Kirurgiske teknikker, åben versus minimalt invasiv gastrektomi efter kemoterapi (MAVE forsøg): forsøgsprotokollen for et randomiseret kontrolleret forsøg

Kirurgiske teknikker, åben versus minimalt invasiv gastrektomi efter kemoterapi (MAVE forsøg): forsøgsprotokollen for et randomiseret kontrolleret forsøg
Abstract
Baggrund
laparoskopisk kirurgi har vist sig at give væsentlige fordele i sammenligning med offentlige udbud i behandlingen af flere maligne sygdomme, såsom mindre perioperative blodtab og hurtigere patient opsving. Det opretholder også lignende resultater med hensyn til tumorresektion marginer og onkologisk langsigtede overlevelse. I gastrisk cancer stadig uklar rolle laparoskopisk kirurgi.
Nuværende anbefalede behandling af gastrisk cancer består af radikale resektion af maven, med en fri margin på 5 til 6 cm fra tumoren, kombineret med en lymphadenectomy. Omfanget af lymphadenectomy betragtes som en markør for radikalitet af kirurgi og kvaliteten af ​​pleje. Derfor er det bydende nødvendigt, at en roman kirurgisk teknik, såsom minimalt invasiv total gastrektomi, bør være ikke-underlegen med hensyn til radikalitet af kirurgi og lymfeknude udbytte.
Metoder /Design
Den kirurgiske teknikker, Open versus Minimalt invasiv gastrektomi efter kemoterapi (mave) studiet er et randomiseret, klinisk multicenterstudie. Alle voksne patienter med primær karcinom i maven, hvor tumoren anses kirurgisk resektabel (T1-3, N0-1, M0) efter neo-adjuverende kemoterapi, er berettiget til inklusion og randomisering. Det primære endpoint er kvaliteten af ​​onkologisk resektion, målt ved radikalitet af kirurgi og antallet af hentede lymfeknuder. Den patolog er blindet mod patientens allokering. Sekundære resultater inkluderer patientrapporterede resultater foranstaltninger (PROMs) vedrørende livskvalitet, postoperative komplikationer og omkostningseffektivitet. Baseret på en noninferioritet model for lymfeknude udbytte, med en gennemsnitlig lymfeknude udbytte på 20, en non-inferioritetsmargin på -4 og en 90% magt til at detektere ikke-underlegenhed, skal indgå i alt 168 patienter.
diskussion
maven forsøget er et prospektivt, multicenter, parallel randomiseret studie til at definere den optimale kirurgiske strategi hos patienter med proksimal eller central mavekræft efter neo-adjuverende behandling: den konventionelle "åbne" tilgang eller minimalt invasive total gastrektomi .
Trial registrering
Denne retssag blev registreret den 28. april 2014 Clinicaltrials.gov med identifikationen NCT02130726.
Nøgleord
mavekræft gastrektomi Minimalt invasiv kirurgi Baggrund
laparoskopisk kirurgi har vist sig at give vigtige fordele i sammenligning med en åben tilgang i behandlingen af ​​gastrointestinale maligne sygdomme, såsom mindre perioperative blodtab, hurtigere patient genopretning og kortere hospitalsophold. Det opretholder også lignende resultater med hensyn til tumorresektion marginer og onkologiske langsigtede overlevelse [1,2]. I gastrisk cancer, forbliver uklart, hvilken rolle laparoskopisk kirurgi.
Aktuelle anbefalede behandling for mavekræft består af radikale resektion af maven, med en fri margin på 5 til 6 cm fra tumoren, kombineret med en lymphadenectomy. Omfanget af lymphadenectomy, udføres i henhold til retningslinjerne i den japanske mavekræft Association, betragtes som en markør for radikalitet af kirurgi og kvaliteten af ​​pleje [3]. Derfor er det bydende nødvendigt, at en ny kirurgisk metode såsom laparoskopisk total gastrektomi bør være ikke-underlegen med hensyn til radikalitet af kirurgi og lymfeknude udbytte.
Adskillige undersøgelser har fokuseret på laparoskopisk versus åben gastrektomi. Disse undersøgelser er overvejende gennemført i asiatiske lande [4,5], hvor forekomsten af ​​mavekræft er højere sammenlignet med de vestlige lande [6,7]. Det screeningsprogram i Japan, der startede i 1983, har gjort det muligt vigtige fremskridt inden for påvisning og behandling af tidlige gastriske carcinomer i dette land [8]. Som sådan tumor faser er lavere på tidspunktet for diagnosen i forhold til de vestlige lande, og det er svært at omsætte resultaterne af asiatiske studier til en befolkning, hvor der ikke screeningsprogram, og i hvilke faser af tumorer ved diagnose er højere [9].
Kun få vestlige studier, en randomiseret kontrolleret forsøg og nogle kohorte analyser er gennemført sammenligne laparoskopisk og åben tilgang til mavekræft [10-14]. I det randomiserede kontrollerede forsøg med Huscher et al
., Fandt de, at laparoskopisk partiel gastrektomi viste lignende resultater til at åbne gastrektomi med hensyn til kvaliteten af ​​onkologisk resektion, målt som antallet af hentede lymfeknuder, og fem-års overlevelse , mens patienterne sig hurtigere og optagelse varighed var kortere [10-14]. Men disse undersøgelser er små og underdimensioneret, og overskrides af ændringer i neo-adjuverende behandlinger. Yderligere forskning er angivet med henblik på at fastlægge den optimale kirurgiske strategi.
Desuden implementering af neo-adjuverende kemoterapi anvendes i dag, efter at resultatet af forskellige undersøgelser om dette emne [15,16]. Dag anvendelsen af ​​neo-adjuverende behandling efterfulgt af gastrisk resektion er omfattende og anvender i trin Ib til IVa gastrisk cancer [17]. Virkningen af ​​neo-adjuvant kemoterapi på en laparoskopisk gastrektomi i sammenligning med en åben resektion fortsat uklar. For eksempel i rektal og brystcancer, neo-adjuvant kemoterapi er blevet forbundet med respons af tumoren og et lavere antal lymfeknuder findes i prøven [18]. I gastrisk cancer, er præoperativ kemoterapi blevet forbundet med et lavere antal tumor-positive lymfeknuder imidlertid ingen forskel i total lymfeknude udbytte blev rapporteret [19]. I andre serier, har laparoskopisk gastrektomi vist ikke-ringere resultater med hensyn til lymfeknuder udbytte i forhold til at åbne gastrektomi, men disse undersøgelser blev gennemført før gennemførelsen af ​​neo-adjuverende kemoterapi [12,20,21]. Endvidere vanskeligheden ved dissektion og resektion, og kvaliteten af ​​en laparoskopisk udført esophagojejunostomy, er fortsat en teknisk udfordring. I betragtning af alle disse faktorer, såsom forskelle i populationer, antallet af hentede lymfeknuder, placeringen af ​​lymfeknuder i anatomiske stationer, øget brug af neo-adjuvant kemoterapi og de tekniske vanskeligheder, der stammer fra det laparoskopiske total gastrektomi, et randomiseret kontrolleret studie, der sammenligner åben og laparoskopisk total gastrektomi efter neo-adjuverende behandling er berettiget. Et sådant forsøg kunne give et svar på spørgsmålet: "Er en minimalt invasiv total gastrektomi berettiget i en tid med neo-adjuverende kemoterapi?«.
Methods /Design
Undersøgelse mål
Formålet med denne undersøgelse er at etablere den optimale kirurgiske strategi ved behandling af patienter med gastrisk cancer. Maven forsøget er et prospektivt, internationalt, multicenter, parallel randomiseret klinisk forsøg. Patienter med mavekræft valgt at gennemgå en total gastrektomi, der har fået neo-adjuverende kemoterapi, randomiseres mellem en konventionel 'åben' og en minimalt invasiv gruppe.
Endpoints
primære endpoint er kvaliteten af ​​onkologisk resektion med hensyn til radikalitet af kirurgi og lymfeknude dissektion i alle de udpegede stationer. Både det samlede antal resektion lymfeknuder og resektion lymfeknuder node-stationer vil blive undersøgt. Efter operationen vil kirurgen vedhæfte tags med numre, der svarer til de dissekerede lymfeknude stationer til prøven. Dette vil give mulighed for en mere omfattende vurdering af mulighederne for minimalt invasiv versus åben resektion.
Sekundære endpoints inkluderer postoperative komplikationer, som overvåges i 30 dage postoperativt. Samlet længde af hospitalsophold og intensivafdelingen (ICU) ophold vil også blive optaget. Overlevelse vil blive overvåget i op til tre år postoperativt. Livskvalitet vurderes med patient-rapporterede effektmål (PROM), Euro-Livskvalitet-5D (EQ-5D) spørgeskema, det europæiske Organizaion for forskning og behandling af kræft Livskvalitet Questionnaire 30 (EORTC-QLQ30 og mave 22 modul (STO22). Vurdering af livskvalitet vil blive udført præoperativt, fem dage postoperativt, tre måneder, seks måneder og et år postoperativt. Omkostningseffektiviteten vil blive vurderet fra et hospital og samfundsmæssigt perspektiv.
Power of the undersøgelsen
antallet af dissekerede lymfeknuder i gastrisk cancer kirurgi er en vigtig markør for radikalitet af kirurgi og kvaliteten af ​​sundhedsplejen [22-24]. Derfor primære resultat i denne undersøgelse er antallet af hentede lymfeknuder i laparoskopisk kirurgi sammenlignede til en åben procedure.
det forventes, at laparoskopisk gastrisk resektion vil vise lignende kirurgisk resektion eksemplar kvalitet [19], på grundlag af resultaterne af den hollandske Cancerregisteret (NKR). Beregningen Prøven er indstillet til at opnå 90% magt til at detektere ikke-underlegenhed ved hjælp af en ensidig, to stikprøver t-test. Med en margin på noninferioritet på -4,0 og et signifikansniveau (α) på 0,05, prøvens størrelse kræver 66 patienter, der skal indgå hver gruppe, med en samlet stikprøve på 132 patienter. En ikke-inferioritetsmargin på -4,0 skønnes muligt, da den nuværende gennemsnitlige lymfeknude udbytte ved VU University Medical Center ((VUmc) Amsterdam) er omkring 20, hvilket betyder en lymfeknude udbytte på 16 er acceptabel.
Da lymfeknuder node udbytte er af interesse i tilfælde af radikal resektion, yderligere korrektion er nødvendig for radikalitet af kirurgi. Den NKR viste, at en radikal resektion blev opnået i 79% af patienterne, selv om palliativ resektion tal ikke er givet separat. Efter korrektion for radikalitet, der skal medtages i alt 168 patienter. I andre lignende prospektive studier, ingen tab opfølgning blev indspillet, derfor har vi ikke tage hensyn til en procentsats for tab til opfølgning [25,26].
Inklusionskriterier
Alle voksne patienter med primær karcinom i maven, hvor tumoren anses kirurgisk resektabel (T1-3, N0-1, M0) efter neo-adjuverende kemoterapi, er støtteberettigede. Kun patienter med en indikation for total gastrektomi er inkluderet, for at udelukke forspænding på grund af forskellige kirurgiske fremgangsmåder. Skriftligt informeret samtykke er obligatorisk.
Udelukkelseskriterier
Eksklusionskriterier er tidligere operation i maven og patienter med en tidligere historie af kræft eller præsentere med en co-eksisterende kræft. For at give mulighed for passende inklusion og randomisering, er patienter opereret i en akut indstilling udelukket. Patienter med et American Society of Anesthesiologists (ASA) klassifikation af fire af højere er udelukket.
Deltagende kirurger og klinikker
Komplikation sats, kan varigheden af ​​drift og sygelighed være et resultat af indlæringskurven af ​​operativsystemet kirurg, og dette måske skævhed resultater. For at forhindre kirurg bias, deltagende kirurger skal have tilstrækkelig erfaring med åben og minimalt invasiv total gastrektomi. Baseret på litteraturen og de hollandske retningslinjer for gastrisk karcinom [27,28], kræves det, at de deltagende kirurg har udført mindst 20 åbne og minimalt invasive samlede gastrectomies.
Alle kirurger i deltagende centre har tilstrækkelig forudgående erfaring med både åben og minimalt invasiv gastrektomi. Otte europæiske akademiske og ikke-akademiske centre vil deltage i undersøgelsen: VU University Medical Center, Amsterdam; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Anton van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden; Hospital Universitario del Sureste, Madrid; Hospital General de Jerez de la Frontera, Cádiz; Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester og Hospital Universitario Basurto, Bilbao.
Randomisering og blinding
Information om undersøgelsen vil blive leveret til patienten på ambulatoriet. Når der opnås informeret samtykke, vil patienten blive randomiseret i ambulatoriet. Randomisering sker via en online modul. De deltagende Kirurgen kan logge ind via en sikret modul på maven retssagen hjemmeside. Ved at udfylde randomiseringen form opnås en øjeblikkelig reaktion, som indeholder et kodenummer og den tildelte type operation.
Undersøgelsen design er ublindet med hensyn til patienten og lægen. Patienten vil blive informeret om, hvilken type procedure de er tildelt. Når patienterne ikke accepterer at deltage i undersøgelsen, de vil modtage den normale behandling i den tilsvarende afdeling. Den patolog vurderer prøven blindet til operativsystemet teknik, da radikalitet af kirurgi og antallet af vurderede lymfeknuder og lymfeknude-stationer er den primære resultat i dette forsøg.
Dataindsamling og statistik
Data indsamles via en sikret Internet modul og via datablade på papir. En sikret online modul er specielt designet for maven retssagen, hjælp OpenClinica version 3.3. © 2015 OpenClinica, LLC. Papir datablade, såsom udfyldte spørgeskemaer, vil blive sendt til den VUmc med posten, hvor de holdes i et sikret rum. Data indsamles dagligt indtil udledning. PROMs indsamles præoperativt, fem dage postoperativt, til tre måneder, seks måneder og et år postoperativt.
En forskningsstipendiat i VUmc vil overvåge data fra alle inkluderede patienter, og opretholde regelmæssig kontakt med alle deltagende centre. Alle nødvendige parametre vil blive indsamlet i en SPSS datafil, SPSS-version 22, IBM statistics®, Chicago, Illinois, USA. Dataanalyse vil blive udført i henhold til princippet intention-to-treat. Kontinuerlig variabel vil blive sammenlignet med en T-test eller Mann-Whitney U er relevant, og frekvenserne vil blive sammenlignet med en chi-square eller McNemar analyse er relevant.
Etik
Undersøgelsen udføres i overensstemmelse med den principper i Helsinki-deklarationen og "god klinisk praksis" retningslinjer. Den uafhængige medicinske etiske udvalg af VUmc (Medisch Ethische Toetsingscommissie VU Medisch Centrum, Amsterdam, Holland) har godkendt den endelige version af protokollen inden starten af ​​undersøgelsen (autorisationsnummer: 2014,354 - NL51293.029.14). Skriftligt informeret samtykke vil blive opnået fra alle deltagende patienter. Dette forsøg blev registreret den 28. april 2014 Clinicaltrials.gov med retssagen nummer NCT02130726.
Kirurgisk teknik
Præoperativ forberedelse
Alle patienter vil modtage samme præoperativ forberedelse, uanset tildelte behandling. Alle deltagende patienter vil modtage standard præoperativ profylaktisk antibiotika består af en enkelt dosis af cefuroxim på 1.500 mg og en enkelt dosis af metronidazol ved 500 mg. Antitrombotisk profylakse vil blive administreret i overensstemmelse med den lokale protokol.
Open gastrektomi Hus Til det åbne gastrektomi, er patienten placeres i liggende stilling. Adgang til maven opnås via en median laparotomi. Det Omnitract®-systemet, Omni-tarmkanalen Kirurgisk, St Pauls, Minnesota, USA, er placeret over snittet for at sikre vision over maven.
Minimalt invasiv gastrektomi
For minimalt invasiv gastrektomi, er patienten placeres i den modsatte Trendelenburg position og benene er bortført. Kirurgen er anbragt mellem benene på patienten. Den første trokar, for laparoskop, indsættes ved navlen. Efter indføring, er en pneumoperitoneum oprettet. Følgende trokarer er placeret ved hjælp af laparoscope. Oversigten over trokar placering er afbildet i figur 1. En Nathanson Hook Lever Retractor® kan placeres for at trække leveren fra operationsområdet. Figur 1 Oversigt over placering af trokarer i minimalt invasiv gastrektomi. 1) laparoskop placering, 2) Nathanson Hook Liver retraktor (3 og 4) yderligere instrumenter, 5) snittet (± 5 til 6 cm) udføres for at muliggøre hentning af prøven, og såret er beskyttet med en Alexis® sår beskytter, Applied Medical Resources Corp, Rancho Santa Margarita, Californien, USA. Stiplede linje skildrer åben gastrektomi.
Gastrektomi
Efter placeringen af ​​trokarer eller åbning af maven, er underlivet inspiceres for tegn på tumor progression. Jo større omentum mobiliseres og dissekeret fra den tværgående tyktarm. Adgang til mindre sac er opnået. Den rigtige mave-epiploic arterie identificeres og klippes og efter lymfeknude stationer dissekeret. Dette efterfølges af yderligere dissektion og ligering af retten gastrisk arterie og høst af de hepatiske lymfeknude stationer. Duodenum dissekeres op til 5 cm distalt for pylorus, efterfulgt af overskæring af duodenum.
Dissektion fortsætter med mobilisering af den venstre del af maven. Efter identifikation af den venstre gastrisk arterie, er arterien klippes og ifølge lymfeknuder stationer høstes. Yderligere dissektion fortsætter mod pausen, hvor perikardievæske lymfeknuder høstes. Efter gastro-øsofageal junction identificeres og dissekeres, er det transekteret anvendelse af en lineær hæftning enhed. Med hensyn til overskæring, anbefales en proximal margen på 6 cm fra tumoren [3]. Efter en bloc
resektion, er prøven fjernet, men endnu ikke gemt. Efter afslutning af kirurgien, kirurgen lægger tags med numre, der svarer til hver lymfeknude station, der giver mulighed for separat analyse af hver lymfeknude station.
Genopbygning forekommer med en Roux og Y anastomose. Først jejunum mobiliseret opad i en retrocolic måde. Anastomose mellem spiserøret og jejunum udføres. Dernæst en jejunojejunostomy er gammeldags. En endelig oversigt udføres af maven, med styring af hæmostase. Endelig en silikone dræn placeret i det opererede område, hvis det skønnes nødvendigt af operativsystemet kirurg, og maven er lukket.
Postoperativ ledelse
Uanset åben eller minimalt invasive gastrektomi, vil patienterne modtage lignende postoperativ ledelse. Afhængig af lokal protokol, kan en nasogastrisk sonde anbringes. Oral kost påbegyndes. Postoperativ smertebehandling består af patient-kontrolleret analgesi (PCA), der overvåges dagligt af en anæstesilæge. PCA pumper vil forblive på stedet
i højst tre dage. Patienterne opfordres til at være ud af sengen og gå rundt i afdelingen, under vejledning af en fysioterapeut eller sygeplejerske. Patienterne vil blive udledt, når de passerer afføring, er i stand til at drikke, kan gå og er fortrolig med oral analgesi. En forsinkelse i udledning på grund af sociale "årsager vil blive registreret. Opfølgning sker i ambulatoriet; patienter ses rutinemæssigt på tre, seks og 12 måneder postoperativt.
Diskussion
laparoskopisk kirurgi har vist sig at give væsentlige fordele i sammenligning med åbne procedurer i kirurgi af rektum og kolon. Siden den første minimalt invasiv total gastrektomi i 1996 af Azagra et al
. [29], en række sammenlignende undersøgelser mellem åbne og minimalt invasive metoder i maven er blevet offentliggjort. Kortsigtede resultater viser mindre perioperative blodtab, hurtigere patient opsving og tidligere udskrivelse fra hospitalet. En undersøgelse rapporteret langsigtede resultater med tilsvarende overlevelse og sygdomsfri overlevelse i det åbne og minimalt invasiv tilgang [10].
Fleste undersøgelser gennemføres i de asiatiske lande, hvor et screeningsprogram har aktiveret tidlig påvisning og behandling. Resultaterne af disse undersøgelser kan ikke oversættes til den vestlige befolkning. Vestlige studier har anset minimalt invasiv gastrektomi at kunne lade sig gøre, selv om tallene er små og studierne ofte underdimensioneret. Endvidere blev disse undersøgelser gennemført inden gennemførelsen af ​​neo-adjuverende behandling. I øjeblikket, i Holland, er mindre end 10% af patienterne opereret via en minimalt invasiv tilgang [30]. Et prospektivt, randomiseret klinisk forsøg anses for nødvendigt for at etablere den optimale kirurgiske teknik i gastrisk kræft:. Åben eller minimalt invasive gastrektomi
Trial status
Udvalget videnskabelig forskning i Cancer Centre Amsterdam, NL godkendte konstruktion af maven forsøget. Medicinsk Etisk udvalg VUmc har godkendt protokollen (autorisationsnummer: 2014,354 - NL51293.029). Forsøget er åben for rekruttering siden januar 2015.
Forkortelser
ASA:
American Society of Anæstesiologen klassifikation
EORTC:
Europæiske Organisation for Forskning og behandling af kræft spørgeskemaer
EQ-5D:
Euro-Qol (livskvalitet) -5D spørgeskema
ICU:
Intensiv afdeling
NKR:
Nederlandse Kanker Registratie (hollandsk Cancerregisteret)
PCA:
Patient- kontrolleret analgesi
PROMs:
Patient-rapporterede måling af resultaterne
MAVE:
Den kirurgiske teknikker, åben versus minimalt invasiv gastrektomi efter kemoterapi forsøg
VUmc:
VU University Medical center
fotos erklæringer
tak
Vi vil gerne takke Dr. NCT van Grieken for sin viden og dedikation til patologi protokollen for dette forsøg. Desuden ville vi gerne takke Dr. JW van Sandick, Dr. N Rahbari og doktor A Chan for deres engagement og yderligere lettelse af forsøget i deres respektive sygehuse. Projektgruppen har modtaget en bevilling fra NutsOhra fonden for at gennemføre denne retssag (tilskud nummer: 1303-035)..
Konkurrerende interesser
Alle forfatterne har nogen konkurrerende interesser for at rapportere
Forfattere bidrag
DP, MC, JS og NW designet protokollen. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG yderligere hjulpet i vurdering og revision af protokollen. DP, MC, JS og NW skrev manuskriptet. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG reviderede manuskriptet. DP, SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID og JG sikret lokal introduktion af protokollen i de deltagende centre. JS udførte den statistiske analyse. Alle forfattere godkendte den endelige version af protokollen.

• En gennemgang af gastrisk diverticulum
• Postoperativ gastrisk dilatation forårsager abdominale rum syndrome