrollere for publikationsbias [34]. Offentliggørelse skævhed blev betragtet som signifikant, når p-værdien var. ≪ 0,1 [35]}

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Udvælgelsesprocessen artiklen anvendt i denne undersøgelse er sammenfattet i Figur 1. i alt 559 studier blev identificeret fra PubMed, og yderligere 30 undersøgelser blev yderligere identificeret fra citater af de oprindelige hentede publikationer. Baseret på det hensigtsmæssige i titlen og abstrakt til de mål undersøgelse blev 415 papirer udvalgt til yderligere detaljeret evaluering. Af disse blev 190 ikke case-control studier, 22 anmeldelser, 4 kommentarer og en meta-analyse udelukket fra case-kontrol metaanalyser. Andre undersøgelser case-kontrol blev også udelukket, da de var studier af ikke-protein kodende gener (f.eks methylering af mikro-RNA-gener), præsentation af data ikke var egnet (f.eks data på individuelle CpG sites, og demethylering eller hypometylering kun) eller frekvens data manglede. I alt blev 143 case-kontrol studier rapportering methylering frekvens på 142 individuelle gener i betragtning til meta-analyser. Data fra nogle undersøgelser blev brugt i mere end én metaanalyse, da de indeholdt oplysninger om flere sammenligninger prøve typen betragtes i denne undersøgelse.

Gener forskelligt methylerede mellem tumor og normal gastrisk væv fra mavekræft fag

i alt 106 case-control studier rapporterer om hyppigheden af ​​methylering i 122 gener i tumor og normale vævsprøver fra GC forsøgspersoner blev identificeret for meta-analyse (tabel S1). Methylering af 77 af de 122 gener var signifikant forskellig mellem prøverne (tabel 1), hvoraf data for 62 stammer fra kun en enkelt undersøgelse. Methylering var signifikant højere i tumor i 70 gener, og i normalt væv i 7 gener.

Gener forskelligt methylerede i normalt gastrisk væv fra GC og ikke-kræft emner

Tyve case-kontrol studier sammenligner hyppigheden af ​​methylering i 34 gener mellem normale vævsprøver fra GC og ikke-kræft emner blev identificeret for meta-analyse (tabel S2). Af disse methylering i 15 gener var signifikant forskellige, hvoraf dataene fra 11 gener blev afledt af en enkelt undersøgelse kun (tabel 2). For alle 15 gener, methylering var højere i normalt væv fra GC sammenlignet med ikke-cancerpatienter. I betragtning af methylering begivenheder undersøgt i mere end én undersøgelse, 4 ( p16
, CDH1
, DAPK
, CHFR
) viste sig at være signifikant forskellig .

gener forskelligt methylerede i ikke-vævsprøver fra GC og ikke-kræft emner

i alt 26 studier rapporterer om methylering i 29 gener i andre end gastrisk væv, herunder fuldblod kliniske prøver , plasma, serum, gastriske vaske, peritonealvæske og fæcesprøver fra GC individer blev identificeret. Af disse 13 studier undersøger methylering af i alt 14 gener i enten serum, fækale eller plasmaprøver var af en case-kontrol design og dermed egnet til meta-analyse (tabel S2). Markant forskellige methylering frekvenserne blev observeret i 4 gener i plasmaprøver, 7 gener i serumprøver og 0 i fæces (tabel 2). p15
var en fælles gen identificeret i studier af plasma og serum, hvilket gør det 10 unikke gener helt væsentligt forskellige i methylering frekvens i blodprøver. Methylering i kun to gener ( CDH1, p16
) blev undersøgt i mere end én undersøgelse, og begge var signifikant forskellige i frekvens i prøverne fra GC og ikke-kræft fag i metaanalyse.

methylering som prognostisk og prædiktiv markør for GC

i alt 28 undersøgelser blev identificeret, som undersøgte gen-methylering i 40 gener i forhold til overlevelsen resultatet af GC forsøgspersoner (tabel 3). Af de 40 gener undersøgt, kun 5 blev undersøgt i flere studier. Meta-analyser kunne ikke udføres på denne række undersøgelser skyldes uregelmæssig indberetning af hazard ratio. En signifikant sammenhæng med overlevelse blev rapporteret for methylering i 18 af de 40 (45%) gener, selv om der blev observeret inkonsekvens i konstateringen af ​​væsentlige forskelle for alle gen undersøgt i flere studier.

Fem studier rapporteret om sammenhænge mellem overlevelsen i GC fag modtager en specifik behandling med kemoterapi og methylering af 10 gener, herunder TMS1
, DAPK
, LOX
, MGMT
CHFR
[36] - [40]. I alle 5 studier, individer med methylering havde en dårligere overlevelse end dem uden methylering. En undersøgelse undersøgte overlevelse forskelle mellem patienter behandlet med og uden kemoterapi i henhold til P16
methylering status [41]. I denne undersøgelse emner uden P16
methylering, der fik kemoterapi havde en bedre overlevelse end dem, der ikke gjorde det, mens der for patienter med p16
methylering, var der ingen signifikant forskel i henhold til behandling status.

Effekt af analytisk variation og publikationsbias

Under annotation af undersøgelser, betydelig heterogenitet blev observeret i mange undersøgelsens parametre, herunder de anvendte assays, CpG sites afhørt, stadier af sygdom undersøgt, og prøvetyper anvendes (f.eks friske, frosne eller paraffin-indstøbt væv). Tolv forskellige assays blev anvendt til vurdering af methylering, med methylering-specifik PCR (MSP) er den mest almindelige. For at undersøge indflydelsen af ​​methylering assay på forsøgsresultater, data fra methylering-specifik PCR og kvantitativ methyleringsspecifik PCR (f.eks Methylight) -analyse blev sammenlignet for genet hyppigst undersøgt i studier, der sammenlignede methylering mellem gastrisk tumor og normalt væv ( MLH1
, 13 case-kontrol studier). Der var ingen statistisk forskel ( P
< 0,05) i intervaller de 95% sikkerhedsgrænser for methylering frekvenser rapporteres ved hjælp af de to assays (Figur S1). Ingen signifikante forskelle efter prøvetype (frosne vs. paraffin-indstøbt væv), stadium af sygdommen, eller CpG sites afhørt blev også observeret i disse undersøgelser (resultater ikke vist).

For at teste for offentliggørelse bias, data fra de samme 13 undersøgelser om MLH1
methylering nævnt ovenfor blev også undersøgt. En tendens til positiv rapportering blev observeret i tragten plot (figur S2) og Begg test analyse. Imidlertid bør disse resultater fortolkes med forsigtighed, da de fleste undersøgelser var af lille prøvestørrelse, og mindst 20 undersøgelser er normalt anbefales for en pålidelig analyse af publikationsbias [42].

Diskussion

talrige undersøgelser har impliceret afvigende DNA methylering på talrige gener i forskellige prøver og modeller af gastrisk tumorudvikling [1], [5] - [10], [12] - [14], [16], [18] - [22] , [24], [43]. Denne implikation har til gengæld givet anledning til den opfattelse, at methylering kan være en nyttig biomarkør for at forbedre den kliniske behandling af GC [11], [15], [32], [44], [45]. Til dato har dog dette potentiale ikke er blevet realiseret, formentlig på grund af mangel på relevante beviser til støtte for test af methylering i klinikken.

I denne undersøgelse en omfattende gennemgang af alle publikationer om frekvenserne og foreninger af methylering i gastrisk cancer kliniske prøver blev udført for at konsolidere information på området. Meta-analyser blev udført hvor det er muligt at få et objektivt konsensus fra gentagne gange undersøgte begivenheder. Fra analysen blev lister genereret af gener betydeligt differentielt methylerede mellem tumor og normalt væv prøve fra GC patienter (tabel 1), og normalt væv og /eller blod fra GC og ikke-cancerpatienter (tabel 2), hver med methylering begivenheder kommenteret for deres styrke forenings- og hyppigheden af ​​analyser. Resultater fra undersøgelser af prognostiske og prædiktive betydning af methylering hændelser blev også revideret (tabel 3). Disse lister og yderligere supplerende data (tabel S1, S2) skal give nyttige oplysninger, hvorfra man bedre vurdere den kliniske potentiale af de respektive begivenheder, og prioritere det videre arbejde.

Bestående 77% (101/132) af sagen -Control analyser (figur 1), den største gruppe af studier revideret var dem sammenligne hyppigheden af ​​methylering i tumor og normal gastrisk væv fra GC fag. Gennemgangen identificeret 77 væsentlige gen methylering begivenheder, som bekræfter, meta-analyse på samme tid den signifikant forskellige methylering af en række gener, der almindeligvis impliceret i tumorigenese, herunder MLH1
, p16
, og CHFR
og RUNX3
(tabel 1). Disse begivenheder udgør nyttige redskaber til bedre at forstå gastrisk tumorudvikling og potentielt identificere nye terapeutiske strategier [3], [28]. Set fra risikomarkører Men disse begivenheder kun betragtes som en første pulje af kandidater til at teste yderligere i mere klinisk relevante analyser, som begivenhederne på egen hånd kun identificere gastrisk tumor prøver, der allerede er histologisk diagnosticeres.

fra undersøgelser, der sammenligner methylering niveauer i normalt væv, plasma og serum fra GC og ikke-kræft fag, 15, 4 og 7 (tabel 2) markant forskellige gen methylering begivenheder henholdsvis blev identificeret. Gener med både etablerede roller (såsom p16
, CDH1
, DAPK
, RUNX3
, p15
) og mindre -known roller (såsom BX161496
, SULF1
, RPRM
) i tumorudvikling blev identificeret. En række begivenheder var fælles mellem undersøgelser af normalt væv og blod, såsom methylering på p16
, CDH1
, DAPK
. Disse begivenheder er klinisk lovende, da de demonstrerer diskriminerende muligheder for estimering GC risiko fra prøver, der kan opnås i nuværende rutinemæssig praksis, såsom under endoskopisk screening (væv), eller befolkningen eller klinisk screening (blod).

hypotesen om, at gen-silencing ved methylering også kan bestemme sværhedsgraden af ​​sygdom [27] har også fået adskillige undersøgelser af gen-methylering associationer til overlevelse i GC. I denne anmeldelse, blev også identificeret 28 studier rapporterer om associering af overlevelse GC fag og methylering 40 gener. Til støtte for hypotesen, blev adskillige væsentlige sammenhænge mellem methylering og dårlig overlevelse registreret, primært på tumorsuppressorgener (tabel 3). blev også rapporteret Foreninger mellem methylering og bedre overlevelse for fire gener ( PTGS2
, MINT31
, MLH1
, MAL
), formentlig afspejler, at undertrykkelse af onkogen aktivitet ved gen-methylering kan også forekomme. Men en betydelig mangel på uafhængig undersøgelse og replikation af foreninger for de fleste af de undersøgte (tabel 3) gener fremhæver et behov for yderligere undersøgelser i dette aspekt af methylering i GC.

Data fra fem undersøgelser på patienter i kemoterapi også har foreslået, at DNA-methylering på CHFR
, DAPK
, TMS1
kunne være nyttige om respons på kemoterapi [36] - [40]. Men fra udformningen af ​​disse analyser, er det vanskeligt at afgøre, om overlevelse forskelle skyldtes iboende prognostiske forskelle eller var en funktion af en behandling interaktion eller begge dele. I en undersøgelse af et andet design, Mitsuno et al.
Rapporteret, at patienter med p16 methylering fået overlevelse gavn af kemoterapi, mens dem uden methylering ikke [41] gjorde. Dette resultat antyder, at p16-methylering kan være en nyttig markør til at forudsige respons på kemoterapi og indikerer en behandling interaktion. Men denne undersøgelse kun undersøgt 56 emner i en retrospektiv analyse, og meget længere arbejde er påkrævet for at bekræfte disse resultater.

Resultaterne af denne undersøgelse fremhæver en lovende potentiale for DNA methylering i GC risiko forudsigelse, prognosticering og forudsigelse af behandlingsrespons. Men mange emner af relevans for den kliniske implementering forblive adresseløse af undersøgelserne. Metodisk undersøgelserne utilstrækkeligt definere optimale metoder til analyse, på grund af deres store variation i analyser, PCR primere og prober, PCR-forhold og tærskler for positivitet anvendes. De fleste undersøgelser (102/143, 71%) har været baseret på methylering-specifikke PCR, som den ikke-kvantitativ karakter af analyse præsenterer vanskeligheder for kvalitetskontrol og standardisering. Med methylering en dynamisk begivenhed, protokoller for prøvetagning er også behov for en afklaring, både med hensyn til regionen eller sted for prøveudtagningen, og tidspunkt for prøveudtagning. Afstanden normale væv fra tumor [46], og tidspunktet for prøveudtagning [21], [22] er alle blevet dokumenteret væsentlig indflydelse methylering niveauer.

Den store variation i de gener og genprodukter paneler undersøgt mellem undersøgelser kombineret med en manglende validering i selvstændig serie og karakterisering af test ydeevne, gør det også vanskeligt at definere en klinisk relevant test. Variation i forhør af ofte funktionelt forskellige CpG sites [47] - [49] mellem undersøgelser af det samme gen giver yderligere komplikationer. Desuden er alle de gen methylering begivenheder undersøgt i flere studier og betydelig forbindelse med GC (herunder p16
, DAPK
, CHFR
, MLH1
, RUNX3
) har været impliceret som risikomarkører for mange andre typer kræft [26], [27], [50], rejser spørgsmål om fortolkningen af ​​deres opdagelse i asymptomatiske individer.

af yderligere overvejelser er co-variates analysemetoder, der ville blive analyseret med methylering. Methylering har været forbundet med mange demografiske, kliniske og molekylære funktioner, herunder alder, køn, rygning, intestinal metaplasi, host genetik, og H. pylori
og Epstein Barr virus status [1], [24]. Ud over de direkte foreninger har mange undersøgelser også rapporteret at ændre samspillet mellem mange af disse funktioner og methylering på GC risiko [51]. Methylering begivenheder behandles også kan være forbundet og interagerer med hinanden [50], der udgør en udfordring til at definere en optimal panel af methylering markører samt. En CpG island methylator fænotype (CIMP), der består af distinkte undertyper af GC med koordinerede mønstre for methylering, er blevet beskrevet [52] - [55], selv om beviset for CIMP i GC er ikke så overbevisende som for tarmkræft [56 ], [57].

Som konklusion resultaterne af denne undersøgelse sammenfatte en lovende værdi for DNA-methylering til risikoen forudsigelse, prognosticering og forudsigelse af respons på kemoterapi af GC. Dog fortsat betydelige metodologiske og validering problemstillinger, der skal løses for at give de data, der vil gøre det muligt at disse oplysninger kan i betragtning til klinikken. Dette omfatter en analyse af større uafhængig prøveserie, anvendelse af standardiserede metoder, justering for co-variates i multivariat analyse, større definition af resultatmål endpoints og justering for effekten af ​​behandlingen intervention. Realiseringen af ​​potentialet af DNA methylering til GC klinisk ledelse venter deres opløsning.

Støtte Information
figur S1.
Skov-plot af methylerede undersøgelser sammenligner MLH1
methylering mellem tumor og normalt væv fra GC fag i henhold til brugen af ​​methylering-specifik PCR og kvantitativ methylering-specifik PCR.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s001
(TIF)
Figur S2.
Tragt plot af alle 13 undersøgelser af MLH1
methylering i tumor og normal gastrisk væv fra GC emner at evaluere publikationsbias. Den lodrette linje angiver pooled skøn over den samlede OR og skrå linjer repræsenterer 95% konfidensintervallet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0036275.s002
(TIF)
tabel S1.
Liste over denatureret gener og deres komponent studier til at sammenligne forskellene mellem tumor og normal gastrisk væv fra mavekræft fag. Meta-analyse ulige forhold (eller), og 95% konfidensinterval blev beregnet for alle methylerede gener analyserede. Rød og fed skrifttyper blev brugt til at indikere signifikante forskelle mellem grupperne. BS-SSCP: bisulfit enkeltstrenget konformation polymorfisme; Bseq: bisulfit sekventering; COBRA: kombineret bisulfit restriktionsanalyse; DPHLC: Denaturering højtryksvæskekromatografi; FFPE: formalin-fikseret paraffinindlejret; HRM: høj opløsning smeltning; MSP: methyleringsspecifik polymerasekædereaktion; PCR: polymerase kædereaktion; QMSP:. Kvantitativ methylering-specifik polymerasekædereaktion
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s003
(XLS)
tabel S2.
Liste over denatureret gener og deres komponent studier til at sammenligne forskelle i normalt væv, plasma og serum mellem mavekræft og ikke-kræft fag. Meta-analyse ulige forhold (eller), og 95% konfidensinterval blev beregnet for alle methylerede gener analyserede. Rød og fed skrifttyper blev brugt til at indikere signifikante forskelle mellem grupperne. COBRA: kombineret bisulfit restriktionsanalyse; MSP: methyleringsspecifik polymerasekædereaktion; QMSP:. Kvantitativ methylering-specifik polymerasekædereaktion
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s004
(XLS)

Tak

Vi takker Barry Iacopetta og Chee- Seng Ku for deres bidrag til udarbejdelsen af ​​manuskriptet.

• PLoS ONE: Identifikation af HSA-miR-335 som prognostisk Signatur i Gastric Cancer
• PLoS ONE: nedsat niveau af Active SMAD2 korrelerer med dårlig prognose i Gastric Cancer