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Asociaciones de PTPN11 G /A polimorfismo en el intrón 3 con Helicobacter pyloriseropositivity, atrofia gástrica y cáncer gástrico en Japanese

asociaciones de PTPN11
G /A polimorfismo en el intrón 3 con Helicobacter pylori seropositividad
, atrofia gástrica y cáncer gástrico en japonesa
Resumen Antecedentes

estudios anteriores han puesto de manifiesto la importancia de Helicobacter pylori gratis (H. pylori
) la infección como un factor de riesgo de cáncer gástrico. Un gen (cagA
) positividad asociado a la citotoxina se ha demostrado para determinar el resultado clínico de la infección por H. pylori
en presencia de SHP-2 (homología src 2 proteína tirosina fosfatasa que contiene el dominio-2). Este estudio tuvo como objetivo examinar la asociación anteriormente informado de G /A PTPN11 (proteína tirosina fosfatasa-, nonreceptor de tipo 11)
polimorfismo (rs2301756) con atrofia gástrica, así como la asociación con el cáncer gástrico en una población japonesa, empleando gran tamaño de la muestra.
Métodos
los sujetos de estudio fueron 583 pacientes con diagnóstico histológico de cáncer gástrico (429 varones y 154 mujeres) y la edad y el sexo con ajuste de frecuencia 1.636 pacientes ambulatorios no cancerosas (1.203 varones y 433 mujeres), que visitó el hospital Centro de cáncer de Aichi entre 2001-2005. Suero anti-H. pylori
anticuerpo y pepsinógenos IgG se midieron para evaluar la infección gástrica por H. pylori y la atrofia
, respectivamente. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante un modelo logístico.
Resultados Estar entre H. pylori
seropositivos pacientes ambulatorios que no tienen cáncer, la edad y el sexo OR ajustada de gástrica atrofia fue de 0,82 (IC del 95%: 0,62 a 1,10; p = 0,194
) para G /a
, (IC del 95%: 0,39 a 1,81; p = 0,650
) 0,84 para a /a
, y 0,83 (95% CI 0,62 a 1,09, P = 0,182
) para G /a
+ a /a
, con respecto a G /G
genotipo, y la de la atrofia gástrica grave fue de 0,70 (95% CI 0,47 a 1,04, P = 0,079
), 0,56 (IC del 95% 0,17 a 1,91, P = 0,356
) y 0,68 (95% CI 0,46 a 1,01, P = 0,057
) , respectivamente. Entre H. pylori
sujetos infectados (H. pylori
sujetos seropositivos y seronegativos con atrofia gástrica), la OR ajustada de la atrofia gástrica severa se redujo aún más; 0,62 (IC del 95%: 0,42-0,90; p = 0,012
) para G /A
+ A /A
. La distribución del genotipo en pacientes con cáncer gástrico no fue significativamente diferente de la de H. pylori
sujetos infectados sin atrofia gástrica.
Conclusión
Nuestros resultados del estudio revelaron que los que tienen el A /A
genotipo del polimorfismo rs2301756 PTPN11
están en menor riesgo de atrofia gástrica severa, pero no están asociados con un menor riesgo de cáncer gástrico, que apoyó parcialmente nuestra anterior conclusión de que el polimorfismo en el gen que codifica la PTPN11
SHP-2 fue asociado con el riesgo de atrofia gástrica por H. pylori
japonés infectados. Las funciones biológicas de esta PTPN11 polimorfismo
requieren investigación adicional.
Antecedentes
Helicobacter pylori gratis (H. pylori
), la infección es un factor de riesgo bien establecido de cáncer gástrico a través del desarrollo de gástrica atrofia y lesiones precancerosas posteriores. En particular, el H. pylori
cepas con el gen asociado a la citotoxina A (cagA
) están en una fuerte asociación con un mayor riesgo de adenocarcinoma gástrico [1]. atrofia gástrica severa y gastritis corpus predominante junto con metaplasia intestinal están bien establecidos como predisposiciones predominantes a cáncer gástrico [2]. Anfitrión factores genéticos proinflamatorias en combinación con factores de virulencia bacterianas tales como CagA se han reportado para determinar la gravedad del daño gástrico y el resultado clínico eventual de H. pylori
infección [3, 4]. El riesgo de cáncer gástrico se multiplica varias veces si el host alberga ambos de estos factores [5, 6]. En las poblaciones de Asia oriental, gran mayoría de H. pylori cagA
¿Cuáles son las cepas -positivos. CagA se divide en dos subtipos principales, el tipo de Asia Oriental y el tipo occidental [7]. El grado de atrofia gástrica y el riesgo de cáncer gástrico es mayor en pacientes con Asia Oriental cagA
cepas positivas a que en aquellos con cagA
-negativos o Western cagA
cepas positivas a [8].
CagA proteína se transloca desde adjunto H. pylori
en células epiteliales gástricas de acogida a través de un aparato de secreción de tipo IV bacteriana, y se somete a la fosforilación de tirosina en las células huésped [9]. Induce los fenotipos de dispersión en las células epiteliales gástricas, llamado el "fenotipo colibrí", que se cree que desempeñan un papel crucial en la patogénesis de cagA
H. pylori infección
-positivo, llevando eventualmente a carcinoma gástrico. En esta transformación morfológica CagA-dependiente de las células epiteliales gástricas, la existencia de SHP-2 (src homología 2 que contiene el dominio de la proteína tirosina fosfatasa-2) es esencial [10]. SHP-2 juega un papel clave en la señalización aguas abajo de un número de factores de crecimiento, hormonas intracelular, y citoquinas [11, 12]. El CagA translocado forma un complejo físico con SHP-2 estimulando así su actividad de la fosfatasa [10]. Los movimientos posteriores Erk (extracelular-quinasa regulada por señales) también contribuye a la CagA inducida "fenotipo colibrí" [13]. Por lo tanto, CagA /SHP-2 la formación de complejos puede inducir la proliferación anormal, el movimiento de las células epiteliales gástricas y cambios celulares que podrían conducir a la atrofia de manera concluyente gástrico y carcinoma gástrico.
Desde SHP-2 interactúa estrechamente con la proteína CagA, es natural a especular que los polimorfismos funcionales en el PTPN11 (proteína-tirosina fosfatasa, de tipo nonreceptor 11)
gen que codifica la SHP-2 en última instancia, pueden influir en el grado de atrofia gástrica y la transformación de cáncer gástrico en sujetos infectados. Hay 9 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en la menor frecuencia del alelo & gt; 0,05 en PTPN11
gen en japonés el HapMap, todos los cuales están ubicados en las regiones no codificantes, y la mayoría de ellos están en desequilibrio de ligamiento absoluto (LD) (D '
= 1 y r
2 = 1) o completo desequilibrio de unión (D '
= 1 y r
2 & lt; 1) entre sí. Cinco de los 9 SNPs se muestran para estar en LD completo y 3 de ellos se demuestra que hay en LD absoluta o casi absoluta LD (D '
= 1 y r
2 & gt; 0,9) en los caucásicos como se muestra en la Figura 1, en base a la página principal HapMap http: //www. HapMap org.. Nuestro informe reciente reveló que uno PTPN11 G /A
SNP en el intrón 3 (rs2301756) fue en LD completa a otra PTPN11 G /A
SNP en el intrón 10 (rs12229892) [14]. En este estudio, el G /A
SNP en el intrón 3 (rs2301756), uno de los 3 SNPs en LD absoluta fue seleccionado como representante de estos SNPs vinculados. Figura 1 El desequilibrio de ligamiento (LD) entre las 9 polimorfismos de nucleótido único (SNP) con una frecuencia & gt alelo menor; 0,05 en la región del gen PTPN11 entre los caucásicos (CEU: residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y oeste). LD mapas se muestran por dos parámetros, página 2 R y D de búsqueda: 'para los caucásicos (CEU: Residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y oeste). números de SNP en los mapas LD corresponden a los números rs descritos en la parte superior derecha de los mapas de Hoteles en H. pylori
relacionada con el cáncer gástrico, el proceso que conduce a la enfermedad tiene tres pasos.; H. pylori
la infección, el desarrollo de atrofia gástrica y la carcinogénesis. En cada paso, los rasgos genéticos y sus interacciones con el estilo de vida pueden influir en el proceso [15]. Para los rasgos genéticos, asociaciones significativas de la interleucina gratis (IL
) 1B
C-31T y los polimorfismos C-511T [16, 17], el factor de necrosis tumoral (TNF) -α-857T
C y polimorfismos T-1031C [18], y un NAD (P) H deshidrogenasa, quinona 1 (NQO1)
C609T polimorfismo [19] con H. pylori
, y las asociaciones de G /a
polimorfismo en el intrón 2 del asociado-Grb2 ligante 1 gratis (Gab1
) [20], interleucina gratis (IL
) 2 T-330G, e IL-13
C-1111T [21 ] con atrofia gástrica se ha informado hasta la fecha. número variable de repeticiones en tándem (VNTR) polimorfismos de mucina 1 (MUC1) guía también se han demostrado para influir H. pylori
la infección [22, 23]. Aunque hay varios estudios para demostrar los polimorfismos asociados significativamente con el riesgo de cáncer gástrico, sólo unos pocos estudios evaluaron el riesgo para el paso de la atrofia gástrica para el cáncer gástrico [15].
En nuestros estudios anteriores entre los brasileños japoneses y japonesas , se demostró que el AA
genotipo en el intrón 3 para reducir el riesgo de desarrollo de atrofia gástrica [24, 25]. Recientemente, se encontró otra PTPN11
SNP (rs11066322 en el intrón 10 en completo desequilibrio de ligamiento para rs2301756) que se asociaron significativamente con los niveles séricos de apoB en una población británica [26], que apoya la hipótesis de que este polimorfismo PTPN11
es funcional . Este estudio tuvo como objetivo confirmar la asociación anteriormente reportado entre el PTPN11
polimorfismo (rs2301756) y atrofia gástrica medida con pepsinógenos suero en un gran número de sujetos japoneses, así como para examinar la asociación con el riesgo de cáncer gástrico.
Métodos Los sujetos

Los sujetos eran participantes de HERPACC (Programa de Investigación epidemiológica basada en el hospital en el Centro de cáncer de Aichi), estudio en el que los pacientes ambulatorios primera visita fueron consecutivamente invita a proporcionar los datos de estilo de vida y la muestra de sangre después de obtener el consentimiento informado [27]. Entre los participantes que visitaron el Centro Hospitalario de Aichi sobre Cáncer de de 2001 - 2005 583 casos diagnosticados de cáncer gástrico y la edad y 1.638 pacientes ambulatorios libres de cáncer fueron muestreados como grupo de control, entre los cuales se excluyeron dos pacientes ambulatorios emparejados por sexo en frecuencia debido a que no pudo determinar el genotipo, dejando 583 casos y 1.636 controles elegibles para el análisis. El consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos y el protocolo de estudio fue aprobado por los Comités de Ética de Centro de Cáncer de Aichi y Nagoya University Graduate School de Medicina.
Las muestras y los criterios de diagnóstico de sus muestras de suero fueron almacenadas a -20 ° inmediatamente C hasta el análisis. Anti-H. pylori
anticuerpo IgG se midió con un inmunoensayo enzimático (EIA) kit "E placa 'Eiken' H. pylori
Anticuerpo" (Eiken Kagaku, Tokio, Japón). De acuerdo con las instrucciones proporcionadas con este kit, 10.0 unidades o más se consideró como seropositivos. pepsinógenos suero (PG) se midieron por inmunoensayo enzimático por quimioluminiscencia (CLEIA). atrofia de la mucosa gástrica se agrupó en "ninguno" (PG I & gt; 70 ng /ml o PG I /PG II & gt; 3), "leve" (PG I ≤ 70 ng /ml y PG I /PG II ≤ 3, con exclusión casos "graves"), o "graves" (PG I ≤ 30 ng /ml y PG I /PG II ≤ 2). Desde que se planifican las muestras de suero de casos de cáncer gástrico para ser utilizado para un estudio con mayor prioridad, el anticuerpo y PGs de los casos no se midieron.
DNA Genotipado
se extrajo de la capa leucocitaria usando el kit Qiagen DNeasy mini ( Qiagen, Hilden, Alemania). El PTPN11
G /A polimorfismo (rs2301756) se genotipo con una reacción en cadena de la polimerasa con cebadores confrontar dos pares (PCR-CTPP) [28]. Los cebadores fueron F1: GGA TTA CAG GCA GCC TAA AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA GAC AAG TGT GGA, y R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Las condiciones de amplificación fueron 10 min de desnaturalización inicial a 95 ° C, seguido de 30 ciclos de 1 min a 95 ° C, 1 min a 64 ° C, y 1 min a 72 ° C, a continuación, una extensión final de 5 min a 72 ° DO. El ADN amplificado fue visualizado en un gel de agarosa al 2% con tinción con bromuro de etidio. El ADN amplificado fue de 201 pb para G /G genotipo
, 201 pb y 339 pb para G /A
genotipo, 339 pb para A /A
genotipo, y 490 pb para banda común [24]. el análisis estadístico

Las diferencias en las proporciones fueron examinados con la prueba exacta de Fisher. El 95% intervalos de confianza (IC) para porcentajes se calcularon sobre la base de las distribuciones binomiales. El análisis de regresión logística se realizó para estimar la odds ratio (OR) y el IC del 95%. La edad se ajusta como una variable continua en el modelo logístico. H. pylori
sujetos infectados se definen como aquellos con H. pylori seropositividad
o con atrofia gástrica, ya que en la gran mayoría de los casos de atrofia gástrica se desarrolla después de las infecciones por H. pylori
. Las tendencias para H. pylori
, atrofia gástrica o el desarrollo del cáncer gástrico por edad o el sexo se compararon mediante la χ 2 prueba de tendencia. Los cálculos se realizaron utilizando la versión STATA 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultados
Características de la frecuencia de los sujetos y los alelos del polimorfismo PTPN11
las características de los sujetos se resumen en la Tabla 1 . La edad media ± desviación estándar fue de 58,7 ± 10,6 (rango: 25-84 y) para los controles y 58,8 ± 10,5 (rango: 27-80 y) para los casos. Las mujeres fueron 26,5% en los controles y 26,4% en los casos. Cerca de tres cuartas partes de los controles fueron infectados con H. pylori
, mientras que cerca de un tercio de los controles tenía atrofia gástrica. La frecuencia del genotipo del polimorfismo PTPN11
entre los controles estaba en equilibrio de Hardy-Weinberg (χ 2 = 0,047, P = 0,828
). Hemos probado la tendencia de la infección por H. pylori
, atrofia gástrica o el desarrollo del cáncer gástrico mediante la edad o el sexo, que revelaron una tendencia significativa para una mayor H. pylori
tasa de infección en varones (p-valor para la tendencia
& lt; 0,001) y las categorías de mayor edad (P Hotel & lt; 0,001), y para una mayor prevalencia de la atrofia gástrica en las categorías de mayor edad (P Hotel & lt; 0,001) .Tabla 1 Características de los sujetos y la PTPN11
polimorfismo rs2301756.

Controles n = 1636
Los casos n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699 442

495 583

sexo Masculino

479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
Mujer
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%) guía 154 (26,4%) Edad
Hotel & lt; 30 página 6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%) página 2 (0,3%): perfil del 30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%) página 3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% ): perfil 64 (11,0%): perfil del 50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
Genotipo
G
/G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G
/A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%)
Un
/A
18 (2,6%): perfil 14 (3,2%): perfil 14 (2,8%) página 13 (2,2%)
GA (-). y GA (+) indican sin atrofia y con atrofia, respectivamente
PTPN11 polimorfismo, H. pylori seropositividad
, atrofia gástrica y cáncer gástrico
no se encontró asociación significativa entre el PTPN11
polimorfismo y la seropositividad, aunque la O de a /a
genotipo fue de 1,19 con respecto a G /G
genotipo (Tabla 2) .Tabla 2 odds ratios (OR ) y el 95% de intervalo de confianza (IC) del polimorfismo rs2301756 PTPN11
para H. pylori seropositividad
.
Genotipo , alelo
n
H. pylori +
H. pylori + (%) guía empresas ORa
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1
1 | Referencia
- Un
556 322

57,9
1,03 0,85 a 1,25

0,387
ORa para cada genotipo se calculó según la edad y el sexo modelo de regresión logística ajustados y una OR crudo se calculó para cada alelo.
había 937 H. pylori
sujetos seropositivos, entre los cuales 495 (52,8%) sujetos tenían atrofia. Por un lado, hubo 45 (6,4%) sujetos con atrofia entre los 699 sujetos seronegativos. La diferencia en la prevalencia fue estadísticamente significativa (P
& lt; 0,001)
Tabla 3 muestra la distribución de los genotipos de acuerdo con la seropositividad y atrofia.. No hubo sujetos con A /A
genotipo entre los participantes atrofia seronegativos. En consecuencia, la OR ajustada de la atrofia gástrica entre los sujetos seronegativos no era calculable para el A /A
genotipo; la distribución de los genotipos no se asoció significativamente con atrofia gástrica mediante la prueba exacta de un 3 × 3 de Fisher (P = 0,196
) .Tabla 3 PTPN11
distribución del genotipo rs2301756 según H. pylori seropositividad
y el grado de gástrica atrofia.
Genotipo
H. pylori seronegativos
H. pylori seropositividad


GA (-) guía empresas GA (+) guía empresas GA (++) guía empresas GA (-) guía empresas GA (+) guía empresas GA (++) guía empresas
G /G
447 (68,3%): perfil 11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%) Estrellas: 3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%)
Un
/A

18 (2,8%)
0 (0.0%)
0 (0.0%) página 14 (2,7%) página 11 (3,4%) página 3 (1,8%)
total
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) y GA (++) indican que no hay atrofia, atrofia leve y atrofia severa, respectivamente México La edad y el sexo OR ajustada de la atrofia gástrica entre el H. pylori
sujetos seropositivos fue de 0,82 (IC del 95%: 0,62 a 1,10; p = 0,194
) para G /a
, 0,84 (IC del 95%: 0,39 a 1,81; p = 0,650
) para a /a
, y 0,83 (IC del 95%: 0,62 a 1,09; p = 0,182
) para G /a
+ a /a
, en comparación con el G /G
genotipo. Los sujetos seropositivos por edad y sexo OR ajustada de la atrofia gástrica severa entre H. pylori
El fue de 0,70 (IC 95% 0,47-1,04; p = 0,079
) para G /A
, 0,56 (95% IC 0,17 a 1,91; p = 0,356
) para a /a
, y 0,68 (IC del 95%: 0,46 a 1,01; p = 0,057
) para G /a
+ a /a
cuando aquellos sin atrofia gástrica severa fueron definidas como referencia (Tabla 4). Cuando H. pylori
sujetos seropositivos y seronegativos con atrofia gástrica eran considerados como H. pylori
sujetos infectados, la edad y el sexo OR ajustada de la atrofia gástrica severa entre el H. pylori
ha infectados fue mayor reducido; 0,62 (IC del 95%: 0,42-0,90; p = 0,012
) para
/+ /
(Tabla 4) Frecuencias de .Tabla 4 de genotipo para el polimorfismo rs2301756 PTPN11
, odds ratios A A A G ( OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de la atrofia gástrica en el H. pylori
sujetos seropositivos (a) y H. pylori
sujetos infectados (b)
(a)









genotipo, alelo
n
toda la atrofia gástrica (%) guía empresas ORa
95% IC
Pvalueb
severa atrofia gástrica (%) guía empresas OR ^

95% IC
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4)
1 | Referencia
-
127 (19,8)
1 | Referencia
- G
/A
266
131 (49,2) 0,82

0,62-1,10
0,194
38 (14,3) 0,70

0,47-1,04
0.079
Un
/A
28 página 14 ( 50,0)
0,84
0,39-1,81
0.650 Sims 3 (10,7) 0,56

0,17-1,91
0,356
G
/A +
Un
/A
294
145 (49,3) 0,83

0,62-1,09
0,182
41 (13,9) 0,68

0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5)
1 | Referencia
- 292 (18,8)
1 | Referencia -
Un
322
159 (49,4) 0,85

0,66-1,08
0,097
44 (13,7) 0,67

0,45 a 0,96
0,015 gratis (b)
genotipo, alelo
n MyBestPlay Todos atrofia gástrica (%)
O una
95% IC
P valor de b
atrofia gástrica severa (%)
O una
95% IC
P valor b
G
/G
677
383 (56,6)
1 | Referencia
- 151 (22,3)
1 | Referencia
- G
/A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15,0) 0,63

0,43-0,93
0,019
Un
/A

28 página 14 (50,0) 0,77

0,36-1,67
0.512 Sims 3 (10,7) 0,49

0,14-1,67
0,254
G
/A + A

/A
302
153 (50,7) 0,80

0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0,62
0,42-0,90
0,012
G
1628
905 (55,6)
1 | Referencia
- 343 (21.1)
1 | Referencia
- Un
330
167 (50,6) 0,82

0,64-1,05
0,102
47 (14,2 ): perfil del 0,62
0,44-0,87
0,005
ORa para cada genotipo se calculó según la edad y el sexo modelo de regresión logística ajustados y una OR crudo se calculó para cada alelo.
bp
los valores inferiores a 0,05 se muestran en cursiva
.
la Figura 2 representa la distribución de la relación pepsinógeno I /II de acuerdo con PTPN11
genotipo rs2301756 entre H. pylori
sujetos infectados con PG I ≤ 70 ng /ml. De acuerdo con el hallazgo de que los sujetos con
alelo estaban en un riesgo significativamente reducido de atrofia gástrica grave, la frecuencia de sujetos con PG I /II relación de menos de 2 fue menor en sujetos con un alelo
que aquellos con G /G
genotipo. Figura 2 Distribución de pepsinógeno I (PG) Relación /II de acuerdo con PTPN11 rs2301756 genotipo de H. pylori entre sujetos infectados con un nivel de PG I ≤ 70 ng /ml.
Para investigar cómo este polimorfismo de PTPN11
contribuye a la carcinogénesis gástrica por H. pylori entre los
sujetos infectados, también se calculó el OR de cáncer gástrico en comparación con H. pylori
sujetos infectados sin atrofia gástrica. La edad y el sexo OR ajustada de cáncer gástrico fue de 0,97 (IC del 95%: 0,74 a 1,28; p = 0,839
) para G /A
, 0,71 (IC del 95%: 0,33 a 1,53; p =
0,381) para a /a
, y 0,95 (IC del 95%: 0,73 a 1,23; p = 0,689
) para G /a
+ a /a
, relativa a G /G
genotipo, ninguno de los cuales fueron estadísticamente significativas (Tabla 5) .Tabla frecuencias 5 de genotipo para el polimorfismo rs2301756 PTPN11
, edad y sexo de posibilidades ajustadas ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de cáncer gástrico con respecto a H. pylori
sujetos infectados sin atrofia gástrica (HP-infectados sin atrofia).
Genotipo
HP infectado sin atrofia n = 442

cáncer gástrico n = 583
O
95% IC
P valor
G
/G

293 (66,3%)
396 (67,9%)
1 | Referencia
- G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74-1,28
0,839
Un
/A
14 (3,2%) página 13 (2,2%)
0,71
0,33-1,53
0,381
G
/A + A

/A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0.95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%)
1 | Referencia CD - Un

163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72-1,16
0,243
ORa para cada genotipo se calculó según la edad y el sexo ajustado modelo de regresión logística, y un OR crudo se calculó para cada alelo.
Discusión
Este estudio reveló que los que albergan un
alelo del polimorfismo rs2301756
PTPN11 en el intrón 3 tenían un riesgo significativamente menor atrofia gástrica de grave. Esto está de acuerdo con nuestra hipótesis de que el desarrollo de la atrofia gástrica después de cagA
-positivo H. pylori
infección fue menos frecuente entre las personas con A /A
genotipo que entre aquellos con G /G genotipo
[24 , 25], aunque se observó la asociación significativa sólo para la atrofia gástrica grave en este estudio. Dado que los procesos biológicos de la infección, el desarrollo de la atrofia, y la carcinogénesis son diferentes [15], la asociación de este polimorfismo con el único desarrollo atrófica parecía biológicamente plausible.
Si bien no hubo información limitada sobre la función potencial de la PTPN11
polimorfismos, características biológicas de SHP-2 se han vuelto cada vez más entendidos. SHP-2 es una de las dos no transmembrana (intracelular) fosfatasas existentes de mamífero de la proteína tirosina (PTP) que contienen dominios de homología src 2 (SH2). La unión de tirosina CagA fosforilado a los dominios SH2 se supone para inducir el cambio conformacional en SHP-2 que debilita la interacción inhibitoria entre PTP y dominios SH2 N-terminales, que finalmente llevan a la activación de SHP-2 fosfatasa [10, 29, 30] . El G /A
polimorfismo en el intrón 3 de PTPN11
está situado 223 pares de bases aguas arriba del exón 4, que codifica la parte inicial del dominio SH2 C-terminal. Aunque el papel biológico de la presente polimorfismo no es todavía clearified, el polimorfismo puede tener alguna influencia sobre la formación de PTPN11
variantes de empalme de ARNm, de los cuales 8 formas han sido reportado hasta la fecha (homepage SpliceMinor desarrollado por The Genómica & Bioinformática Group (GBG) del Instituto Nacional del Cáncer: http: //www ING tigerteamconsult com /SpliceMiner /)... Los datos de LD entre el PTPN11
SNPs que se muestran en la Figura 1 es que para los caucásicos, y no hay información precisa sobre la DA en japonés está disponible en la actualidad. También hay algunos PTPN11
SNPs LD cuyo estado se deja desconocido (SNP8 y SNP9 en la Figura 1). La función de la PTPN11
polimorfismo en el exón 3 (rs2301756) y otros PTPN11
SNPs en la interacción entre SHP-2 y CagA en etnias de los japoneses y otros requiere más investigación.
Aunque el G
alelo de PTPN11
puede ser una parte de los rasgos genéticos para desarrollar atrofia gástrica a través de la transducción de señales de CagA, parece que hay otros rasgos genéticos implicados en este proceso. CagA se une varias moléculas; Grb2, que transduce la señal de vía de Ras-MAPK causando la proliferación celular, c-Met del factor de crecimiento de hepatocitos receptor (HGF), que tiene un papel de la proliferación celular y la motilidad, ZO-1, una proteína apretado nudo, y Par1 /marca quinasa, que tiene un papel esencial en la polaridad celular epitelial [31-35]. Aunque no se han realizado estudios, los polimorfismos funcionales de estas moléculas podrían ser también candidatos de los rasgos genéticos de atrofia gástrica. Un comentario El
alelo fue el alelo dominante de PTPN11
polimorfismo en el intrón 3 entre los caucásicos (0,875 de 120 cromosomas), pero no entre los japoneses (0.178 de 902 cromosomas) y chinos (0.083 de 48 choromosomes) [26]. Este estudio encontró que la frecuencia de los alelos A
era 0.170 entre nuestros sujetos de control japonés, similar a la frecuencia del alelo reportado en japonés. Francia El presente estudio tiene varias limitaciones. Aunque el H. pylori
estado de los sujetos de control se examinó con un examen de serología, que no nos registramos el fenotipo CagA. Como se informó en Japón, casi el 100% de las cepas de H. pylori
poseen una isla de patogenicidad cag funcional gratis (cag PAI
), que codifica y produce la proteína CagA [36]. Un estudio previo también certificó que casi todas las cepas aisladas de nuestros sujetos japoneses fueron Asia oriental cagA
cepas positivas a [37], lo que indica que las cepas de H. pylori
en nuestro estudio los sujetos también posee CagA. Otra limitación está relacionada con el diagnóstico de atrofia gástrica. Esto se hizo por completo sobre la base de los niveles séricos de pepsinógeno y no a través de la evaluación histológica, porque la mayoría de los sujetos de control no se sometieron a endoscopia digestiva con biopsia. Sin embargo, el método de pepsinógeno está bien establecida como un marcador sustituto de la atrofia gástrica [38-40]. El criterio validado para la atrofia gástrica es PG I ≤ 70 ng /ml y PG relación I /II de ≤ 3,0, y que para la atrofia gástrica grave es PG I ≤ 30 ng /ml y PG I /relación de ≤ 2,0 II, tanto de que se supone que es fiable, ya que son ampliamente utilizados en la práctica en Japón [41, 42]. En cuanto a los casos de cáncer gástrico del H. pylori
niveles de seropositividad y pepsinógeno no fueron examinados, pero la mayoría de los casos de cáncer gástrico parecían ser H. pylori
casos positivos con atrofia gástrica [43, 44]. Teniendo en cuenta que tipo intestinal de cáncer gástrico, el tipo predominante de cáncer gástrico en Japón, surge de la atrofia gástrica causada por H. pylori
infección, y el cáncer gástrico de tipo difuso se produce independientemente de la atrofia gástrica [45], parecería intrigante realizar el análisis de subgrupos de acuerdo con estos dos tipos histológicos. Este análisis podría revelar la asociación de este polimorfismo PTPN11
con las etapas de la carcinogénesis gástrica con mayor claridad. Sin embargo, no fue posible realizar este análisis debido a la falta de disponibilidad de los datos histológicos.

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