PLOS ONE: c-Met como marcador pronóstico en el cáncer gástrico: una revisión sistemática y meta-Analysis

Extracto

Antecedentes

c-Met ha sido reconocida como una importante diana terapéutica en cáncer gástrico, pero la propiedad de pronóstico del estado de c-Met todavía no está claro. El objetivo fue caracterizar el efecto pronóstico de c-Met mediante una revisión sistemática y meta-análisis.

Métodos

Se identificaron 15 estudios que evaluaron la supervivencia en el cáncer gástrico en un estado de c-Met. medida del efecto de interés fue la razón de riesgo (HR) para la supervivencia. Meta-regresión se realizó para estimar la relación entre los recursos humanos y estadio de la enfermedad. de efectos aleatorios meta-análisis se utilizaron para dar cuenta de la heterogeneidad.

Resultados

15 estudios elegibles proporcionados datos de los resultados estratificados por estado de c-Met en 2210 pacientes. El metanálisis de los CRI indica un sistema operativo significativamente más pobre en pacientes con alta expresión de c-Met (FC media = 2.112; IC del 95%: 1,622-2,748). El análisis de subgrupos mostró el efecto pronóstico de c-Met fue idéntico en el nivel de proteínas y genes metodología basada nivel. El mismo efecto se observó en el análisis de subgrupos etnia asiática y occidental. Meta-regresión mostró HR no se asoció con el estadio de la enfermedad.

Conclusiones

Los pacientes con tumores que albergan la expresión de c-Met alta son más propensos a tener un peor Os, con este efecto pronóstico independiente de la estadio de la enfermedad. c-Met estado debe ser evaluada en el pronóstico clínico

Visto:. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, T Liu (2013) c-Met como marcador pronóstico en el cáncer gástrico: Una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10.1371 /journal.pone.0079137

Editor: Anna Sapino, Universidad de Turín, Italia |

Recibido: 11 Junio, 2013; Aceptado: September 17, 2013; Publicado: 4 de noviembre 2013

Derechos de Autor © 2013 Yu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Esta investigación con el apoyo de los proyectos 30972551 y 81273187 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. (www.nsfc.gov.cn). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico (CG) es una de las enfermedades malignas humanas más comunes y sigue siendo la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. A pesar de los recientes avances diagnósticos y terapéuticos han mejorado los resultados clínicos de los pacientes en estadio precoz del cáncer gástrico, el pronóstico para la etapa avanzada sigue siendo extremadamente pobre, y las tasas de supervivencia general a 5 años son aproximados 15% [2,3], así que hay una necesidad continua para la comprensión de los mecanismos subyacentes cáncer gástrico, así como la identificación de nuevas dianas moleculares para el tratamiento. Hasta la fecha, los oncólogos han identificado varios factores que promueven el desarrollo de cáncer gástrico para la orientación terapéutica y prominente entre ellos es c-Met.

El receptor de la tirosina quinasa c-Met es codificada por el oncogén MET. Este receptor y su ligando factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se han encontrado con frecuencia están alteradas en los carcinomas gástricos [4-7]. c-Met se sobreexpresa en aproximadamente el 20% de las líneas celulares de cáncer gástrico [8] y 18 a 82% de los casos de cáncer gástrico [7,9-12]. La vía de c-Met /HGF estimula la proliferación, la invasión, la angiogénesis, así como protección de la apoptosis en células de cáncer [13,14]. Por lo tanto, c-Met se ha reconocido como un objetivo terapéutico importante en las estrategias antineoplásicos, y también ha demostrado que poseen propiedades de predicción para el tratamiento con el anticuerpo monoclonal de HGF en el cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico [15].

Sin embargo, cuando se trata de las propiedades de pronóstico del estado de c-Met, todavía parece que no hay consenso, a pesar de un número relativamente grande de estudios sobre c-Met en el cáncer gástrico han examinado la asociación entre un estado de c-Met-positiva y la supervivencia. En esta revisión sistemática actual hemos utilizado la literatura ya existente para abordar la cuestión de las propiedades de pronóstico de un estado de c-Met-positivo en el cáncer gástrico.

Materiales y Métodos

1. Publicación Investigación

sistemáticas búsquedas electrónicas se realizaron utilizando la base de datos electrónica PubMed (hasta al 30 de mayo de 2013). La estrategia de búsqueda utilizó las palabras clave 'c-Met', o 'MET', y 'el cáncer gástrico ", o" carcinoma gástrico "o" neoplasias del estómago'. idioma Inglés estudios publicados fueron elegibles si cumplen los siguientes criterios: (1) pacientes tenían un diagnóstico de cáncer gástrico; (2) la supervivencia global (SG) o la supervivencia (PFS) libre de progresión fueron analizados estratificada por nivel de c-Met; (3) los resultados fueron parte de un análisis original; (4) cuando se utilizó la misma población de pacientes en varias publicaciones, sólo el estudio más reciente, más grande o completa se incluyó en el metanálisis. Los datos de los artículos de revisión, resúmenes y las cartas no fueron incluidos.

2. Extracción de datos

Características del estudio fueron extraídos de los artículos elegibles y se resumen en una manera consistente para ayudar a la comparación. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, número de pacientes examinados, estadio de la enfermedad, el tratamiento clínico, metodología de análisis de c-Met incluyendo el umbral utilizado para dichotomize c-Met como "alta" y "baja ', la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global estratificada por el estado de la relación y el riesgo de c-Met (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para la SLP o el sistema operativo. Cuando no estaban directamente informaron los CRI y sus intervalos de confianza, que se estimaron a partir de otros datos, como el número de pacientes en cada grupo y las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global, utilizando la metodología publicada [16]. Tanto las estimaciones de recursos humanos no ajustados y ajustados se buscaron para cada estudio. Cuando las estimaciones del efecto en cuestión no se podían obtener mediante los métodos anteriores, el estudio fue excluido del metanálisis.

3. El análisis estadístico

Los criterios de valoración fueron la SLP y la SG. La asociación entre el nivel de c-Met y PFS o OS se evaluó utilizando el índice de riesgo de los pacientes de nivel alto c-Met más pacientes de nivel c-Met bajos y un intervalo de confianza del 95% a partir de modelos de riesgos proporcionales univariante y multivariante de Cox, por lo que un HR de 1 indica una falta de asociación entre el nivel de c-Met y el riesgo de muerte, un CR de mayor que 1 indica un mayor riesgo de muerte en pacientes de nivel alto c-Met, y una HR inferior a 1 indica un mayor riesgo de muerte en baja c los pacientes de nivel Met.

modelo de efectos fijos a se utilizó inicialmente para calcular las estimaciones de recursos humanos agrupados. Si el ^{2 estadística de I era más del 50% o el valor p de efectos fijos para el 2 estadística I fue inferior a 0,10, lo que indica una heterogeneidad significativa entre los estudios, a continuación, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular la estimación combinada .}

Para establecer el efecto de la heterogeneidad de metodologías entre los estudios sobre metanálisis conclusiones, análisis de subgrupos se lleva a cabo por los diseños de estudio. En el análisis de subgrupos de método de determinación expresión de c-Met, los estudios fueron clasificados como de proteínas a nivel de subgrupo método que lleva a cabo la inmunohistoquímica (IHC) para estratificar la expresión de c-Met o método de genes a nivel de subgrupos, tales como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa de la transcriptasa inversa ( RT-qPCR), transferencia Southern, y la hibridación in situ fluorescente (FISH), que dicotomiza estado de c-Met por amplificación de genes, como se informa en la publicación indicada. La heterogeneidad clínica fue establecida por el análisis de subgrupos de la etnia, en la que se clasificaron como estudios de subgrupos asiática y occidental. Para demostrar si HR se asoció con el estadio de la enfermedad de los pacientes con cáncer gástrico, se realizó el análisis de meta-regresión de los resultados del logaritmo transformado (HR) contra el porcentaje de pacientes en etapa avanzada en cada estudio, y se consideró HR estar asociado con la enfermedad en estadio cuando el valor p del modelo fue inferior a 0,05.

Potencial de sesgo de publicación se evaluó mediante la realización de la prueba de Egger (p < 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación) para el metanálisis incluyendo 10 o más estudios. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA versión 11.0.

Resultados

1. Los estudios elegibles y características Estudios

El diagrama de flujo de nuestro estudio se muestra en la Figura 1. A partir de 511 resúmenes que encontramos, 493 fueron excluidos en base a los criterios de inclusión. Entre los 18 artículos que fueron dejados para la evaluación de la elegibilidad, se excluyeron 3 artículos desde los puntos de datos no eran extraíbles de datos que presentan [8,17,18]. Por último, se identificaron 15 estudios elegibles [4,7,19-31] que proporcionaron datos de los resultados estratificados por estado de c-Met de 7 países, y sus características se resumen en la Tabla 1. En dos estudios [29,30] Los datos de resultado fueron presentan por separado por el método de determinación expresión de c-Met, y estos conjuntos de datos fueron tratados por separado. Específicamente, Lee et al., Fue excluido [29] datos de los resultados estratificados en dos grupos, y un subgrupo que utilizaron IHC para anotar la expresión de c-Met, ya no se pudieron obtener las estimaciones de los efectos pertinentes. Los tamaños de muestra de los conjuntos de datos evaluados para la supervivencia general entre 35 y 472 (mediana de 107, Tabla 1), con datos de un total de 2210 pacientes disponibles para los metanálisis. Catorce de estos estudios fueron de diseño retrospectivo. Uno de estos estudios fueron de diseño prospectivo. De los 15 estudios, 11 [4,19,22-24,26-31] incluyeron pacientes con enfermedad temprana y avanzada (estadios I-IV), sin embargo, ninguno de estos estudios se separó a sus pacientes en subgrupos. Los cuatro estudios restantes [7,20,21,25] incluyeron pacientes con estadio I-III. Todos los pacientes en nuestro meta-análisis fueron sometidos a resección del tumor primario curativo o no curativa, y ninguno de ellos recibieron la quimioterapia o la radioterapia antes de la cirugía. En cinco estudios [7,22,27-29], los pacientes con estadio avanzado recibieron quimioterapia postoperatoria o quimiorradioterapia, mientras que los pacientes en otro estudio no recibieron ningún tratamiento postoperatorio [21]. Nueve estudios [4,19,20,23-26,30,31] no mencionaron el tratamiento postoperatorio. Ninguno de estos estudios se menciona el tratamiento paliativo después de la recaída, excepto uno [20], en el que todos los pacientes que experimentaron recaída fueron sometidos a quimioterapia basada en fluorouracilo (Tabla S1). Ninguno de los tratamientos utilizados en estos estudios fue decidido por el estado de c-Met. La media de los datos de seguimiento de tiempo fueron presentados por la mayoría de los investigadores, con una mediana de 71 meses (rango de 20 a 160 meses). OS se informó en todos los estudios, pero la supervivencia libre de progresión solamente se presentó en un estudio [20]. Nueve estudios [4,19-24,28,29] presentaron datos sobre recursos humanos, con IC del 95% para el sistema operativo directamente. Un estudio [30] presentó HR sin IC del 95% para el sistema operativo. CR e IC 95% no se presentaron directamente en los cinco estudios restantes y se estimaron a partir de curvas de Kaplan-Meier. Los resultados ajustados fueron proporcionados en ocho estudios [4,19-24,28] mientras que los resultados no ajustados fueron proporcionados en sólo dos estudios [29,30].
Estudio (primer autor y fecha de publicación) Nº
de los pacientes ^{a &Country
Enfermedad en estadio
Porcentaje de etapa avanzada (%)
Método para estratificar el estado de c-Met
alta expresión de c-Met (%)
HR
IC del 95%
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67-5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74-4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0.3 * 3,18 a 27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53-4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54-9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Resumen de los estudios que informan de la expresión de c-Met y los resultados en pacientes con cáncer gástrico
RTqPCR, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa transcriptasa.; IHC, inmunohistoquímica; SISH, plata hibridación in situ; FISH, hibridación in situ fluorescente; NS: no se muestra; HR, razón de riesgo; IC: intervalo de confianza. un número de pacientes evaluables para la expresión de c-Met y la supervivencia global. * Resultado estimado a partir de los datos presentados en papel usando metodología publicada. Descargar CSV CSV}

2. c-Met estado de asignación

c-Met evaluación fue realizada por IHC en 9 estudios [4,7,21,23-25,27,28,30], y RT-qPCR en 4 estudios [19, 22,30,31]. Otro tres estudios utilizaron FISH [20], Southern blot [26], y la plata de hibridación in situ (SISH) [29], respectivamente, como su método para estratificar el estado de c-Met. En los 9 estudios que evalúan la expresión de c-Met por IHC, se observó marcada heterogeneidad entre los umbrales utilizados para dicotomizar estado de c-Met. Un estudio [21] deriva un (H) puntuación compuesta multiplicando medida calificación de células-tinción (0-4; 0 = ninguno, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) según puntuación de la intensidad (0-3; 0 = ninguno, 1 = débil, 2 = moderado, 3 = fuerte) con H-puntuación inferior a 3 designada c-Met baja. Otro estudio [28] utiliza la puntuación de la misma intensidad, pero una puntuación diferente medida (0-3; 0 = ninguno, 1 = < 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%) con H-score más de 4 designada c-Met alta. En cinco estudios, el porcentaje de células con tinción se examinó solo, con muestras ≥5% [4,7], > 10% [25], o > 30% [23,27] designado c-Met alta. En los dos estudios restantes, la tinción de grado menor intensidad que 2 [30] o 3 [24] representan los niveles bajos de expresión de c-Met.

En cinco estudios que asignan la expresión de c-Met a nivel de genes, de alto estado de c-Met se definió como la copia de c-Met 7 veces [30], 5 veces [20], [19 4 veces, 22] o dos veces [29] más que la de referencia interna. Otro estudio [26] realización de transferencia de Southern designado alto estatus c-Met como el doble que en la mucosa normal. El estudio restante [31] utilizó el software analizador de imágenes para evaluar las muestras.

La tasa de la condición de alta c-Met varió de 8% a 82% (mediana, 36%). La proporción media observada de alta expresión de c-Met fue del 59% (rango 26-82%), y el 16% (rango 8-29%), respectivamente, en los estudios que utilizan IHC y otros métodos. Dos estudios no presentan la proporción de alto nivel de c-Met.

3. Principales resultados de supervivencia global

Los resultados del meta-análisis de la asociación entre el nivel de c-Met y la supervivencia global se proporcionan en la Figura 2. Los 16 conjuntos de datos estaban disponibles para la puesta en común OS, 8 con no ajustado [7,25 -27,29-31] y 8 con puntos de datos ajustados [4,19-24,28]. El metanálisis de las estimaciones indica una supervivencia general significativamente más pobre en pacientes con alta expresión de c-Met (FC media = 2.112; IC del 95%: 1,622-2,748). Sin embargo, la heterogeneidad era grande (p = 0.007, I ^{2 = 52,4%), indicando los intervalos de predicción de ancho para el efecto pronóstico en un entorno clínico individual. No hubo evidencia de efectos pequeños de estudio utilizando estimaciones anteriormente informado (prueba de Egger: p = 0,168).}

El resultado del Método de análisis de determinación del subgrupo c-Met se proporciona en la Figura 3. Los pacientes con alta c-Met los niveles de expresión, tuvieron una SG significativamente más pobres tanto en los genes a nivel de subgrupos método y el método de nivel de proteína subgrupo (HR = 2,661, IC 95% 1,858-3,809 y HR = 1,661; IC del 95%: 1,171 a 2,357, respectivamente). No hubo significación estadística entre los dos subgrupos (p = 0,086).

En un análisis de subgrupos estratificar a los pacientes por grupo étnico, no hubo relación significativa entre la alta expresión de c-Met y pobres OS, tanto en pacientes asiáticos y occidentales (HR = 2,032, IC 95% 1,433-2,882 y HR = 2,294, CI 95% 1,446-3,640, respectivamente). El resultado se presenta en la Figura 4. No se encontró un significado entre los dos subgrupos (p = 0,696).

Un análisis de meta-regresión se realizó para probar la relación entre la FC y el estadio de la enfermedad de los pacientes en 9 los estudios [4,19,22-24,26,28,29,31], entre los cuales "etapa avanzada" standed en el estadio IV [19,22-24,26,29,31] o estadio III y estadio IV [4 , 28]. El lnHR general tenía ninguna asociación con ln (porcentaje de fase avanzada) (p = 0,853, Figura 5).

Discusión

Esta revisión sistemática se ha basado en 15 publicaciones que cubren el período de 1998 a mayo de 2012 y comprende un total de 2210 pacientes con cáncer gástrico. Los resultados de este metanálisis demuestran la importancia pronóstica del nivel de expresión de c-Met en pacientes con cáncer gástrico en los países asiáticos y occidentales. En el meta-análisis general de la asociación entre el nivel de c-Met y la supervivencia global, los resultados indicaron un incremento estadísticamente significativas en la supervivencia global en pacientes con baja expresión de c-Met en relación con los pacientes con alta expresión de c-Met.

El análisis de subgrupos mostró que la fuerza de la relación entre el nivel de c-Met y la supervivencia global se basó idéntica en el método utilizado para determinar el estado c-Met. Tanto el método de genes a nivel de subgrupo y el método de nivel de proteína de subgrupos demostraron asociación estadísticamente significativa entre el estado de c-Met y la supervivencia global. En otras palabras, la metodología utilizada para estimar el estado c-Met no afectó la propiedad pronóstico. Sin embargo, una heterogeneidad estadísticamente significativa se observó en ambos subgrupos. La explicación de estos bastante grande variación es probable que sea multifactorial como diferentes poblaciones estudiadas, pero los aspectos más importantes son probablemente el uso de variados anticuerpos para IHC y los genes de limpieza para RT-qPCR y la aplicación de diferentes criterios para estratificar c-Met estado. En un estudio de fase II realizado en el último par de años que evaluó el efecto del anticuerpo HGF y biomarcadores de la vía MET en pacientes con cáncer gástrico avanzado [15], los criterios de puntuación desarrollado por Kelly et al. identificado la expresión de alto c-Met como porcentaje de células staining≥50% así como grade≥1 intensidad de la tinción de los portaobjetos teñidos, y el número total de MET de copias de genes > 15 para los peces. Si este nuevo criterio es ampliamente aceptado al igual que los criterios de puntuación Her2 desarrollados por Hofmann et al. [32] para el juicio ToGA, se reduce al mínimo la variación entre los estudios.

El análisis de subgrupos también mostró que tanto los pacientes asiáticos y occidentales albergan alto nivel de c-Met se asociaron significativamente con una peor supervivencia, que no varió basada en el origen étnico. Si bien las diferencias en los resultados se han reportado entre las poblaciones asiáticas y occidentales con cáncer gástrico [33,34], nuestros resultados se hagan c-Met un marcador pronóstico más ampliamente utilizado.

Estadio de la enfermedad es uno de los factores más importantes que influencia OS. En los 15 estudios evaluados en nuestro meta-análisis, 11 incluyeron pacientes de fase I-IV. Sin embargo, ninguno de estos estudios se separó a sus pacientes en subgrupos. Con esto en mente, hemos aplicado meta-regresión para detectar si la propiedad pronóstico de c-Met se vería afectada por la variación del porcentaje de pacientes en etapa avanzada entre los estudios. Los resultados mostraron que el CRI general no tenía ninguna relación con el porcentaje de pacientes en etapa avanzada en 9 estudios, lo que significaba el efecto pronóstico de c-Met fue independiente a la etapa de la enfermedad. Este resultado promovió aún más el valor pronóstico de c-Met en el cáncer gástrico.

Otro factor importante para el sistema operativo es el tratamiento clínico, que incluye cirugía, quimioterapia o radioterapia postoperatoria, y el tratamiento paliativo después de la recaída o progresión de la enfermedad. En nuestro meta-análisis, el CR agrupado de cinco estudios en los que los pacientes recibieron tratamiento postoperatorio fue 1.556, con un IC 95% 1,152-2,102 (Figura S1), la misma que la HR y 95% CI de un estudio en el que los pacientes dejase 't recibir cualquier tratamiento postoperatorio. Debido a la variación en el tratamiento y la falta de estudio evaluado, es difícil decir si el efecto pronóstico de c-Met está asociado con el tratamiento clínico o no sobre la base de los estudios disponibles. Otros estudios aún están garantizados para aclarar mejor esta asociación.

Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis que sugiere un alto estatus c-Met representan biomarcador pronóstico adverso para la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico. Los pacientes con tumores que albergan la expresión de alto c-Met son más propensos a tener un OS peor, y este efecto fue independiente de pronóstico a la etapa de la enfermedad. Sin embargo, todavía se necesitan grandes estudios que utilizan métodos estandarizados imparciales antes de la prueba de c-Met se puede mover hacia la aplicación clínica de rutina como una herramienta de pronóstico
.

En conjunto, los resultados globales de este estudio apoyan la hipótesis de que el nivel de expresión de c-Met está asociado con la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico. Los estudios futuros deben tratar de bloquear la vía /c-Met HGF con el fin de prolongar la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico, y el pronóstico de los pacientes que albergan una expresión de alto c-Met se cambió con más y más ensayos clínicos que evalúan agentes dirigidos contra HGF oc Met en pacientes con cáncer gástrico.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
el tratamiento clínico de los estudios que informan de la expresión de c-Met y los resultados en pacientes con cáncer gástrico.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s001 gratis (DOC)
Figura S1. Parcela en Bosque mostrando el meta-análisis de las estimaciones del cociente de riesgos para el sistema operativo en el postoperatorio y ningún subgrupo de tratamiento postoperatorio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s002 gratis (TIF)
Lista de verificación S1. Francia El tramo que contiene cada elemento de PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s003 gratis (DOC)

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