PLoS ONE: Clinicopathological und prognostische Bedeutung von CD24 Überexpression bei Patienten mit Magenkrebs: Eine Meta-Analysis

Abstrakte

Ziel

Die prognostische Bedeutung der CD24 Expression für das Überleben bei Patienten mit Magenkrebs bleibt umstritten. Wir führten eine Meta-Analyse der Auswirkungen der CD24-Expression auf klinisch-pathologischen Eigenschaften und Überleben Ergebnisse bei Magenkrebs zu untersuchen.

Methoden

Eine umfassende Literaturrecherche der elektronischen Datenbanken PubMed, Embase, Web of Wissenschaft und China National Wissensinfrastruktur, die Verwendung mehrerer Suchstrategien (CNKI bis 8. April 2014) wurde für relevante Studien durchgeführt. Die Korrelationen zwischen CD24 Expression und klinisch-pathologischen Eigenschaften und das Gesamtüberleben (OS) wurden analysiert.

Ergebnisse |

Insgesamt 1041 Patienten mit Magenkrebs von 9 Studien eingeschlossen wurden. Die gepoolten Odds Ratios (OR) angegeben CD24 Expression wurde mit Tumordicke (OR = 0,45, 95% Konfidenzintervall [CI] = 0,32-0,63; P < 0,00001), Status der Lymphknoten (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64, p = 0,0001) und Tumor-Knoten Metastasen (TNM) Stufe (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77, p = 0,0003). Die gepoolten Hazard Ratio (HR) für OS zeigte Überexpression von CD24 reduziert OS bei Magenkrebs (HR = 1,99, 95% CI = 1,29-3,07, p = 0,002). Während zeigte kombiniert OPs, dass CD24 Expression keine Korrelation mit der Tumordifferenzierung oder Lauren Klassifikationen hatte.

Fazit

CD24-Überexpression bei Patienten mit Magenkrebs schlechter Überleben Ergebnisse angezeigt und wurde mit gemeinsamen clinicopathological schlechter Prognose assoziiert Faktoren

Citation:. Wu JX, Zhao YY, Wu X, ein HX (2014) Clinicopathological und prognostische Bedeutung von CD24 Überexpression bei Patienten mit Magenkrebs: Eine Meta-Analyse. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10.1371 /journal.pone.0114746

Editor: Yitao Ding, Nanjing, China

Empfangen: 25. Juni 2014; Akzeptiert: 13. November 2014; Veröffentlicht: 12. Dezember 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Datenverfügbarkeit. Die Autoren bestätigen, dass alle Daten, die Ergebnisse sind in vollem Umfang zur Verfügung, ohne Einschränkung zu Grunde liegen. Alle relevanten Daten sind in der Papier und seine Hintergrundinformationen Dateien

Finanzierung:. Die Autoren haben keine Unterstützung oder Finanzierung zu berichten

Konkurrierende Interessen:. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Einführung

Magenkrebs (GC) ist die vierthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Ursache für Krebs-Todesfälle weltweit [1]. Obwohl radikale Resektion und postoperativen adjuvanten Therapie unterzogen worden, die meisten Patienten mit GC wird von Rezidiven und Metastasen sterben. Mehrere klinisch-pathologischen Parameter wie Tumorgröße, histologischen Typ, Tumor-Differenzierung, die Tiefe der Tumorinvasion, regionalen Lymphknotenbefall, Fernmetastasen und Tumorstadium, wurden als wichtige prognostische Faktoren für GC berichtet [2] - [6]. Jedoch war der Fortschritt in der Behandlung von GC relativ klein in den letzten Jahrzehnten. die molekularen Mechanismen zu verstehen, die zur Entwicklung und Progression von GC führen bleibt eine wichtige Herausforderung in der translationalen Forschung.

CD24, ein Glykosylphosphatidylinositol (GPI) -verankertes Membranprotein, ein Ligand von P-Selektin, die eine ist Adhäsionsmolekül auf aktivierten Endothelzellen und Blutplättchen [7] - [10]. CD24 wird von B-Lymphozyten, T-Zellen, Neutrophile, neuronales Gewebe, Keratinozyten und renale tubuläre Epithelzellen exprimiert [11] - [13]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass CD24 eine wichtige Rolle in der Regulation von B-Zell-Apoptose, Leukozyten-Signaltransduktion, Leukozytenadhäsion und Zellenauswahl oder Reifung während Hämatopoese [8] gespielt -. [10], [14], [15]

Immunhistochemie, hat eine Reihe von Studien gezeigt, dass CD24 in einer Vielzahl von menschlichen Tumoren exprimiert wurde, wie Nasen-Rachen-Karzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, Leberzellkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs, Nierenzell , Blasenkarzinom, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und intrahepatischen cholangiocarcinoma [16], [17]. Expression von CD24 könnte die Wechselwirkung von Krebszellen mit endothelialen Zellen und Blutplättchen, zu erleichtern, die die Verbreitung von CD24-exprimierenden Krebszellen fördert [18], [19]. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Expression von CD24 mit Tumorprogression und einer schlechten Prognose in verschiedenen Karzinomen korreliert [20]

Obwohl Beweise vorliegen, dass CD24 ein wichtiger Faktor bei der klinisch-pathologischen Eigenschaften beteiligt ist [21] -. [29 ] und der Prognose von GC [22], [23], haben einige widersprüchliche Ergebnisse berichtet. Eine Studie über CD24 in GC berichteten, dass positive CD24 Expression schlechter Überleben Ergebnisse anzuzeigen neigten, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant [27]. Außerdem sind zwei andere neuere Studien auf einem Panel von Tumormarkern gezeigt, dass CD24-Expression bei Patienten mit GC kein unabhängiger prognostischer Faktor war [25], [28]. Ob Diskrepanz in dieser Daten aufgrund der begrenzten Probengrößen oder echte Heterogenität war, ist noch unbekannt. Zur Bewältigung wurde, um die strittigen Fragen, eine Meta-Analyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen CD24 und klinischen Parametern sowie die Bedeutung der CD24-Expression in der Vorhersage der klinischen Ergebnisse bei GC zu bestimmen.

Materialien und Methoden

Strategie
suchen

Eine umfassende Literaturrecherche der elektronischen Datenbanken PubMed, Embase, Web of Science und China National Wissensinfrastruktur (CNKI) bis zum 8. April wurden die folgenden ausgewählten 2014. Studien wurde durchgeführt unter Verwendung von Suchbegriffe: "Magen-oder Magen" und "Krebs oder Tumor oder ein Karzinom" und "CD24". Die Referenzen der Artikel und Bewertungen wurden auch für weitere Studien manuell gesucht. Die förderfähigen Berichte wurden von zwei Gutachtern identifiziert (JX.W. und YY.Z.) und umstrittene Studien, die von einem dritten Gutachter entschieden wurden (HX.A.).

Studienauswahl

Wir alle in Frage kommenden Artikel über die Beziehung zwischen CD24 und klinisch-pathologischen Eigenschaften und die klinischen Ergebnisse in GC in dieser Meta-Analyse gesammelt. Studien, die folgende Einschlusskriterien wurden eingeschlossen: (1) CD24-Expression wurde in den primären GC Gewebe ausgewertet; (2) CD24-Expression wurde durch Immunhistochemie (IHC) untersucht; (3) Studien zeigten, die die Beziehung zwischen CD24 Expression und GC klinisch-pathologischen Parameter oder Prognose; (4) Studien in Bezug auf die Prognose über ausreichende Informationen zur Verfügung gestellt, um Hazard Ratio (HRS) für das Gesamtüberleben (OS) und 95% confidenceintervals (CIs) schätzen; (5) Wenn mehrere Artikel wurden basierend auf ähnlichen Patienten, nur das größte oder zuletzt veröffentlichten Artikel enthalten. Die Ausschlusskriterien, die in dieser Meta-Analyse waren: (1) Briefe, Bewertungen, Fallberichte, Konferenzbeiträge, Editorials und Gutachten; und (2) Patienten, die vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten.

Datenextraktion

Zwei Ermittler (J-X.W. und H-X.A.) unabhängig extrahierten Daten aus geeigneten Studien. Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion und Konsens gelöst. Zwei Ermittler überprüft alle Studien, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt. Die folgenden Informationen wurden für jede Studie erfasst: Name des ersten Autors, Erscheinungsjahr, Probenquelle, die Anzahl der Fälle, klinisch-pathologischen Parameter, Lauren Einstufung für Magen-Adenokarzinome [30], Tumorknoten Metastase (TNM) Stufe, immunhistochemischen Technik, Definition einer positiven CD24, und das Überleben der Patienten. Wenn die HR oder Standardfehler (SEs) wurden in den eingeschlossenen Studien nicht berichtet, haben wir berechnet oder geschätzt, die HR aus den verfügbaren Daten oder Kaplan-Meier-Kurven, die Methoden von Tierney et al verwenden. [31]

Beurteilung der Studienqualität

Zwei Autoren (J-X.W und Y-Y.Z..) Unabhängig die Qualität aller Studien auf der Grundlage eines 9-Score-System bewertet. das heißt, die Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) [32]. In diesem Scoring-System, enthalten jede Studie, die in der Meta-Analyse auf drei große Perspektiven beurteilt wurde: die Auswahl der Studie Fällen (vier Positionen, eine Punktzahl für jedes Element), die Vergleichbarkeit der Studienpopulationen (ein Punkt, bis zu zwei Partituren) und die Feststellung der entweder die Belichtung oder das Ergebnis von Interesse (drei Punkte, ein Punktwert für jeden Punkt). Zahlreiche Elemente hinzugefügt und verwendet, um die Qualität der Studien in quantitativer Weise zu vergleichen. Eine höhere Punktzahl angegeben die einzelnen Studie von höherer Qualität war. Abweichungen in der Partitur wurden durch die Diskussion zwischen den Autoren aufgelöst.

Statistische Methoden

Die Meta-Analyse wurde durchgeführt, die Stata 12.0 (Stata Corporation College Station, TX, USA) unter Verwendung und Review Manager 5.2 Programme (Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Vergleiche von CD24 Expression in Gruppen mit unterschiedlichen klinisch-pathologische Merkmale wurden von gepoolten Schätzungen der Odds Ratios (OR) durchgeführt wird, sowie die 95% CI. Die statistische Signifikanz wurde bei α bestimmt = 0,05. Unter Berücksichtigung der Möglichkeit der Heterogenität zwischen den Studien wurde ein statistischer Test für Heterogenität durch die Chi-Quadrat-basierten Q-Test untersucht, und das Signifikanzniveau wurde bei P <fixiert; 0,10. Der Inkonsistenzindex I ^{2 wurde auch die Variation von Heterogenität verursacht zu bewerten berechnet. Ein hoher Wert von I 2 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen Heterogenität. Die DerSimonian und Laird Random-Effects-Modell [33] verwendet wurde, wenn erhebliche Unterschiede festgestellt wurde (Q-Statistik: P < 0,10; I 2 > 50%). Andernfalls wird ein Modell mit festen Effekten von Mantel-Haenszel [34] wurde in Abwesenheit von zwischen-Studie Heterogenität angewendet (Q-Statistik: P > 0,10; I 2 < 50%). Publikationsbias wurde von einem Begg Rangkorrelation Test und Egger Regressions Asymmetrie Test beurteilt [35], [36].}

Ergebnisse |

Suchergebnisse |

Neunundzwanzig Artikel wurden identifiziert mit Hilfe der Suchstrategie oben beschrieben. Zwanzig von ihnen wurden wegen unerheblich auf die aktuelle Analyse, nicht-Originalartikel (Review) ausgeschlossen oder unzureichende primäre Ergebnisdaten. Es gab neun Studien schließlich in der aktuellen Meta-Analyse eingeschlossen (Abb. 1).

Studie Merkmale

Neun Publikationen 2004-2014 waren, die für Meta-Analyse. Ihre Eigenschaften sind in Tabelle 1 Insgesamt 1.041 Patienten aus China, Korea, der Türkei und Japan zusammengefasst wurden eingeschlossen, darunter 707 Männer und 334 Frauen. CD24-Überexpression wurde in 521 Patienten (50,0%) gefunden. Die Immunhistochemie wurde die einzige Methode verwendet, um die Expression von CD24 in GC Proben zu bewerten. Die Definition von CD24 positive Färbung bei den Studien variiert. Sechs Forschungen definiert CD24-Expression durch verschiedene Prozentsätze der positiven Zellen, während nur eine Studie bestimmt CD24 Expression sowohl von Anfärbungsintensität Punktzahl und den Prozentsatz der positiven Zellen.

Qualitative Bewertung

Die Studienqualität wurde bewertet unter Verwendung von die Newcastle-Ottawa Qualitätsbewertungsskala Noten im Bereich von 5 bis 8 (mit einem Mittelwert von 6,56), mit einem höheren Wert, der angibt bessere Methodik zu erzeugen. Die Ergebnisse der Qualitätsbewertung sind in Tabelle 1

Quantitative Synthese

Korrelation von CD24 Expression und klinisch-pathologischen Eigenschaften.

Die Assoziation zwischen CD24 und histologische Differenzierung gezeigt in acht untersucht Studien. Die Ergebnisse waren signifikant heterogen (P = 0,0001, I ^{2 = 76%). Daher wurde ein Modell mit zufälligen Effekten für die Meta-Analyse verwendet. Die kombinierte OR ergab CD24 Expression wurde nicht auf Tumordifferenzierung im Zusammenhang (OR = 0,81, 95% CI = 0,43-1,53, p = 0.52, Abb. 2A).}

Fünf Studien CD24 Expression beschrieben nach Lauren Klassifikationen. Es wurde festgestellt, dass CD24 Expression nicht anders in Darm-Typ war und diffus-Typ von Adenokarzinom des Magens. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66-4,83, p = 0.26, Abb. 2B). Signifikante Heterogenität wurde bei den Studien (P = 0,0006, I ^{2 = 79%) gefunden.}

Sieben, acht und sechs von neun Studien untersuchten die Beziehung von CD24 Expression auf invasive Tiefe des Tumors, Status Lymphknotenmetastasen und TNM-Stadium sind. Die Ergebnisse der Meta-Analyse zeigte CD24 Expression wurde mit Tumordicke (OR = 0,45, 95% CI = 0,32-0,63; P. ≪ 0,00001, 2C), Status der Lymphknoten (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64;. P = 0,0001, Abb 2D) und TNM-Stadium (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77, p = 0,0003, 2E).. Heterogene wurde bei der Analyse der CD24-Expression mit dem Status der Lymphknoten beobachtet (p = 0,05; I ^{2 = 51%). Und daher ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet wurde}

CD24 als prognostischer Faktor für Magenkrebs.

Vier der neun Studien hatten die Beziehung zwischen OS und CD24 Expression geschätzt enthalten. Die Heterogenität zwischen den Studien war statistisch signifikant, so dass ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet wurde. Die gepoolte HR für OS zeigte Überexpression von CD24 signifikant mit reduziertem OS in GC (HR = 1,99, 95% CI 1,29-3,07, p = 0,002, Abb. 3) verbunden war.

Sensitivitätsanalysen und Publikationsbias

eine Sensitivitätsanalyse, bei der eine Studie zu einer Zeit entfernt wurde, wurde durchgeführt, um Ergebnisse Stabilität zu bewerten. Die entsprechenden gepoolt OPs und HRs wurden nicht signifikant verändert, die Stabilität unserer Ergebnisse hindeutet.

Egger und Beggs Tests zeigten keine Publikationsbias unter diesen Studien in Bezug auf die HR für OS mit P-Werten von 0,272 und 0,734 beziehungsweise. Die Trichter Parzellen waren weitgehend symmetrisch (Abb. 4), die ebenfalls keine Hinweise auf eine Publikations-Bias in dieser Meta-Analyse vorgeschlagen.

Diskussion

CD24 ist ein Zelloberflächenmolekül, das eine wichtige Rolle spielt in der Migration und Adhäsion von Zellen [19]. Die Korrelation zwischen CD24-Expression und GC wurde von einer Reihe von Forschern untersucht worden. Einige von ihnen zeigten eine Überexpression von CD24 mit mehreren klinisch-pathologische Merkmale assoziiert ist, und einer schlechten Prognose [21] - [29]. Allerdings bleibt die klinische Relevanz von CD24 als prognostischer Faktor in GC umstritten. Für einen vernünftigen Abschluss der Beschaffung, kombinierten wir 9 geeigneten Studien einschließlich 1.041 Fälle mit dieser Meta-Analyse durchzuführen.

Die Tiefe der Tumorinvasion, Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen sind die wichtigsten prognostischen Faktoren bei GC. Es wurde berichtet, dass CD24-Expression, die Proliferation von Tumorzellen erhöht, induziert Zellmotilität und Invasion und fördert die Zellausbreitung [11]. CD24 wurde als Ligand an P-Selektin identifiziert, die ein Oberflächenmolekül durch aktivierte Endothelzellen und Thrombozyten exprimiert wird. Tumorzellen mit erhöhter CD24 Expression erworben die Kapazität stabilisiert plättchen Tumor-Thromben zu bilden und dann adhärierten Zellen an den distalen Metastasen an Endothelzellen, die Tumorzellen vor der Zerstörung geschützt und gefördert Gewebepenetration und Tumor Extravasation [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. Auf der anderen Seite, durch eine subtraktive Technik wurde CD24 als eine der Metastase-assoziierten Gene und bestätigt offenbart in dem metastatischen Phänotyp überexprimiert werden [23]. Eine frühere Meta-Analyse, die die Beziehung zwischen CD24 Expression und prognostische Parameter in verschiedenen Karzinomen Untersuchung vorgeschlagen CD24 Expression mit Lymphknotenmetastasen bei Brustkrebs und fortgeschrittenen klinischen Phasen in Urothelkarzinome verbunden war. in GC mit Lymphknotenmetastasen werden nicht assoziiert [20] Begrenzt durch unzureichende Fälle (151 Patienten wurden eingeschlossen), wurde die Expression von CD24 gefunden. In der vorliegenden Meta-Analyse fanden wir CD24 Expression auf Tumortiefe, Status der Lymphknoten und TNM-Staging in einer erweiterten Probe in Beziehung gesetzt wurde. Im Einklang mit den grundlegenden Studien, unterstützt die Ergebnisse unserer Forschung, dass CD24 in Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen beteiligt war. Obwohl der Mechanismus der durch expressional Veränderungen verursacht Progression Krebs bleibt unbekannt, CD24-Überexpression können als Marker für GC betrachtet werden, die Invasivität anzeigt. nur eine von vier Studien vorgeschlagen statistisch signifikante HRs für OS erhöhter CD24 Expression weitere funktionelle Untersuchung der CD24-Aktivität in GC in dem Fortschreiten der Erkrankung die Bedeutung von CD24 klären kann.

In früheren Studien, [23] und die übrigen drei Studien zeigten einen Trend zu reduzierten Überleben Ergebnisse [22], [27], [28]. Probengröße, als starker Prädiktor für epidemiologische Studien, eine wichtige Rolle in dieser Kontroverse spielen. In der aktuellen Meta-Analyse zusammengefasst wir die Daten aus diesen Studien zusammen und zeigte eine bemerkenswerte Assoziation zwischen CD24 Expression und OS von Patienten mit GC.

Nach dem Klassifizierungssystem Lauren [30], waren Magen-Adenokarzinome klassifiziert in eine diffuse oder Darm-Typ. Die diffuse Art, die bei jüngeren Frauen häufiger auftritt, hat eine diffuse infiltrative Wachstumsmuster und ist in der Regel ein schlecht differenziertes Adenokarzinom. Im Gegensatz dazu tritt der intestinalen Typ häufiger bei älteren Männern und wird durch wohldefinierte Drüsenstrukturen und ist immer im Zusammenhang mit atrophischer Gastritis und intestinale Metaplasie in angrenzenden Schleimhaut [38] aus. Die diffuse Art von GC hat eine familial Tendenz, betrifft verringert E-Cadherin und hat eine weniger günstige Prognose, während der intestinalen Typ mit Umwelt Ätiologie, Mikrosatelliten-Instabilität und adenomatöse Polyposis coli (APC) Mutation [39] verbunden ist. Diese Ergebnisse zeigten, dass die diffuse und Darm oder Wellpappe GC haben unterschiedliche molekulare Bahnen. Frühere Studien ergab eine potentielle Beziehung zwischen Lauren Klassifikationen und CD24 Expression war. Aber unsere Meta-Analyse dieser gepoolten Patienten zeigten, dass die Überexpression von CD24 nicht mit dem diffusen oder Darmtypen GC verbunden war.

Die Anstrengungen gemacht wurden, eine umfassende Analyse durchzuführen, aber einige Einschränkungen müssen anerkannt werden . Zunächst wurde die Überlebensanalyse nicht durchgeführt durch multivariate in den meisten berichteten Studien analysiert. Wir haben deshalb die HR für OS aus den verfügbaren Daten oder Kaplan-Meier-Kurven berechnet. Zweitens war es klar, dass die beiden Arten von GC möglicherweise unterschiedliche biologische Verhalten haben. Obwohl unsere Studie zeigte CD24 Expression nicht mit Lauren Klassifikationen verbunden war, ob CD24 eine andere Rolle in Darm-Typ gespielt und diffus-Typ GC ist noch unbekannt. Begrenzt auf unzureichende Informationen, die die Beziehung zwischen CD24 und klinisch-pathologische Merkmale in verschiedenen Arten von GC abschätzen zu können, sind weitere Anstrengungen in der Zukunft benötigt. Drittens, die unterschiedliche Konzentrationen von Antikörpern und die variablen Definitionen von CD24-Expression in den eingeschlossenen Studien verwendet haben die Ergebnisse unserer Meta-Analyse beeinflusst. Viertens wurden die meisten der eingeschlossenen Studien in Ostasien durchgeführt und die Ergebnisse können in den westlichen Ländern unterschiedlich sein.

Unsere Meta-Analyse zeigte, dass die Überexpression von CD24 in GC wurde nicht nur mit Tumoraußen Erweiterung verbunden sind, Lymphe Knoten Metastasierung und erweiterte TNM-Stadium, aber es war auch ein Biomarker für schlechte Prognose. Weitere klinische Studien kann die genaue prognostische Bedeutung von CD24 in GC.

Hintergrundinformationen
S1 Tabelle zu klären, durchgeführt werden.
Ausgeschlossene Studien und die Gründe für den Ausschluss
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s001
(DOC)
S1-Checkliste.
PRISMA Prüfliste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s002
(DOC)

• PLoS ONE: Die klinische Bedeutung und Risikofaktoren von Solitary Lymphknotenmetastase in Magenkrebs
• PLoS ONE: prognostische Bedeutung der Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis bei Patienten mit Magenkrebs: Eine Meta-Analyse