PLoS Genetics: Keimbahnmutationen in MAP3K6 sind mit Familial Magenkrebs assoziiert

Abstrakt

Magenkrebs gehört zu den führenden Ursachen von Krebs-Todesfälle weltweit. Während erblichen Formen von Magenkrebs relativ selten sind, die Identifizierung der Gene, die für solche Fälle verantwortlich sowohl Diagnose und Behandlung von erblich und sporadische Fälle von Magenkrebs informieren können. Mutationen im E-Cadherin-Gen, CDH1
, entfallen 40% der häufigsten Form der familiären Magenkrebs (FGC), erbliche diffuse Magenkrebs (HDGC). Die Gene, die für die übrigen Formen der FGC sind derzeit nicht bekannt. Hier untersuchten wir eine große Familie von Maritime Kanada mit FGC ohne CDH1
Mutationen, und identifiziert eine Keimbahn-Codierung Variante (p.P946L) in Mitogen-aktivierten Protein-Kinase-Kinase-Kinase 6 ( MAP3K6
) . Basierend auf Erhaltung, prognostizierte Pathogenität und eine bekannte Rolle des Gens in Krebs Veranlagung, MAP3K6
wurde weiterhin ein starker Kandidat und wurde untersucht, in Betracht gezogen. Screening von zusätzlichen 115 nicht verwandten Individuen mit nicht CDH1
FGC identifiziert die p.P946L MAP3K6
Variante sowie vier zusätzliche Kodierungsvarianten in MAP3K6
(p. F849Sfs * 142, p.P958T, p.D200Y und p.V207G). Eine somatische zweiter Hit Variante (p.H506Y) war in DNA von einem der Tumorproben erhalten und den Nachweis von DNA-Hypermethylierung im MAP3K6
Gen wurde in der DNA aus dem Tumor eines anderen betroffenen Person beobachtet. Diese Ergebnisse, zusammen mit früheren Beweise von Mausmodellen, die MAP3K6
wirkt als Tumorsuppressor und Studien das Vorhandensein von somatischen Mutationen zeigen, MAP3K6
in nichterbliche Magenkrebs und Magenkrebszellen Linien, zeigen Sie auf MAP3K6
Varianten als Prädisposition für FGC.

Autor Zusammenfassung

Die zugrunde liegenden in 60% der ererbten Magenkrebsfälle unbekannt bleiben beteiligt genetische Mutationen. Hier präsentieren wir eine große, erweiterte Stammbaum mit familiärer Magenkrebs und eine Vereinigung in einem Teil der Familie mit einer Mutation in MAP3K6
. Die Erhaltung, prognostizierte Pathogenität der Variante, Gewebeverteilung und bekannte Funktion von MAP3K6
dies ein starker Kandidat gemacht, die weitere Untersuchung gerechtfertigt. Die Untersuchung von weiteren 115 nicht verwandten Probanden identifiziert zusätzliche Mutationen in MAP3K6
, darunter ein Kürzen Mutation

Citation:. Gaston D, Hansford S, Oliveira C, Nightingale M, Pinheiro H, Macgillivray C, et al. (2014) Keimbahnmutationen in MAP3K6
mit Familial Magenkrebs assoziiert sind. PLoS Genet 10 (10): e1004669. doi: 10.1371 /journal.pgen.1004669

Editor: Marshall S. Horwitz, University of Washington, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 3. März 2014; Akzeptiert: 14. August 2014; Veröffentlicht: October 23, 2014

Copyright: © 2014 Gaston et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Die folgende Agenturen, sofern die Finanzierung für dieses Projekt: Genome Canada, Genome Atlantic, Nova Scotia Health Research Foundation, Nova Scotia Forschung und Innovation Trust, Dalhousie Medizinische Fakultät, Dalhousie Department of Ophthalmology, Health Canada, das Zentrum für Arzneimittelforschung und -entwicklung, Capital District Health Autorität, IWK Health Centre Foundation, Capital Health Research Fund und The COMPETE /FEDER Portugiesisch Stiftung für Wissenschaft und Technologie (FCT), Projekte Ref. FCT PTDC /SAU-GMG /110785/2009 und Post-doc Stipendium SFRH /BPD /79499/2011 zu HP "financiados keine ambito do Programa Operacional Temático Factores de Competitividade (COMPETE) e comparticipado pelo fundo Comunitário Europeu FEDER." MES unterstützt wird von der CHU Ste-Justine Centre de Recherche. Die Autoren möchten den Beitrag zu bestätigen: die Genome Quebec High Throughput Sequencing-Plattform; und Sónia Sousa und José Carlos Machado von der IPATIMUP Diagnostics Unit Porto, Portugal. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs ist die zweithäufigste Ursache von Krebs-Todesfälle weltweit mit 738.000 Todesfälle pro Jahr [1]. Primäre Behandlung besteht in der chirurgischen Resektion des Tumors und durch Chemotherapie und /oder Strahlentherapie folgen. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach chirurgischer Resektion sind hoch, wenn die Krankheit früh erkannt wird (71% für die Stufe 1A), aber sie fallen schnell ab, wenn die Diagnose in späteren Stadien (46% der Stufe IIA vorgenommen wird, 20% der Stufe IIIA, 4% im Stadium IV) (National Cancer Institute SEER Datenbank Oktober 2013). Leider eng, weil frühe Symptome von Magenkrebs anderen Erkrankungen ähneln, Erkennung oft tritt nicht auf, bis fortgeschrittenen Stadium bereits erreicht worden ist [2]

Classically hat Magenkrebs in zwei Typen unterteilt:. Darm und diffuse [ ,,,0],3]. Die intestinale Form tritt spontan und wird am häufigsten bei älteren Menschen gefunden, während die diffuse Form bei jüngeren Menschen häufig auftritt und kann mit einer Familiengeschichte von Magenkrebs in Verbindung gebracht werden. Populations mit einer höheren Prävalenz chronischer Helicobacter pylori
Infektion tendenziell höhere Magenkrebs Belastungen zu haben [4]. Die Mehrheit der Magenkrebs (90%) sind sporadisch, aber etwa 10% zeigen familiäre Häufung [5]. Nur 1% bis 3% werden durch einen erblichen Syndrom verursacht, im Gegensatz zu Umgebungsfaktoren wie geteilt Ernährungspraktiken [5]. Die gut etablierte familiäre Form von Magenkrebs ist erblich diffuse Magenkrebs (HDGC [MIM ​​137215]), wo etwa 40% der Fälle sind zurückzuführen auf eine Keimbahnmutationen in der E-Cadherin-kodierenden Gens, CDH1
[6 ] - [9].

Wir ermittelten eine scheinbare autosomal dominanten Erbgang Anzeige, eine große Familie von Maritime Kanada mit einer Geschichte von Familial Magenkrebs (FGC), aber keine Varianten im kodierenden Bereich des Lagers CDH1
Gen. Während die Familie viele typische Merkmale von HDGC zeigt, gab es Vielfalt in der klinischen Präsentation innerhalb der Familie sowie einem fortgeschrittenen Erkrankungsalter, deshalb haben wir einfach auf den Zustand als FGC über die strenger definiert HDGC entschieden zu verweisen. Genomic Zuordnung gemeinsamer vererbten Regionen unter den betroffenen Familienmitgliedern, gefolgt von Ganz Exoms Sequenzierung führte zur Identifizierung eines Keimbahn-Einzel-Nukleotid-Variante (SNV) in mitogen-activated protein kinase kinase kinase 6 ( MAP3K6
ASK2
, MAPKKK6
, MEKK6
, ENSG00000142733), ein Gen, das ein Mitglied der Serin /Threonin-Proteinkinase Familie kodiert. Mehrere in silico vorhergesagten
Methoden der SNV in MAP3K6 an das Protein schädlich zu sein, und frühere Studien mit MAP3K6
defizienten Mäusen [10] sowie das Auftreten von Mutationen in diesem Gen in sowohl primäre Magenkrebs Tumoren und Magenkrebs-Zelllinien [11], wurden im Einklang mit Mutationen im MAP3K6
Gen die ursächliche Mutation zu sein. Die Sequenzierung von DNA isoliert direkt von einem festen Tumorprobe eines Individuums zeigte die Anwesenheit eines de novo
zweiter Hit Variante in MAP3K6
. Screening von zusätzlichen 115 nicht verwandten FGC Proben ebenfalls negativ für CDH1
Mutationen ergab fünf Personen mit vier zusätzlichen SNVs in MAP3K6
die auch pathogen sein vorhergesagt wurden, sowie einem nicht verwandten Einzel mit der SNV in der Familie von Maritime Kanada identifiziert. Das Manifestationsalter variiert unter MAP3K6
SNV Träger in den fünf Familien, und man hatte keinen Krebs auch in der späten Phase des Lebens entwickelt, was darauf hindeutet, unvollständiger Penetranz. Dies ist der erste Bericht über eine vererbbare Krebs von SNVs was MAP3K6
.

Ergebnisse

• PLoS ONE: Vergleichende Proteomanalyse von Magenkrebsstammzellen
• PLoS ONE: abnehmend Kern-Fukosylierung zu Malignität in Gastric Cancer