Stomach Health > mave Sundhed >  > Stomach Knowledges > undersøgelser

Kliniske konsekvenser af metastatisk lymfeknude forholdet i gastrisk cancer

Kliniske konsekvenser af metastatisk lymfeknude forholdet i mavekræft
Abstract
Baggrund
5-års overlevelse hos patienter med mavekræft er stadig fattige, og lymfeknude metastaser betragtes som en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer. Men der er kontroverser i klassifikationen af ​​lymfeknudemetastase i gastrisk cancer. Denne undersøgelse blev udført for at undersøge, om det metastatiske lymfeknude-forholdet er en pålidelig klassificering af lymfeknude metastaser i mavekræft på kinesisk.
Metoder
224 tilfælde med mavekræft med mere end D1 dissektion blev retrospektivt anmeldt. Associationen mellem det samlede antal resektion lymfeknuder og antallet af metastatiske lymfeknuder blev bestemt. Den prognostiske værdi af metastatisk node forholdet, defineret som forholdet mellem antallet af metastatiske lymfeknuder over den samlede antal resektion lymfeknuder, og PN klassifikation blev vurderet.
Resultater Salg Antallet af metastatisk lymfeknude øget med det samlede antal resektion lymfeknuder. En Cox regression viste, at den metastatiske node forholdet, antallet af metastatiske knuder, histologisk type, og histologisk vækstmønster uafhængigt påvirket prognose. De 5-årige overlevelsesrater var 78%, 61%, 25%, 0% i tilfælde med en metastatisk knude på 0%, > 0% men < 40%, 40-80%, > 80%, henholdsvis (P
< 0,001), og var 78%, 62%, 38%, 0% i tilfælde med mavekræft histologisk klassificeret som PN0, PN1, pN2, pN3 henholdsvis (P
<. 0,001)
Konklusion
metastatisk lymfeknude-forholdet er en enkel og brugbar uafhængig prognostisk faktor. Det kan undgå eventuelle forstyrrende faktorer, der er relateret til fase migration, og bør betragtes som en vigtig komponent i lymfeknude kategori.
Baggrund
mavekræft er fortsat en væsentlig årsag til kræft død, og 5-års overlevelsen hos patienter med mavekræft er stadig fattige trods forbedret overlevelse på grund af tidlig påvisning, rationel lymphadenectomy og flere terapeutiske modaliteter [1]. Lymfeknudemetastase betragtes som en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer, og præcis kategorisering af lymfeknude metastaser eller optimering af pN kategori er fundamentalt afgørende for beslutningstagning af de efterfølgende behandlinger efter kirurgi [2-4]. Således vil den rationelle kategorisering af resektion lymfeknuder hjælpe yderligere at forbedre terapeutisk effektivitet [1].
Men der er kontroverser i klassifikationen af ​​lymfeknudemetastase i gastrisk cancer. I Japan er klassificeringen af ​​lymfeknudemetastase baseret på den anatomiske station af metastatiske lymfeknuder [5]. Men i de vestlige lande, klassificeres med antallet af metastatisk regionale lymfeknuder i henhold til de tumor node metastase (TNM) mellemstationer kategorier, som Den Internationale Union mod Kræft (UICC) [6]. Tidligere er det blevet vist, at lymfeknudemetastaser er en væsentlig prognostisk faktor i gastrisk cancer [7, 8]. Nogle tidligere undersøgelser har vist, at det samlede antal af metastatiske lymfeknuder er en pålidelig indikator som prognostisk faktor end anatomisk lymfatisk spredning [9-12]. Desuden har nogle nyere undersøgelser antydet, at metastatisk lymfeknude ratio er en mere pålidelig prognostisk faktor [13-17]. Men de kliniske værdier for disse patologiske parametre er ikke blevet fuldt ud bekræftet. Desuden blev de fleste undersøgelser af den prognostiske betydning af antallet og forholdet af metastatiske lymfeknuder i gastrisk cancer udført i de vestlige lande, og relevante data praktisk talt mangler i Kina. Derfor er formålet med denne retrospektive undersøgelse var at undersøge, om det metastatiske lymfeknude-forholdet er en pålidelig klassificering af lymfeknude metastaser i mavekræft på kinesisk.
Metoder
Patienter
425 sager med mavekræft (36 tidligt og 389 avanceret) blev behandlet ved Onkologisk afdeling, First Affiliated Hospital i Kina Medical University, Shenyang, Kina, mellem 1997 og 2002.
kriterierne for denne undersøgelse integration inkluderet: 1), patienter, som fik helbredende resektion; 2), patienter, som gennemgik en lymfeknude dissektion ud begrænsede (D1) dissektion, dvs. D1 dissektion + dissektion af lymfeknuder langs venstre gastrisk arterie, D1 dissektion + dissektion af lymfeknuder langs fælles hepatisk arterie, D1 dissektion + dissektion af lymfeknuder knudepunkter langs cøliaki arterie, udvidet (D2) dissektion eller superextended (D3) dissektion; . Og 3), patienter, hvor mere end 15 lymfeknuder blev resektion og patologisk undersøgt [18]
Udelukkelseskriterierne inkluderet 1), patienter, som fik en palliativ operation; 2), patienter, som gennemgik en D1 lymfeknude dissektion; 3), blev patienter, som havde metastatiske lymfeknuder i retropancreatic, mesenteriske, duodenohepatic ligament, eller para-aortiske lymfeknudemetastase udelukket; . og 4),
patienter med levermetastaser og peritoneal formidling Baseret på inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, blev 201 patienter udelukket fra undersøgelsen; 12 af de 36 tilfælde med tidlig gastrisk kræft og 98 sager med fremskreden mavekræft modtaget D1 lymfeknude dissektion, og /eller havde mindre end 15 lymfeknuder resektion for patologisk undersøgelse. 34 patienter havde metastatiske lymfeknuder i retropancreatic, mesenteriske, duodenohepatic ligament, eller para-aortiske lymfeknudemetastase. 57 sager (herunder dem med levermetastaser og peritoneal formidling) modtaget en palliativ operation. Derfor blev i alt 224 patienter med gastrisk cancer inkluderet i studiet. Deres demografiske og kliniske karakteristika er vist i tabel 1.Table 1 Demografiske data og kliniske og patologiske karakteristika patienter
Karakteristik
Antal tilfælde
Sex
Mand
153
Female
71
Alder (år)
≤ 60
114
> 60
110
Tumor nummer
Single
208
Multitude
16
Placering af tumor
U (øverste tredjedel mave)
9
M ( midterste tredjedel mave)
41
L (nederste tredjedel mave)
174
Maksimal tumor diameter (cm)
≤ 2
28
2-4
85
> 4
111
pT kategori
PT1
34
pT2
128
pT3
59
pT4
3
Histologisk typen
G1 (godt differentieret)
41
G2 (moderat differentieret)
46
G3 (dårlig differentierede)
137
Histologisk vækstmønster
Udvidelse typen
115
infiltrativ typen
109
lymfatisk fartøj infiltrat
Præsenter
59
Fraværende
165
pN kategori
PN0
55
PN1
87
pN2
49
pN3
33
Metastatisk knude ratio (%)
0
55
1-19
72
20-39
30
40-59
26
60-79
20
80-100
21
forsøgsprotokollen blev godkendt af den etiske komité i Kina Medical University.
Kirurgisk dissektion af lymfeknuder
lymfeknuder blev omhyggeligt dissekeret fra enbloc prøver, og klassificeringen af ​​de dissekerede lymfeknuder blev bestemt ved kirurger, der gennemgik de udskårne prøver efter operationen baseret på den japanske klassificering af gastrisk karcinom [5 ]. Derefter resektion lymfeknuder blev snittet og farvet med hematoxylin og eosin og undersøgt for metastase af patologer. Kliniske og histopatologiske data for hver patient blev indsamlet og registreret i et specielt designet dataindsamling formular. Fra de 224 sager blev i alt 6316 lymfeknuder (interval 15-75 per patient) samles op og histologisk undersøgt (tabel 1).
Klassificering af lymphadenectomy
Baseret på den japanske Klassificering af gastrisk karcinom (JCGC) blev lymfeknuder klassificeres i gruppe 1 (de perigastric lymfeknuder), gruppe 2 (lymfeknuderne langs den venstre gastrisk arterie, den fælles hepatiske arterie, og den milt arterie og omkring cøliaki aksen [5]. Men når tumoren er placeret i den nederste tredjedel mave, er lymfeknuderne langs milt arterie er klassificeret som værende i gruppe 3), og gruppe 3 (lymfeknuder i hepatoduodenal ledbånd, på den bageste del af hovedet i bugspytkirtlen, og ved roden af mesenterium). Derfor lymphadenectomy blev klassificeret som D1, dissektion af alle gruppe 1 lymfeknuder D2, dissektion af alle gruppe 1 og gruppe 2 lymfeknuder og D3, dissektion af alle gruppe 1, gruppe 2 og gruppe 3 lymfeknuder.
pN kategori blev defineret som PN0 (ingen metastatisk lymfeknude), PN1 (1-6 metastatiske lymfeknuder), pN2 (7-15 metastatisk lymfeknuder) og pN3 (> 15 metastatiske lymfeknuder), ifølge 5 th Edition af UICC [18]. Den metastatiske lymfeknuder blev beregnet ved at dividere det samlede antal lymfeknuder, der er fjernet og undersøgt med antallet af metastatiske lymfeknuder. Forholdet blev bedømt i seks grader, fra 0 og til 100%, med en stigning på hver 20% (Tabel 1).
Placering af tumorer blev defineret som øverste, midterste og nederste tredjedel mavekræft, ifølge JCGC og den histologiske type, blev defineret som differentieret og udifferentieret, ifølge UICC [5, 18]. Desuden blev histologiske vækstmønstre også defineret som udvider og infiltrative former [19].
Statistisk analyse
Korrelationen af ​​det samlede antal dissekerede lymfeknuder med pN catergory og den metastatiske lymfeknuder forhold blev evalueret ved kurvetilpasning . Vi undersøgte også den funktionelle form af kovariat under undersøgelse af Kaplan-Meier og Log rank test blev vedtaget i analysen af ​​overlevelsesraten sammenligning. Univariate analyse og Martingale residualanalyse blev anvendt til at bestemme associationen mellem den metastatiske lymfeknuder forholdet og overlevelse. Multivariat analyse blev udført ved hjælp af Cox proportional hazard model valgt i fremad trinvist. Alle data blev analyseret med SPSS 13.0 statistik software (Chicago, IL USA). AP
værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Korrelation PN catergory og metastatisk lymfeknude forholdet med det totale antal dissekerede lymfeknuder
Det samlede antal metastatiske knuder var signifikant påvirket af udvidelsen af ​​lymphadenectomy i gastrisk cancer (F
= 29,085, P
= 0,000).
kurven PN kategori og metastatiske node forholdet steg, mens det samlede antal dissekerede knuder steget. Derudover er kurven PN kategori steget kraftigere end metastatisk node forholdet kategori, især når det totale antal af de dissekerede knudepunkter var mere end 25 (figur 1). Figur 1 Korrelationen PN kategori og den metastatiske lymfeknuder forhold til antallet af totale resektion lymfeknuder. De cuvres af Pn og metastatiske knuder forholdet opstegne mens det totale antal dissekerede noder forøget med den cuvre PN kategori steget mere markant end metastatisk node forhold, især når det samlede antal af de dissekerede knudepunkter var mere end 25.
Overlevelse Salg The 5-årige overlevelse var 78%, 61%, 25%, 0% i tilfælde med en metastatisk knude på 0%, < 40%, 40-79, og ≥ 80%, henholdsvis (P
< 0,00), og 78%, 62%, 38%, 0% i tilfælde med PN0, PN1, pN2, og pN3 henholdsvis (P
< 0,00). Der var kun en lille forskel i de overlevelsesrater mellem patienter med PN0 og PN1 og mellem dem med en metastatisk lymfeknude-forhold på 0 og < 40%, men de overlevelsesrater faldt betydeligt i andre grupper (fig 2 & 3). Yderligere analyser viste, at hos patienter med en metastatisk node forhold på 40-79% og tilfælde med forholdet ≥ 80%, var der ingen signifikant forskel i overlevelse blandt patienter med PN1, pN2 og pN3 (figur 4 & 5). I tilfælde med pN3, var der en signifikant forskel i overlevelsen blandt patienter med lymfeknude-forhold på < 40%, 40-79% og ≥ 80%) (P
= 1 /20,025) (figur 6), selv om denne forskel ikke var til stede hos patienter med PN1 og pN2 (figur 7). Figur 2 Survival kurve og sammenligning af kumulative overlevelsesrater efter operation i henhold til den metastatiske lymfeknuder forhold, beregnet ved at dividere det samlede antal lymfeknuder der er blevet fjernet og undersøgt med antallet af metastatiske lymfeknuder (0%, < 40% , 40-79, og ≥ 80%). Der var signifikante forskelle mellem grupperne (P < 0,00; Kaplan-Meier og log-rank test)
figur 3 Survival kurve og sammenligning af kumulative overlevelsesrater efter operation i henhold til i henhold til PN kategorier (PN0:. Ingen metastatisk lymfeknuder node, PN1: 1-6 metastatiske lymfeknuder, PN2: 7-15 metastatiske lymfeknuder, og PN: > 15 metastatiske lymfeknuder). Der var signifikante forskelle mellem grupperne (P < 0,00; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 4 Survival kurve af sager med metastatisk lymfeknude forholdet 40-79%, i forhold til pN kategori. Ingen signifikant forskel blev observeret i kumulative overlevelsesrater efter operationen blandt grupperne (PN1, PN2 og pN3) (P = 0,367; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 5 Survival kurve af sager med metastatisk lymfeknude forholdet > 80%, i forhold til pN kategori. Ingen signifikant forskel blev observeret i kumulative overlevelsesrater efter operationen mellem de to grupper (PN2 og pN3) (P = 0,224; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 6 Survival kurve af tilfælde med pN2, i forhold til metastatisk lymfeknude-forhold. Ingen signifikant forskel blev observeret i kumulative overlevelsesrater efter operationen blandt grupperne (< 40%, 40-79, og ≥ 80%) (P = 0,606; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 7 Overlevelse kurve af tilfælde med pN3, i forhold til metastatisk lymfeknude-forhold. Der var en signifikant forskel i kumulative overlevelsesrater efter operationen blandt grupperne (< 40%, 40-79, og ≥ 80%) (P = 0,025; Kaplan-Meier og log-rank test).
Metastatisk lymfeknude forhold som en prognostisk risikofaktor
relative risiko viste en stigende værdi 1,866 til 12,554 som metastatisk lymfeknude forholdet gruppe steget (tabel 2). Siden hazard ratio mellem kategorier 40-59% og 60-79%, og mellem 1-19% og 20-39% var meget ens, det metastatiske lymfeknuder forholdet blev re-rated i fire forskellige kvaliteter (0, < 40 %, 40-79 og ≥ 80%) (tabel 2). Korrelationen mellem Pn stadier og forholdet kvaliteter er vist i tabel 3.Table 2 univariat analyse af den metastatiske lymfeknuder forhold som en risikofaktor for overlevelse
metastatisk lymfeknude ratio (%)
Hazard ratio
95% konfidensinterval
P Drømmeholdet værdi
Original sortering
0
1-19
1,866
1,032-3,375
0,039
20-39
1,916
1,060-3,463
0,031
40-59
4,063
2,052-8,044
< 0.001
60-79
5,101
2,636-9,870
< 0.001
80-100
12,554
5,660 til 27,846
< 0.001
Revideret grading
0
1-39
1,878
1,039-3,396
0,037
40-79
4,574
2,546-8,217
< 0.001
80-100
12,784
6,541 til 24,987
< 0,001
Tabel 3 Sammenhæng mellem pN kategori og metastatisk lymfeknude forholdet


Metastatisk lymfeknude ratio (%)
Samlet antal
0
1-39
40-79
80-100
pN kategori
PN0
55
0
0
0
55
PN1
0
85
2
0
87
pN2
0
16
30
3
49
pN3
0
1
14
18
33
Samlet antal
55
102
46
21
224
Multivariate analyse af prognostiske faktorer
det samlede antal metastatiske lymfeknuder (med pN kategori) og metastatisk lymfeknude forhold (med 4 -Grade kategori) blev evalueret sammen med andre potentielle prognostiske faktorer (herunder køn, alder, antallet af tumoren, maksimal tumor diameter, pT kategori, placering af tumor, histologisk type, og histologisk vækstmønster og lymfekar infiltrat) til prognostisk betydning i den multivariate analyse ved hjælp af Cox regression (tabel 4) .table 4 multivariat analyse af de metastatiske lymfeknude nøgletal og de andre klinisk-patologiske karakteristika
egenskaber

Hazard ratio
95% konfidensinterval
P Drømmeholdet værdi
Køn (mand vs. kvinde)
0,731
0.469- 1,138
0,166
Alder (år)
1,026
1,006-1,045
0,009
Tumor nummer
1,299
0,706-2,391
0,401
Beliggenhed af tumor
Mellemøsten /Øvre
2,612
,601-11,361
0,200
Nedre /Øvre
1,605
0,362-7,117
0,534
Maksimal tumor diameter (cm )
2-4 /≤ 2
3,841
1,317 til 11,208
0,014
> 4 /≤ 2
4,546
1,572 til 13,143
0,005
pT kategori
pT2 /PT1
1,025
0,376-2,795
0,961
pT3 /PT1
2,687
0,979-7,325
0,055
pT4 /PT1
1,157
0,192-6,982
0,874
Histologisk typen
G2 /G1
2,163
1,086-4,308
0,028
G3 /G1
2,313
1,285-4,136
0,005
Histologisk vækstmønster (ekspanderende vs. infiltrativ)
0,923
0,579-1,470
0,736
lymfekar infiltrat (stede vs. fraværende)
0,814
0,504-1,316
0,401
pN kategori
PN1 /PN0
1.980
1.043- 3,758
0,037
pN2 /PN0
2,987
1,138-7,841
0,026
pN3 /PN0
4,380
1,201 til 15,966
0,025
Metastatisk lymfeknuder noder ratio (%)
1-39 /0
1.980
1,043 til 3,0785
0,037
40-79 /0
4,726
1,502 til 14,872
0,008
80-100 /0
11,841
2,787 til 50,321
0,001
lymfeknude-forholdet i kategorien metastatisk lymfeknude forhold, alder, den maksimale tumor diameter, histologisk type, blev afsløret for at være uafhængige prognostiske faktorer, med metastatisk lymfeknude-forholdet er den mest markant uafhængige facror (tabel 4).
diskussion
på nuværende klassificering af metastatiske lymfeknuder i mavekræft er stadig under omfattende evaluering og undersøgelse. I Japan har JCGC klassificering, som er baseret på den anatomiske placering af lymfeknudeinvolvering været meget anvendt [5]. Men nogle kræftpsykologisk kirurgisk lærde i vestlige lande går ind for, at kvantitative evaluering baseret på antallet af metastatiske lymfeknuder er mere forudsigende af patientens overlevelse end evaluering baseret på anatomiske lymfatisk spredning [20, 21]. Desuden er der ikke enighed om antallet af lymfeknuder, der skal dissekeres og undersøges for nøjagtig iscenesættelse af mavekræft. I den vestlige verden, er D1 (begrænset) lymfeknudedissektion udføres generelt, og det er således vanskeligt at have mere end 15 knudepunkter histologisk undersøgt for tilfælde. Dette problem er blevet identificeret af Mullaney et al. [22], som fandt, at kun 31% af tilfældene med kirurgisk resektion mavekræft kunne nøjagtigt vurderet i henhold til TNM-systemet, hvilket tyder på behovet for en forbedret af nodal iscenesættelse. I Japan og nogle andre asiatiske lande, D2 (omfattende) lymfeknude dissektion er en standardprocedure for de fleste tilfælde, hvor mere end 30 lymfeknuder rutinemæssigt resektion og histologisk undersøgt [23-26]. Derfor kan PN kategori være ikke egnet til de tilfælde, fra hvem kun et lille antal knudepunkter er operativt fjernede og undersøgt. Endvidere er det uklart, om PN kategori kunne blive påvirket af udvidelsen af ​​lymphadenectomy i mavekræft, og om metastatisk lymfeknude forholdet virkelig kan forhindre fænomenet scenen migration, især i asiatiske befolkningsgrupper såsom på kinesisk.
In den foreliggende undersøgelse, vises sammenhængen mellem antallet af metastatiske lymfeknuder og det samlede antal af dissekerede lymfeknuder blev bestemt. Vi fandt, at antallet af metastatiske lymfeknuder blev påvirket af det totale antal dissekerede knudepunkter. Desuden har vi også observeret, at PN kategori var påvirket af udvidelsen af ​​lymphadenectomy mere markant end den metastatiske node forholdet. Denne observerede fænomen er i overensstemmelse med dem, rapporteret af nogle andre forskere, og kan forklares ved følgende faktorer: 1), at antallet af samlet op lymfeknuder fra resekterede prøven varierer blandt kirurger eller patologer brugt forskellige bestræbelser [16, 26]; 2) lymfeknuder af store størrelse eller dem makroskopisk mistænkt for at være metastatisk blev undersøgt; og 3) antallet af lymfeknuder i gastrisk cancer varierer i et stort udvalg i forskellige patienter, så det samlede antal undersøgte knudepunkter har indflydelse på pN kategori [1, 9, 10]. Imidlertid kan påvirkningen grund af den store vifte af samlet antal reduceres med forholdet. Således ville den metastatiske node forholdet falde, hvilket resulterer i induktionen af ​​scenen migration.
Det har været tidligere foreslået, at antallet af metastatiske lymfeknuder er en prognostisk faktor for mavekræft [9-12]. Nylige undersøgelser, mest udført i de vestlige populationer, har vist, at metastatisk lymfeknude-forholdet er en mere pålidelig prognostisk faktor [12, 14-17, 27]. I denne undersøgelse af kinesiske patienter, bestemte vi overlevelsesprocenten for patienter med gastrisk cancer, ifølge PN catergory og metastatisk lymfeknude-forhold. Vi observerede var der ingen signifikant ærbødighed i overlevelsesrater mellem patienter med PN0 og dem med PN1 (PN kategori) og mellem patienter med 0% og dem med < 40% (den metastatiske lymfeknuder ratio). Desuden har vi bemærket, at hos patienter med en metastatisk node forhold på 40-79% og tilfælde med forholdet ≥ 80%, var der ingen signifikant forskel i overlevelse blandt patienterne med PN1, pN2 og pN3. I tilfælde med pN3, var der en signifikant forskel i overlevelsen blandt patienter med lymfeknude-forhold på < 40%, 40-79% og ≥ 80%, hvilket tyder på, at lymfeknude-forholdet er en bedre prognostisk indikator end pN kategori, i det mindste for tilfælde med pN3.
Endvidere observerede vi, at hazard ratio i overlevelse analyse blev forøget fra 1,878 til 12,784 i patienter med metastatisk lymfeknude forhold på 1-39%, 40-79% og ≥ 80%. Multivariat analyse yderligere identificeret, at det metastatiske lymfeknuder forholdet var en meget vigtig uafhængig prognostisk faktor blandt andre faktorer evalueret, herunder pN kategori. Disse resultater understreger betydningen af ​​metastatisk lymfeknude ratio, som en pålidelig prognostisk faktor, der skal indgå i et mere præcist system lymfeknude klassificering.
Konklusion
Lymfeknude forholdet kategori har fordele i at yde en mere præcis prognostisk værdi end PN kategori (5. udgave, UICC). Vi anbefaler, at klassificering af nodal status fastslås ved en kombination af både det metastatiske knuder nummer og ratio, hvilket ville være den bedste kategori for at give både rationelle lymfeknude dissektion og grundlaget for supplerende behandling og forudsige prognosen [15, 27-29 ].
Notes
Stål Liu, Ping Lu, Yang Lu bidrog ligeligt til dette arbejde.
erklæringer
Tak
dette arbejde blev støttet delvist af mavekræft Laboratoriet for kinesisk Medical University, Shenyang, Kina.
forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12885_2007_850_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12885_2007_850_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12885_2007_850_MOESM3_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 3 12885_2007_850_MOESM4_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 4 12885_2007_850_MOESM5_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 5 12885_2007_850_MOESM6_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 6 12885_2007_850_MOESM7_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 7 konkurrerende interesser
forfatter (e) erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.