Indflydelse af IL17A polymorfier på afvigende methylering af DAPK og CDH1 i ikke-kræft gastrisk mucosa

indflydelse IL17A
polymorfier på afvigende methylering af DAPK
og CDH1
i ikke-kræft maveslimhinden
Abstract
Baggrund
CpG ø afvigende methylering er vist sig at være en vigtig mekanisme i gendæmpning. Den vigtige rolle, IL-17 i inflammatorisk respons på H. pylori
kolonisering er angivet. Vi undersøgte indflydelsen af ​​IL17A
polymorfier, -197 G > A (rs2275913) og * 1249 C > T (rs3748067), på methylering af DAPK
og CDH1
.
Metoder
maveslimhinden prøver blev indhentet fra 401 forsøgspersoner uden maligniteter. Status for methylering af genet blev bestemt ved MSP. Genotypebestemmelse af IL17A
blev udført ved PCR-SSCP.
Resultater
methyleringer af DAPK
og CDH1
blev set i 196 og 149 alle 401 emner, hhv. Samlet set * 1249 T luftfartsselskab var forbundet med en nedsat risiko for DAPK
methylering, mens -197 G > A var ikke. I fagene ældre end 60 år, * 1249 T bærer blev mere stærkt forbundet med gen-methylering og -197 Et luftfartsselskab havde tendens til at være forbundet med en øget risiko for CDH1
methylering. Ved vurdering af betændelse fremme haplotype (-197 mutant luftfartsselskab med * 1249 homozygot), denne haplotype havde en stærkere øget risiko for både DAPK
CDH1
methyleringer i forholdsvis ældre forsøgspersoner. Både atrofi og metaplasi scoringer blev signifikant øget med alderen i -197 Et luftfartsselskab eller * 1249 CC homozygot, mens ikke var i -197 GG homozygot eller * 1249 T luftfartsselskab. PG I /II-forholdet blev mere signifikant reduceret i -197 Et luftfartsselskab end i GG homozygot under indflydelse af H. pylori
infektion.
Konklusioner Salg In -197 En allel luftfartsselskab med * 1249 CC homozygote, de methyleringer af både DAPK
og CDH1
kan øges gradvist, men hurtigere end de andre genotyper, med alderen og ændret maveslimhinden struktur fremkaldt af H. pylori
infektion.
Nøgleord
IL17A
Afvigende DNA methylering DAPK
CDH1
Baggrund
Interleukin-17 (IL-17) er en relativt nyligt beskrevne cytokin, der bygger bro den adaptive og medfødte immunforsvar. IL-17A er et cytokin ansvarlig for den patogene aktivitet af Th17 celler [1], en særskilt afstamning af CD4 + effektorceller [2]. IL-17A inducerer multiple proinflammatoriske mediatorer, herunder kemokiner, cytokiner og metalloproteinaser, fra epitel- og fibroblastceller [3]. En forbedret ekspression af IL-17 er også dokumenteret og impliceret i patogenesen af ​​immun-medierede sygdomme, såsom rheumatoid arthritis, dissemineret sklerose og psoriasis [4]. Desuden IL-17 har evnen til at stimulere IL-8-produktion i både epithelceller og makrofager [5, 6], øge muligheden at dette cytokin kan spille en vigtig rolle ved rekrutteringen af ​​inflammatoriske celler under bakterieinfektioner. I første omgang Lussa et al. rapporterede, at bio-aktive Il-17A-produktion blev forøget i løbet af Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion, hvilket antyder muligheden for, at dette cytokin kan spille en vigtig rolle i H. pylori
-induceret inflammatorisk respons [7]. Derefter rapporterede flere undersøgelser, at IL-17 stimulerer IL-8 frigivelse af gastriske epitelceller og letter kemotaksi af neutrofiler gennem en IL-8-afhængig mekanisme, og bidrager til at fremme af IL-8 niveauer i H. pylori
-colonized gastrisk mucosa [8-10].
på den anden side, mavekræft er en af ​​de mest almindelige cancere verdensplan [11, 12], men ætiologien af ​​denne tumor er stadig uklar. H. pylori
infektion er nu accepteret som en afgørende begivenhed i udviklingen af ​​mavesår sygdom og atrofisk gastritis, og det er impliceret i udviklingen af ​​gastrisk karcinom, især ikke placeret i cardia [13-15]. Flere kræftformer, herunder gastriske tumorer, viser methyleringer af flere gener, herunder E-cadherin genet (CDH1
),
død-associeret protein kinase gen (DAPK
) og CDKN2A
[16, 17]. Nogle gener er også methyleret i ikke neoplastiske væv med aldring, og denne ændring er kendt som aldersrelateret methylering [18, 19]. Derudover har det også vist, at genet methylering kan være til stede i kronisk inflammation af forskellige væv [20, 21]. I maveslimhinden, blev det angivet, at methylering af CpG øen blev induceret af H. pylori
infektion hos ikke-kræft slimhinde [22, 23], og betragtes som de forstadier forhold i gastrisk carcinogenese [24]. Blandt flere gener, DAPK Salg og CDH1 Salg, samt CDKN2A Salg, ofte methyleres i ikke-neoplastisk maveslimhinden i forhold til alder, H. pylori
infektion, histologisk grad af gastritis, og gastrisk carcinogenese [22, 25, 26]
nylig har vi rapporteret at IL-17A-genet (IL17A
) polymorfi (rs2275913 G > A). og IL-17 F-genet (IL17F
) polymorfi (rs763780 T > C) er tæt forbundet med modtagelighed for gastrisk carcinogenese [27], samt colitis ulcerosa [28]. Derefter flere undersøgelser afslørede sammenhængen mellem IL17A
rs2275913 G > A og rheumatoid arthritis, gastrisk carcinogenese og astma [29-31]. Den rs2275913 (G /A), placeret i en position -197 fra startcodon af IL17A
kan regulere ekspressionen af ​​mRNA. Derudover er der er en polymorfi rs3748067 (* 1249 C > T) i IL17A
3'-UTR, målrettet af nogle microRNA. . Vi hypotesen, at disse IL17A
gen polymorfier kan påvirke udviklingen af ​​afvigende DNA mathylation af maveslimhinden
I den foreliggende undersøgelse, undersøgte vi sammenhængen mellem polymorfier af IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) og rs3748067 (* 1249 C >. T), og den afvigende DNA methylering af DAPK
og CDH1
i ikke-kræft gastrisk epitel
Metoder
Kliniske prøver
undersøgte population bestod 401 forsøgspersoner uden gastrisk maligniteter rekruttere den Endoskopi center i Fujita Health University Hospital eller Kanazawa Medical University Hospital. I HapMap-JPT, hyppigheden af ​​IL17A -
197 En allel frekvens var 45,3%. Vi antager, at et fald på 20% i forekomsten af ​​en allel frekvens ville være klinisk relevans (methyleret gruppe: 40% vs. methyleret gruppe: 50%). Antages en alpha-værdi = 0,05 og en effekt = 0,80, mindst 200 methylerede forsøgspersoner og 200 methylerede forsøgspersoner ville være tilstrækkelig til at identificere en klinisk relevant forskel. Følgelig ville 400 emner være klinisk relevans for undersøgelsen. Alle emner undergik øvre endoskopi med en eller to biopsi prøver fra ikke-kræft slimhinde i antrum. Dele af hver prøve blev fikseret i 10% pufret formalin og indlejret i paraffin, mens den anden del blev straks nedfrosset og opbevaret ved -80 ° C. Senere blev Genomisk DNA isoleret fra frosne prøver vha proteinase K. En prøve fra de emner, der samtykke til kun én biopsi blev ikke brugt til histologisk bedømmelse.
Fagene uden methylering af både DAPK
og CDH1
blev klassificeret i ikke CIHM (CpG ø høj methylerede) gruppe, mens de andre, undtagen ikke CIHM blev klassificeret i CIHM gruppe. Desuden blev de emner opdelt i 2 grupper ved genotype som følger:
HR (høj risiko) gruppe: IL17A -
197 Et luftfartsselskab med * 1249 CC genotype
LR (lav risiko) gruppe: de emner, undtagen HR-gruppe
den etiske komitéer i Fujita Health University og Kanazawa Medical University godkendt protokollen, og før, blev skriftligt informeret samtykke indhentet fra alle deltagende fag.
bisulfate modifikation og Methylering-Specific PCR (MSP)
for at undersøge DNA methylering, blev genomisk DNA behandlet med natriumbisulfit hjælp BislFast DNA Ændring Kit til Methylated DNA Detection (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Japan). MSP for DAPK
CDH1
blev udført ved hjælp af de metoder, rapporteret af Katzenellenbogen et al. [32] og Herman et al. [33], hhv. Kort fortalt blev MSP reaktioner udført med primerpar beskrevet nedenfor, under anvendelse af EX Taq HS (Takara Bio Inc., Shiga, Japan)
primerpar DAPK:. Methyleret fremad; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', omvendt; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: umethyleret fremad; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', omvendt; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: methylerede fremad; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', omvendt; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: umethyleret fremad; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', omvendt; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
et annealing temperatur og blev bestemt under anvendelse af DNA fra perifert blod fra en ung person uden H. pylori
infektion og DNA methyleres med SSSI methylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). MSP blev udført i et volumen på 20 pi indeholdende 0,1 ug bislufite-modificated DNA. Båndene af MSP blev påvist ved elektroforese i 3,0% agarosegeler farvet med ethdium bromid. Hypermethylering blev defineret som tilstedeværelse af en positiv methylering bånd viser signaler omtrent lig med eller større end den størrelse markør (10 ng /pi: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japan), uanset tilstedeværelsen af umethylerede bands.
Genotypning af polymorfier
DNA isoleret fra biopsi prøver eller perifert blod blev brugt. Polymorfi blev genotypebestemt ved PCR-SSCP-metoden som tidligere [27, 28] rapporteret. For at detektere IL-17A
* 1249 C > T under anvendelse af primerparrene (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), blev PCR udført i et volumen på 20 pi indeholdende 0,1 ug genomisk DNA. DNA'et blev denatureret ved 95 ° C i 3 minutter, efterfulgt af 35 cykler ved 95 ° C i 30 sekunder, 52 ° C i 40 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder, med endelig ekstension ved 72 ° C i 5 minutter. Derefter blev 2 pi af PCR-produktet denatureret med 10 pi formamid (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) ved 90 ° C i 5 minutter. SSCP blev udført ved 18 ° C under anvendelse af en GenePhor DNA separationssystem med GeneGel Excel 12.5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), hvorefter de denaturerede enkelt streng DNA-bånd blev påvist under anvendelse af et DNA Silver Staining Kit (Amersham Biosciences Corp. .)
at detektere IL-17A -197 G > A, under anvendelse af primerparrene (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'og IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR blev udført i et volumen på 20 pi indeholdende 0,1 ug genomisk DNA. DNA'et blev denatureret ved 96 ° C i 90 s, efterfulgt af 35 cykler ved 96 ° C i 15 s, 58 ° C i 30 s og 72 ° C i 45 s, med endelig ekstension ved 72 ° C i 3 minutter. Derefter blev SSCP udført ved 6 ° C som en samme måde som beskrevet ovenfor.
Histologisk evaluering Salg In 286 af 401 forsøgspersoner blev sværhedsgraden af ​​kronisk gastritis klassificeret ifølge det opdaterede Sydney systemet [34] af en patolog der ikke havde adgang til nogen kliniske oplysninger.
Serologisk evaluering
pepsinogen (PG) i /II-forholdet blev beregnet på grundlag af data fra serum PG i og PG II niveauer målt ved radioimmunoassay i 74 af 401 forsøgspersoner. A PG I /II-forholdet, der viste et fald i forhold til graden af ​​gastrisk mucosal atrofi blev anvendt som en markør for atrofisk gastritis [35, 36].
Statistisk analyse
Dataene blev udtrykt som middelværdi ± SD. Gennemsnitsalder mellem 2 grupper blev sammenlignet ved Students t
test. Forholdet mellem H. pylori
smittestatus og han /hun blev sammenlignet ved Fishers eksakte test. Allel og genotypefrekvenser blev beregnet ved direkte tælling. Allelen tællinger blev også sammenlignet ved en Fishers eksakte test. Styrken af ​​sammenhæng mellem allel frekvenser og sygdommen blev vurderet ved at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) ved logistisk regressionsanalyse. Justeret yderste periferi blev beregnet efter justering for alder, køn og H. pylori
infektion status. Hver ajourført Sydney systemet score og PG I /forholdet II mellem 2 grupper blev sammenlignet ved Mann Whitney U-test. Forholdet mellem alder og opdateret Sydney systemet score blev vurderet ved ANCOVA. Ved indstilling α = 0.05, blev β beregnes af Post-hoc analyser. For alle analyser blev signifikansniveau sat til p
< 0.05.
Resultater
Emner og genotype
karakteristika forsøgspersoner blev opsummeret i tabel 1. H. pylori
positivt forhold var signifikant højere i CIHM gruppe end hos ikke CIHM gruppe. Fordelingen af ​​-197 G > En genotype i ikke CIHM gruppe var 65GG, 74GA og 14AA. Det var i Hardy-Weinberg ligevægt (p = 0,36). Det af * 1249 C > T var 124cm 3, 20CT og 9TT, som ikke var i Hardy-Weinberg ligevægt. Fordelingen af ​​-197 G > En genotype var ikke forskellig blandt to grupper. Men frekvenserne af * 1249 mindre allel var signifikant lavere i CIHM gruppe end ikke CIHM (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .table 1 Karakteristik af de emner og hyppigheden af ​​genotyper
alt

non CIHM
CIHM
p-værdi *
række emner
401
153
248
gennemsnitsalder ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
mand: kvinde
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
positiv sats
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G > En
GG
155
65
90 Georgien
204
74
130
AA
41
14
27
(ukendt)
1
0
1
En allel frekvens
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9
7
(ukendt)
3
0
3
T allel frekvens
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
non CIHM:. hverken DAPK
eller CDH1
blev methylerede
CIHM: begge eller enten DAPK
eller CDH1
blev methyaled
*:.. umethyleret vs. methylerede
en :. frekvens * 1249 CC genotype
Udlodning af IL17A genotyper og gen mathylations
H. pylori
positivt forhold var signifikant højere i methyleret gruppe end i umethyleret gruppe af DAPK
eller CDH1
(tabel 2). Fordelingen af ​​-197 G > En genotype var ikke forskellig blandt to grupper af begge gener, hvorimod frekvensen af ​​* 1249 CC homozygot var signifikant højere i methyleret gruppe end i umethyleret gruppe af DAPK
(p = 0,023). Derudover mindre allel frekvens var signifikant lavere i methyleret gruppe end i umethyleret gruppe af DAPK
(p
= 0,020, 1-βpower = 0,641). Men fordelingen af ​​* 1249 C > T-genotype var ikke forskellig blandt to grupper af CDH1
.table 2 Udlodning af IL17A genotyper og gen mathylations
DAPK
CDH1
Umethylerede

methylerede
p-værdi *
umethyleret
methylerede
p-værdi *
række emner
205
196
252
149
gennemsnitsalder ± SD
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
mand: kvinde
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
positiv rate
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G > En
GG
86
69
98
57 Georgien
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(ukendt)
1
0
0
1
En allel frekvens
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT
28
14
28
14
TT
10
6
11
5
(ukendt)
0
3
3
0
T allel frequency11.
7%
6,7%
0,020
10,0%
8,2% NS
*:. umethyleret vs. methylerede
en: frekvens * 1249 CC genotype
Risiko for IL17A polymorfier for. genet methylering
-197 G > En var ikke forbundet med CIHM og var ikke forbundet med hver DAPK
og CDH1
methyleringer (tabel 3). På den anden side, * 1249 C > T havde tendens til at være forbundet med CIHM (OR, 0,611; 95% CI, 0,343-1,09; p = 0,096, tabel 4). I mellemtiden * 1249 mutant bærer havde en nedsat risiko for udvikling af DAPK
methylering (OR, 0,513; 95% CI, 0,282-0,933; p = 0,028), og havde nogen væsentlig risiko for udvikling af CDH1
methylering (p = 0,62, tabel 4) .table 3 associering mellem IL17A -197 G > En polymorfi og gen methylering
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
ukendt
Et luftfartsselskab vs. GG; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (153)
65
74
14
0
henvisning
-
methylerede (248)
90
130
27
1
1,33 (0,870 til 2,04)
0,19
DAPK
umethyleret (205)
86
99
19
1
henvisning -
methyleret (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907-2,08)
0,13
CDH1
umethyleret (252)
98
128
26
0
henvisning -
methylerede (149)
57
76
15
1
1,04 (0,676 til 1,60)
0,86
af logistisk regressionsanalyse efter justering for alder, køn og H. pylori
infektion status
():.. antal forsøgspersoner
tabel 4 associering mellem IL17A * 1249 C > T polymorfi og gen-methylering
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
ukendt
T luftfartsselskab vs. CC; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (153)
124
20
9
0
henvisning
-
methylerede (248)
216
22
7
3
0,611 (0,343 til 1,09)
0,096
DAPK
umethyleret (205)
167
28
10
0
henvisning -
methylerede (196)
173
14
6
3
0,513 ( 0,282-0,933)
0,028
CDH1
umethyleret (252)
210
28
11
3
henvisning -
methylerede (149)
130
14
5
0
0,856 (0,466 til 1,57)
0,62
af logistisk regressionsanalyse efter justering for alder, køn og H. pylori <. br> infektion status
():. antal emner
grund gennemsnitsalder af vores fag var ca. 60 år og gen-methylering er forøget med aldring, vi gjort yderligere vurdering i fagene ældre end 60 år. Derefter -197 Et luftfartsselskab havde en øget risiko for udvikling af CIHM (OR, 1,80; 95% CI, 1,01-3,19; p = 0,046), omvendt * 1249 T luftfartsselskab havde en nedsat risiko (OR, 0,463; 95% CI , 0,224-0,959; p = 0,038, tabel 5). Ved vurdering af risikoen for hver DAPK
CDH1
methylering, -197 Et luftfartsselskab tendens til at have en øget risiko for udvikling af CDH1
methylering (p = 0,068), mens * 1249 T luftfartsselskab havde en nedsat risiko for udvikling af DAPK
methylering (OR, 0,427; 95% CI, 0,204 til 0,893; p = 0,024) .table 5 risiko for IL17A plymorphisms for gen-methylering i fagene ældre end 60 år
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G > A
GG Georgien
AA
ukendt
Et luftfartsselskab vs. GG; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (83)
38
39
6
0
henvisning -
methylerede (143)
46
79
18
0
1,80 (1,01-3,19)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
ukendt
T luftfartsselskab vs. CC; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (83)
63
15
5
0
henvisning -
methylerede (143)
124
13
5
1
0,463 (0,224-0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G > A
GG Georgien
AA
ukendt
Et luftfartsselskab vs. GG; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (103)
44
50
9
0
henvisning -
methylerede (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897 til 2,75)
0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
ukendt
T luftfartsselskab vs. CC; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (103)
79
19
5
0
henvisning -
methylerede (123)
108
9
5
1
0,427 (0,204-0,893)
0,024
CDH1
IL17A
-197 G > A
GG Georgien
AA
ukendt
Et luftfartsselskab vs. GG; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (145)
60
71
14
0
henvisning -
methylerede (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958 til 3,22)
0,068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
ukendt
T luftfartsselskab vs. CC; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (145)
116
22
6
1
henvisning -
methylerede (81)
71
6
4
0
0.590 (0,263-1,32)
0,20
af logistisk regressionsanalyse efter justering for alder, køn og H. pylori
infektion status .
():. antal emner
Ved vurdering af risikoen for HR (-197 et luftfartsselskab med * 1249 CC genotype), HR tendens til at have en øget risiko for CIHM (p = 0,081), og havde en signifikant øget risiko for udvikling af DAPK
methytation (OR, 1,57; 95% CI, 1,04-2,35; p = 0,031, tabel 6). I fagene ældre end 60 år, HR havde en øget risiko for CIHM (OR, 1,93; 95% CI, 1,10-3,39; p = 0,023), og havde en øget risiko for udvikling af hver DAPK
methylering og CDH1
methylering (OR, 1,91; 95% CI, 1,10-3,30; p = 0,021 og OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,62; p = 0,020, henholdsvis). Desuden HR havde en mere øget risiko for udvikling af methylering af både to gener (SR, 2,42; 95% CI, 1,25-4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .table 6 Risiko for rs2275913 og rs3748067 for gen methyleringer
CIHM (DAPK
orCDH1)
over alle
HR
LR
ukendt
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (153)
76
77
0
henvisning -
methylerede (248)
144
101
3
1,45 (0,955 til 2,20)
0,081
60 = <
umethyleret (83)
38
45
0
henvisning -
methylerede (143)
89
54
0
1,93 (1,10-3,39)
0,023
DAPK
over alle
HR
LR
ukendt
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (205)
102
102
1
henvisning -
methyleret (196)
118
76
2
1.57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
umethyleret (103)
49
54
0
henvisning -
methylerede (123)
78
45
0
1,91 (1,10-3,30)
0,021
CDH1
over alle
HR
LR
ukendt
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (252)
134
116
2
henvisning -
methyleret (149)
86
62
1
1,20 (0,787 til 1,83)
0,40
60 = <
umethyleret (145)
73
72
0
henvisning -
methylerede (81)
54
27
0
2,01 (1,12-3,62)
0,020
DAPK
og CDH1

over alle
HR
LR
ukendt
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-værdi
umethyleret (304)
160
141
3
henvisning -
methylerede (97)
60
37
0
1,44 (0,890 til 2,34)
0,14
60 = <
umethyleret (165)
84
81
0
henvisning -
methylerede (61)
43
18
0
2,42 (1,25-4,68)
0,0087
HR: -197 Et luftfartsselskab med * 1249 CC genotype , LR:. de andre ved logistisk regressionsanalyse efter justering for alder, køn og H. pylori
infektion status
():. antal emner
associering mellem IL17A polymorfier og histologiske eller serologiske maveslimhinden atrofi
både atrofi og metaplasi scoringer var stærkt korreleret til alder i -197 A luftfartsselskab (p = 0,0012 og 0,0097 ved ANOVA henholdsvis figur 1), mens der ikke var nogen sammenhæng mellem alder og begge scoringer i GG homozygot (p = 0,092 og p = 0,73, henholdsvis). Begge scoringer blev også stærkt korreleret til alder i * 1249 CC homozygot (p = 0,0022 og 0,0064, henholdsvis figur 2), mens kun atrofi score svagt blev korreleret til alder i T luftfartsselskab (p = 0,044). Figur 1 associering mellem maveslimhinden atrofi og IL17A -197 G > En polymorfisme. Både atrofi og metaplasi scoringer var signifikant korreleret til alder i en transportør (mutant carrier), mens ikke i GG homozygot (wild homozygot)
figur 2 associering mellem maveslimhinden atrofi og IL17A * 1249 C >.; T polymorfi. Både atrofi og metaplasi scoringer var signifikant korreleret til alder i CC homozygot (wild homozygot), mens kun atrofi point er korreleret til alder, men svagt, i T luftfartsselskab (mutant bærer). Pg I /II-forholdet var signifikant lavere i H. pylori
positive fag end negative emner i både -197 Et luftfartsselskab og GG homozygot, men i den tidligere mere stærkt signifikant (p = 0,0017 og 0,018 henholdsvis figur 3). Sammenhængen mellem * 1249 C > T og PG I /II-forholdet kunne ikke vurderes, fordi antallet af T carrier vurderet var meget lille. Figur 3 Ændring af PG I /forholdet II under indflydelse af H. pylori infektion med IL17A -197 G > A genotype. PG I /II-forholdet var signifikant lavere i H. pylori
positive fag end negative emner i både -197 Et luftfartsselskab og GG homozygot, men i den tidligere mere stærkt signifikant.
Diskussion
Tidligere fandt vi ingen association mellem IL17A
-197 G > A og methylering af både DAPK
og CDH1
[37]. I den foreliggende undersøgelse med et stort antal emner, vi bekræfter disse resultater. viste imidlertid vores nuværende undersøgelse, at IL17A -
197 Et luftfartsselskab tendens til at have en øget risiko for udvikling af methylering, især CDH1
, i de emner ældre end 60 år. Hertil kommer, at sammenslutningen af ​​* 1249 C > T ligger i 3'-UTR blev også undersøgt i den foreliggende undersøgelse. Den * 1249 T luftfartsselskab var en øget risiko faktor for DAPK
methylering og mere stærkt forbundet med den øgede risiko for gen-methylering i forholdsvis ældre forsøgspersoner (60 år = <). Over alt, * 1249 C > T syntes at være mere tæt forbundet med gen-methylering end -197 G > A. Ved vurderingen af ​​sammenslutningen af ​​IL17A
haplotype, -197 mutant (A allel) luftfartsselskab med * 1249 vilde homo alleler (CC homozygot) havde en mere stærkt forøget risiko for udvikling af gen methylering. Fordi allel frekvens var mindre end tidligere antagelser, har undersøgelsespopulationen været temmelig lille. Derfor kan effekten af ​​type II fejl ikke udelukkes i vurderingen af ​​allele eller genotype sammenslutning af polymorfier med gen-methylering. Dette er en af ​​de største begrænsninger i vores undersøgelse.
Skønt mekanismerne i gen methylering er ukendte, kan flere faktorer bidrager til denne methylering, såsom exogene carcinogener, genererede reaktive oxygen og vært genetiske forskelle [38]. En af de vigtigste faktorer, der forårsager gen-methylering i maven er H. pylori
infektion [17], som først inducerer kronisk overfladisk gastritis, som kan udvikle sig til kronisk atrofisk gastritis, intestinal metaplasi og dysplasi, der fører mod gastrisk carcinom [39 ]. I kendsgerninger, methylering af visse gener i ikke-neoplastisk maveslimhinden korrelerer med H. pylori
relateret histologiske eller serologiske sværhedsgraden af ​​gastritis [26] og gastrisk cancer forekomst [23, 40, 41]. IL-17A fremmer gastrisk slimhindebetændelse via øget IL-8 produktion [8-10]. Desuden IL-17A inducerer forøgede niveauer af reaktive oxygenarter, som er en af ​​de største inflammatoriske mediatorer [42]. Methylering af cytosin rester i DNA kan blive kraftigt påvirket af hydroxyl frie radikaler addukter på tilstødende guaninrester [43]. IL-17A kan bidrage til øget gen-methylering i H. pylori
-induceret gastrisk betændt slimhinde gennem disse mekanismer
nylig er det også blevet rapporteret, at IL17A -.
197 AA homozygot er forbundet med flere Astma relaterede træk og giver genetisk disposition for astma hos børn i kinesisk [31]. Endvidere vores nuværende undersøgelse, både atrofi og metaplasi scoringer steg med alderen i -197 Et luftfartsselskab, mens ikke gjorde i GG homozygot. PG I /II-forholdet blev mere signifikant nedsat af H. pylori
infektion i et luftfartsselskab end GG homozygot. Generelt maveslimhinden atrofi udvikles som følge af alvorlig betændelse, der fortsatte i lang sigt [39]. Disse tyder på, at IL17A -
197 En allel kan fremme inflammation. Vi fandt imidlertid ingen signifikant forskel af inflammation score blandt genotyper (data ikke vist). Chen et al.

• IL-1β-induceret aktivering af p38 fremmer metastase i gastrisk adenocarcinom via opregulering af AP-1 /c-fos, MMP2 og MMP9
• NF-kappaB-afhængig MicroRNA-425 opregulering fremmer gastrisk vækst cancercelle ved at målrette PTEN upon IL-1β induktion