PLoS ONE: luontaisen immuniteetin ja Non-Hodgkinin lymfooma (NHL) Vastaavat Geenit Sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksessa mahasyövän riski

tiivistelmä

tavoite

geneettisiä variantteja säätelemällä isännän immuunijärjestelmän saattaa edistää alttiutta kehittämiseen mahasyövän. Vähän tiedetään rooli luontaisen immunity- ja non-Hodgkin-lymfoomaa (NHL) liittyvien geenien mahasyövän riski. Tämä sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa tehtiin tunnistamiseksi kandidaattigeenit mahasyövän riski tuleville tutkimuksille.

Methods

Discovery vaiheessa 3072 SNP 203 synnynnäistä immunity- ja 264 NHL-liittyvä geenejä käyttäen illumine GoldenGateTM OPA Panel analysoitiin 42 sovitetun tapaus-verrokki setit valittu Korean Multi-keskus Cancer kohortti (KMCC). Kuusi merkittävää SNP neljässä luontaisen immuniteetin ( DEFA6, DEFB1, JAK3,
ja ACAA1
) ja 11 SNP yhdeksässä NHL liittyvien geenien ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, Chuk, CD79B,
ja CLDN9
) kanssa tiekanavaista p
-arvo < 0,01 valittiin uudelleen genotyypitetty toisinnustoimintojen vaiheessa joukossa 386 tapausta ja 348 valvontaa. Kertoimet suhde (syrjäisimpien alueiden) mahasyövän riski arvioitiin säätämisen iästä, tupakoinnista, ja H. pylori
ja CagA sero-positiivisuus. Yhteenlasketut syrjäisimpien koko tutkimuspopulaatiossa (428 tapausta ja 390 valvonta) esitetään käyttäen pooled- ja meta-analyysit.

Tulokset

neljä SNP ollut heterogeenisuus vaiheet: meta- analyysi, DEFA6
rs13275170 ja DEFB1
rs2738169 oli sekä 1,3-kertainen kerroinsuhde (OR) mahasyövän (95% CI = 1.1-1.6, ja 1,1-1,5, vastaavasti) . INSL3
rs10421916 ja rs11088680 oli sekä 0,8-kertainen laski OR mahasyövän (95% CI = ,7-,97, ja 0.7-0.9, vastaavasti).

Johtopäätökset

Meidän tulokset osoittavat, että tietyt variantit luontaisen immuniteetin ja NHL liittyvien geenien vaikutusta mahalaukun syövän riskiä, ​​ehkä muuntamalla infektio-tulehdus-immuniteettimekanismien joka olisi määriteltävä.

Citation: Park SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) luontaisen immuniteetin ja Non-Hodgkinin lymfooma (NHL) Vastaavat Geenit Sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksessa mahasyövän riski. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: toukokuu 10, 2012; Hyväksytty: 14 elokuu 2012; Julkaistu: 21 syyskuu 2012

Copyright: © Park et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta Basic Science Research Program kautta National Research Foundation Korean rahoittama opetus-, tiede- ja teknologia [2009-0066258] sekä BRL (Basic Research Laboratory) ohjelman kautta National Research Foundation Korean rahoitetaan jonka opetus-, tiede- ja teknologia [2011-0001564]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahalaukun syöpä on toiseksi yleisin syy syövän kuoleman maailmassa [1], jossa on merkitty maantieteellinen ja etninen vaihtelu ilmaantuvuus ja kuolleisuus [2]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infektio, tunnistetaan International Agency for Research Cancer (IARC) kuin mahalaukun karsinogeeni, on osoittautunut syynä mahasyövän [1], [2]. Joitakin epidemiologiset tutkimukset ovat huolimatta korkea H. pylori
esiintyvyys esiintyvyys mahasyövän on alhainen joissakin Aasian ja Afrikkalainen populaatiot, joka tunnetaan Aasian /Afrikkalainen arvoitus [3], [4]. Tämä arvoitus voi johtua muut riskitekijät liittyvät erot yksittäisten alttiutta syöpään.

H. pylori
infektiot, krooninen mahalaukun tulehdus tapahtuu ja johtaa immuunivasteen, joka sisältää normaalin (eli luontaisen immuniteetin) ja epänormaalit immuunivasteet, jotka esiintyvät yleisesti Non-Hodgkin-lymfoomaa (NHL) [5] - [8]; ja nämä prosessit johtavat atrofinen gastriitti seuraa metaplasia ja dysplasia, ja lopulta yhteyden mahasyövän [5] - [8]. Näin ollen oletetaan, että normaali immuunivaste laukaisee H
. pylori
-infektio voi olla yhteydessä epänormaalia immuunivastetta suorassa ja /tai epäsuoralla tavalla ja lopuksi saattaa määräävät lopputuloksen kuten mahalaukun adenokarsinooman, lymfooma, ja muiden pahanlaatuisten kasvainten.

Koska 1) henkilön genomi on tekijä yksilön herkkyys; ja 2) H. pylori
infektion mahalaukun kudoksessa johtaa tulehdukseen, joka puolestaan ​​indusoi normaalin /poikkeava immuunivaste, geenit koodaavat proteiineja, jotka liittyvät isännän normaalin ja /tai epänormaali immuniteetti voi olla merkitystä yksittäisten herkkyys mahalaukun syövän riskiä. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että geenit, jotka liittyvät isännän immuunivaste on ratkaiseva merkitys mahasyövän: 1) proinflammatoristen isäntä genotyyppejä aiheuttama Mahahapon /atrofinen vastauksia mahalaukun H. pylori
infektiot, joka etenee noncardia mahalaukun adenokarsinooman [6]; 2) geneettinen muunnos TLR9,
jolla on tärkeä rooli luonnollinen immuniteetti, oli merkitsevästi yhteydessä H. pylori
indusoimaan premaligni mahalaukun muutokset [7]; 3) TLR4
Asp299Gly voisi olla geneettinen altis tekijä mahalaukun limakalvon liittyvän imukudoksen (MALT) lymfooma [8]; ja 4) CD14
geneettisiä variantteja näyttävät mukana kehittämässä mahalaukun MALT-lymfooman [9].

pohjalta todisteita, me arveltu, että geneettisiä variantteja normaalissa immuunivasteen ( eli luontaisen immuniteetin liittyviä geenejä) ja normaali immuunivaste (eli NHL liittyvät geenit) voi vaikuttaa mahalaukun syövän riskiä säätelemällä yksittäisten alttius eroja. Arvioida hypoteesia, teimme kaksivaiheista geneettinen analyysi mukaan lukien: 1) tietojenkeruuvaiheessa tutkia 1536 SNP 203 luontaisen immuniteetin geenien ja 1536 SNP 264 NHL liittyviä geenejä käyttäen GoldenGate (Illumina) oligonukleotidi allas määritys (OPA) ja 2) toisinnustoiminto vaihe, joka analysoidaan edelleen merkittävin SNP Discovery vaiheessa.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

Koehenkilöille valittu Korean Multi-keskus Cancer Kohortin (KMCC) tässä väestöpohjaisen sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa. Suunnittelu ja näytteenotto strategia KMCC on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla [10] - [12]. Lyhyesti, 1993-2004, yhteensä 19688 osallistujaa rekrytoitiin neljän kaupunkien ja maaseudun Koreassa. Kaikki osallistujat 1) allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen muodossa ennen kohortti; 2) suorittanut yksityiskohtaiset standardoidut kyselylomakkeet henkilökohtainen haastattelu; 3) luovutetun veren ja virtsanäytteistä; ja 4) on passiivisesti seurataan kautta ennätys yhteyksiä kansalliseen kuolintodistus, sairausvakuutuksen potilastiedot tietokantoja ja kansallisten syövän rekisteriä.

Joulukuuhun 2001 yhteensä 100 tapahtumasta mahasyövän tapauksia vasta havaittuihin mukaan että ICD 10th Revision (ICD-10, C16). Heistä 42 tapausta ja 42 verrokkia iän, sukupuolen, ilmoittautuminen alue, ja vuosi sisällytettiin Discovery vaiheessa ja onnistuneesti genotyyppi kanssa GoldenGate (Illumina) oligonukleotidi allas määritys (OPA) paneelit. Vuonna replikointi vaiheessa tutkimuksessa populaatiot valittiin seuraavasti: 1) samojen menetelmien tapauksessa todeksi osoitettua edellä mainittiin, 199 mahasyövän tapaukset lisäksi määritetty päässä KMCC joulukuussa 2008 ja sovitettu 01:01 valvonnan iän ( ± 5 vuotta), sukupuoli, ja ilmoittautuminen vuosi; 2) klo Chungnam yliopistollisen sairaalan ja Hanyang University GURI Hospital, 189 äskettäin diagnosoitu mahalaukun syöpätapausta rekrytoitiin maaliskuun 2002 ja syyskuun 2006 He antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja verinäytteet aikaan diagnoosi tai ennen mahalaukun syövän leikkaus; ja 3) yhteensä 189 lähiyhteisön tarkastukset sovitettu iän (± 5 vuotta), sukupuoli ja ilmoittautuminen vuoden satunnaisesti valittu KMCC. Niistä 388 tapauksessa-ohjaus otteluissa kaksi tapausta ja neljäkymmentä valvonta eliminoitu huonon genotyypityksen korko ja genomista DNA-tasolla. Lopuksi, 386 tapausta ja 348 valvontaa analysoitiin toisinnustoimintojen vaiheessa.

Lisäksi perustuu serologiaan perustuva tunnistus, H. pylori
infektio ja CagA /VacA seropositiivisuus arvioitiin kaikkien tutkittavien mukana molemmissa vaiheissa. Käyttäen immunoblottimäärityksessä helikobakteerin Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Aasiassa, Singapore), joka takaa suuren herkkyyden (99% sekä H.pylori
ja CagA seropositiivisuus) sekä spesifisyys (98% H . pylori
ja 90%, CagA seropositiivisuus) keskuudessa Korean väestöstä [13], seeruminäytteet analysoitiin ja toisiinsa noudattaen valmistajan ohjeita. Koska CagA tuottavat H. pylori
liittyvät merkittävästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski, H. pylori
ja CagA seropositiivisuus käsiteltiin voimakas covariates mahasyövän ja oikaistuna että tilastollisia malleja.

Ethics lausunto

Tutkimus protokollia KMCC ja geneettinen tutkimus hyväksyttiin institutionaalisten tarkastuslautakunta Seoul National University Hospital (H-0110-084-002, ja C-0603-161-170, vastaavasti). Lisäksi sairaala-pohjainen mahasyöpä Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Hanyang yliopistollisen sairaalan (IRB no.2003-4). Kaikki tutkimuksessa osallistujat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen muodossa ennen tutkimuksia.

SNP valinta ja genotyypin

Discovery vaiheessa Illumina GoldenGate ™ OPA Panel on suunniteltu 203 luontaisen immuniteetin ja 264 NHL liittyvä kandidaattigeenit käyttäen SNP SNP500Cancer hanke (http://snp500cancer.nci.nih.gov), joiden tiedetään uudelleen sekvenssi data ja geeniin liittyvä karsinogeeninen mekanismien [14]. Keskittyminen alueella, joka oli 20 kb 5 'transkription aloituksesta (eksoni 1) ja 10 kb 3' loppuun viimeisen eksonin (N) kunkin ehdokkaan geeniä, ehdokas SNP: tä alustavasti seulottiin. Tämän jälkeen Tag SNP: tä valitaan designable joukko SNP, jotka olivat osa kansainvälistä HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html) ja myöhemmin toistojen, käytimme TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) seuraavin perustein: 1) pienet alleelin taajuus (MMM) > 0,05; 2) suunnittelu pisteet = 1,1; ja 3) r ^{2 > 0,8 cut-off käyttäen dbSNP peräisin HapMap valkoihoinen (CEU) (tuloksia ei ole esitetty). Noin 55% SNP sijaitsivat intronit, 22% vuonna promoottorit (reunustava alue, UTR), 15% 3 'lopetuskodonista (STP), ja 9% eksonit; keskuudessa SNP jotka sijaitsivat eksonissa, 73% oli samaa ja 27% oli nonsynonymous muutokset [15].}

Niistä 1536 SNP määritetty luontaisen immuniteetin liittyviä geenejä, 384 SNP jätettiin pois johtuen MAF <0,05 (151 SNP), joka on HWE p
-arvo < 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNP), ja määritys ongelmat (71 SNP). NHL liittyvä paneeli, poistimme 396 SNP kanssa HWE p
-arvo < 0,0001 (2 SNP), joka on MAF < 0,05 (143 SNP), määritys ongelmat (50 SNP), ja monomorphism (201 SNP). Lopuksi tilastollinen analyysi mukana 1151 SNP synnynnäisen immuniteetin paneeli ja 1140 SNP NHL paneelissa 42 tapaus-verrokki sarjaa iän, sukupuolen, alueen, ja ilmoittautuminen vuosi.

Genotyping suoritettiin käyttäen genomista DNA uutettu ääreisverenkierron kanssa Gentra Puregene veren Kit (Gentra, Minneapolis, USA) Core genotyypin Facility (CGF) of Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute. Tässä tutkimuksessa genotyypin suorittamisesta genomisista DNA-näytteistä ylitti 95%.

replikointi vaiheessa kuusi SNP neljän geenien luontaisen immuniteetin geenin paneeli ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829, DEFA6
rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169, ja ACAA1
rs2239621) ja 11 SNP yhdeksän geenien NHL paneeli ( INSL3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11
rs686952, TNFRSF8
rs755398, INSL3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7
rs11196422, Chuk
rs2230804, CD79B
rs2003549, CLDN9
rs11862306, ja TNFRSF8
rs641941) valittiin seuraavin perustein: SNP 1) permutoitu p
-arvo < 0,01; ja /tai 2) Benjamini-Hochberg vääriä löytö määrä (BH-FDR) korjattu p
-arvot < 0,2 merkittävimpiin SNP kaikkien geenien Discovery vaiheessa. Genotyypitys suoritettiin käyttäen Illumina VeraCode GoldenGate määritys, jossa BeadXpress mukaisesti valmistajan ohjeiden (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Luotettavuuden varmistamiseksi, että genotyypin menetelmien kahdessa vaiheessa, 188 näytteet genotyypitettiin kahdesti kukin menetelmä. Konkordanssi oli > 98,4%. Kaksi tapausta ja neljäkymmentä säätimet riittämätön DNA tai genotyypin puhelutaajuuden < 90% suljettiin pois.

Tilastollinen analyysi

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolliryhmässä arvioitiin käyttämällä chi -square testi tai Fisherin testi cut-off tasoa HWE < 0,0001. Valitut ominaisuudet arvioitiin käyttämällä χ ^{2 kategorisen muuttujien ja t
testit jatkuvia muuttujia. Arvioimme yhdistyksen yksittäisten SNP ja mahalaukun syövän riski perustuu sekä raaka ja permutoiduista p
-arvot että laskettiin käyttäen uskottavuusosamäärä (LRT) 1 vapausasteen suuntaus (lisäaine) malli . Suuntaus Testi olettaa annosvastetutkimuksessa vaikutuksen (ts lineaarinen vaikutus) kanssa yhä enemmän variantin alleeleja. Permutoitu p
-arvot arvioitiin 10000 permutaatio testeissä. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) arvioitiin käyttämällä logistista regressiomallia säätämisen ikä, tupakointi tila (kyllä ​​ vs.
Ei), H. pylori
tarttuvuutta, ja CagA elinvoimaiset tekijät (positiivinen vs.
negatiiviset), joiden väitetään riskitekijöitä mahasyövän vaikka muuttujat eivät olleet merkittäviä meidän data. Kun tiedot ovat hajanaisia ​​ja asymptoottinen approksimaatioita perustuu logistinen regressio mallien epäluotettavia, tarkka päättely olisi harkittava [17]. Jos siis genotyyppi taajuus joko tapauksissa tai tarkastuksia oli vähemmän kuin 10% (N = 4), tarkka regressioanalyysimme tehtiin laskea syrjäisimmille alueille ja 95% CI.}

Jotta vääriä assosiaatioita vääriä myönteisiä tuloksia, valitsimme kaikki SNP merkittävimpien p
-arvo kullekin geenille, ja Benjamini-Hochberg vääriä löytö määrä (BH-FDR) korjattu p
-arvot kunkin SNP laskettiin mukaan useita geenejä [18]. Olemme ensisijaisesti valittu merkittäviä SNP kanssa tiekanavaista p
-arvo < 0,01 ja BH-FDR p
-arvo < 0,2.

Replikointi vaiheessa merkittävin SNP tunnistettu Discovery vaiheessa arvioitiin uudelleen. Perustuen lisäaineen tai resessiivinen malleja, mahalaukun syövän riski arvioitiin syrjäisimmät alueet ja 95% CI logistisen regressiomallin säätämällä samoista kovariaatit edellä. Yhteenvetona tulokset Discovery ja replikointi vaiheet, pooled- ja meta-analyysit tehtiin. Käyttäen kiinteä vaikutus mallissa yhteenveto syrjäisimpien alueiden ja 95% CI laskettiin. Lisäksi heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin Cochran Q tilastoista [19].

Kaikki tilastollinen analyysi tehtiin kanssa Plink ohjelmistoversio 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) ja SAS-ohjelmiston versio 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

tulokset

Kotelot ja valvonta olivat vertailukelpoisia ikä, H. pylori
infektio, CagA /VacA seropositiivisuus, juominen tilan ja mahahaava historiaa. Marginaalisesti merkitsevä ja merkittäviä eri jakelu tupakointi tapausten ja kontrollien välillä havaittiin replikoinnin ja yhdistetyt analyysit (taulukko 1).

genotyyppi taajuudet kaikkien SNP eivät poikkea Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) ( p
> 0,0001).

Discovery vaiheessa Six SNP neljästä geenistä ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, ja ACAA1
) keskuudessa 1152 SNP valittu luontaisen immuniteetin liittyviä geenejä ja 11 SNP yhdeksässä geeneistä ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11,
ja CLDN9
) keskuudessa 1104 SNP 246 NHL liittyviä geenejä liittyivät merkittävästi mahalaukun syövän riski mukaan permutoiduista p
-arvot ( p
< 0,01). Korjaamisen jälkeen monimuuttujille vain kaksi SNP, DEFA6
rs2738120 ja DEFB1
rs2702829, pysyi marginaalisesti merkitsevä mahasyövän (FDR = 0,08 ja FDR = 0,08, vastaavasti), joka osoitti lisääntynyttä mahasyövän riski (OR [95% CI] = 4,1 [1,6-10,4] ja 2,9 [1,3-6,1], tässä järjestyksessä). NHL liittyvän geenin paneeli, yksi SNP yhdeksässä geenien pysyi marginaalisesti merkitsevä (FDR-BH p
-arvo = 0,09); INSL3
rs10421916 liittyi merkittävästi vähentynyt mahasyövän (OR [95% CI] = 0,6 [0,3-0,97]) (taulukko 2).

yhdistetyn analyysin (ts, yhdistettiin ja meta-analyysit), joka sisälsi Discovery ja replikointi vaiheita, kaksi SNP, DEFA6
rs13275170 ja DEFA1
rs2738169 vuonna luontaisen immuniteetin geenien ja INSL3
rs10421916 ja rs11086080 vuonna NHL liittyvät geenit pysyivät merkitsevästi liittyy riski mahasyövän (meta OR = 1,3 [95% CI: 1,1-1,6]; meta OR = 1,3 [95% CI: 1,1-1,5]; meta OR = 0,8 [95% CI : ,7-+0,97]; meta OR = 0,8 [95% CI: 0.7-0.9], tässä järjestyksessä). Ei ollut heterogeenisuus analyysit (Cochran Q test, p
> 0,05) (taulukko 3).

Keskustelu

Kaksivaiheinen geneettistä yhdistys tutkimuksessa 1536 SNP 203 synnynnäisen immuniteetin liittyvät (eli normaali immuunivaste liittyvä) geenejä ja 1536 SNP 264 NHL-liittyvä (eli epänormaali immuunivaste liittyvä) geenit tehtiin tunnistaa varianttien luontaisen immuniteetin ja NHL liittyvien kandidaattigeenejä liittyvä mahasyöpä. Discovery vaiheessa kuusi SNP neljässä luontaisen immuniteetin geenien ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, ja ACAA1
) ja 11 SNP yhdeksässä NHL liittyvien geenien ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11,
ja CLDN9
) liittyi merkittävästi mahalaukun syövän riski (permutoituina p
< 0,01); ja sen jälkeen BH-FDR testi geenien 42 sarjaa tapausten ja kontrollien, DEFA6
ja DEFB1
vuonna luontaisen immuniteetin geenin paneeli ja INSL3
NHL -aiheiset geeni paneeli liittyi merkittävästi mahalaukun syövän riski (BH-FDR p
< 0,1). Vuonna replikointi genotyypityksen vaihe enemmän tapaus-verrokki asetetaan ja meta- ja yhdistettiin analyysejä, DEFA6, DEFB1
, ja INSL3
olivat vielä merkitsevästi yhteydessä mahalaukun syövän riski ilman heterogeenisuus kaikkialla vaiheissa.

DEFA6
(defensiinisekvenssin alfa 6, Paneth soluspesifisiä) ja DEFB1
(defensiinisekvenssin beta 1), jotka kuuluvat defensiinisekvenssin perheenjäseniä, koostuu 6 ihmisen beeta-defensiinien (hBD1-hBD6) ja kaksi ihmisen alfa-defensiinien (HD5-HD6) ja ratkaiseva rooli vastaanottavassa puolustusmekanismi, erityisesti suhteessa antimikrobista aktiivisuutta ja sytotoksisuutta neutrofiilien [20], [21]. Defensiinit indusoitavaksi tulehdus tai infektiot voivat vastustaa bakteerien kolonisaation epiteelipinnoilla kuten ruoansulatuskanavan epiteeli [22] - [24]. Erityisesti defensiinisekvenssin sitoo lipopolysakkaridi on H. pylori
soluseinän ja defensin- H. pylori
kompleksi aktivoi NF-kB signaalinvälitysreitin varten mahasyövän [25]. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat defensiinit osallisina syövän kehityksen ilmaistiin eri ihmisen kasvaimissa kuten mahasyövän [26] - [28]. Yhtenä mahdollisista aineita mahasyövän, defensiinit voivat olla vuorovaikutuksessa H. pylori
infektio sekä kestävyys ja suojelu sekä niiden epänormaali toiminta voi johtaa siihen, että ensimmäinen askel kohti mahalaukun syövän kehittymisen. Näin ollen, on mahdollista, että joitakin muunnelmia DEFA6
ja DEFB1
vaikuttaa herkkyys mahasyövän muuttamalla tulehdusvastetta muutosten kautta ilmentymistä tai toimintaa näiden proteiinien. Tulosten perusteella näyttää, että DEFA6
rs2738120 (sijaitsee introni) ja DEFB1
rs2702829 (sijaitsevat 3 'STP) on mahdollisia geneettisiä vaikutuksia mahalaukun syövän syntyyn. Huolimatta heterogeenisuus löytö ja replikointi vaihe, muut sijainnit DEFA6
(rs2738120) ja DEFB1
(rs2702829) oli merkittävä myös tuloksemme. Lisätutkimuksia olisi suoritettava tutkia tarkasti biologisten toimintojen SNP liittyvät defensiinin aktiivisuutta ja /tai solujen kapasiteetin.

INSL3
geeni koodaa proteiinia INSL3, joka on insuliinia kuten hormoni. INSL3 proteiinia tuotetaan pääasiassa sukurauhasten kudosten ihmiskehossa; kuitenkin, se on tunnistettu tuumoriin kudoksissa ruoansulatuskanavan [29]. Tiedetään vähän miten INSL3
geeni häiritsee ihmisen syövän synnyn. Lisäksi, se ei ole tunnettu, onko geneettinen variantit INSL3
geeni liittyy mahasyövän, mutta tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että ainakin kaksi SNP: (rs10421916 sijaitsee intronin ja rs11086080 sijaitsee 3'STP) vahvassa kytkentäepätasapainossa (D '= 0,86, LOD = 13,42, ja r ^{2 = 0,56) näyttää olevan voimakas yhteys alentuneeseen mahasyövän. Vaikka kokeellista näyttöä toiminnallinen vaikutus SNP molekyylitasolla ei riitä mennessä, se on spekuloitu, että INSL3
rs10421916 ja rs11086080 voivat vaikuttaa yksittäisten alttius mahasyövän. Lisätutkimuksia lukien perusteellinen in vivo
ja eläinkokeista pitäisi tehdä selventää syy mekanismeja ja INSL3
geneettisiä vaikutuksia osallistuvat ihmisten mahasyövän.}

Useat geenien (eli JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79B, BCL2L11
, ja CLDN9
) osoitti merkittävää yhteyttä mahasyövän Discovery vaiheessa, vaikka ei merkittäviä BH-FDR testejä. JAK3
, TNFRSF8
, ja Chuk
saattavat vaikuttaa krooninen tulehdus ja vapautuksen H. pylori
kolonisaatio kohti mahasyöpä, mikä on tärkeää mahasyövän seuraavasti: 1) JAK3
on mukana sytokiini-reseptorivälitteisen solunsisäisen signaalitransduktion, ja sytokiinireseptorin on yleisesti löydetty ihmisen mahasyövän kudos [30]; 2) TNFRSF8
välitteiseen signaalin siirtoon johtaa NF-KB: n [31]; ja 3) Chuk
on osallisena NF-KB signalointireitin aktivoidaan H. pylori
mahasyövän soluissa [32]. Koska ihmisen mahalaukun taudinaiheuttajan H. pylori
kykenee paljon sen patogeenisyyden indusoimalla DNA-vaurioita ja apoptoosin isännän mahalaukun epiteelisolujen [33], BCL2L11, CASP7
, ja CD79B
raportoitu liittyvän apoptoosin [34 ] - [38] ja RAD50
ja ACAA1
raportoitu olevan yhteydessä DNA-vaurio ja korjaus järjestelmä suhteessa mahalaukun syövän kehitykseen [39], [40] osoitti myös biologiseen uskottavuuteen . CLDN9
toimii tuumorisuppressorigeeniä sekaantuneet suoliston-tyyppinen mahasyöpä [41].

Vaikka tämä tutkimus on kaksivaiheinen geneettistä yhdistys tutkimuksessa, on olemassa useita rajoituksia tutkimukseen. Ensinnäkin useimmat geenit eivät voittaa heterogeenisuus Discovery ja replikointi vaiheissa. Heterogeenisuus johtuu eri tilastollista jokaiseen vaiheeseen: Pieni otoskoko Discovery vaiheessa johti puolueellinen syrjäisimpien alueiden (ts yliarvioitu), ja tulokset olivat tilastollisesti erottaa normaalista arvioitu arvot Replication vaiheessa. Vaikka jakautuminen ympäristötekijät tapausten välillä varmistanut lähiyhteisön kohorttitutkimuksen ja sairaala-pohjainen tapauksissa oli hieman erilainen kuin toisistaan, MAFs useimpien SNP oli vain vähän eroa. Toiseksi kerrostunut analyysit koskevat erilaiset ominaisuudet mahasyövän (eli histologinen alatyyppi, sydämen vs.
Kuin sydämen; hajanainen tyyppi vs.
Suolen tyyppi, ja TNM-luokitus) ja /tai riippumattomat riskitekijät (eli ikä, sukupuoli, ja H. pylori
infektiotilanteesta) ei voitu suorittaa, koska 1) homogeenisen luonteen tutkimuspopulaatiossa (eli useimmat potilaat osoittivat ei-sydänperäinen tyyppejä tai määrittelemätön tyypit, > 95%, ja suoliston ja hajanainen tyypit olivat alle 3%); ja 2) puute yksityiskohtia tietoa histopatologia tietojen takia passiivista seurantaa käyttäen tietojen linkitys menetelmiä. Kolmanneksi, koska tag SNP valittiin tietojen perusteella valkoihoinen väestö, Aasian-erityisiä geneettisiä merkkejä voidaan jättää ottamatta huomioon suunnitteluvaiheessa. Lopuksi, emme voineet vahvistaa toiminnallinen vaikutus SNP molekyylitasolla. Siten tulokset olisi tulkittava varoen. Huolimatta rajoituksista, tutkimuksemme on stabiili useita harhat, jotka ovat yleisiä takautuva malleja koska sen väestöpohjainen sisäkkäisiä tapaus-verrokki muotoilu.

Johtopäätöksenä meidän havainnot viittaavat DEFA6
DEFB1
, ja INSL3
geneettisiä variantteja ovat alttius tekijöitä mahasyövän. Lisätutkimukset suuremman määrän tapauksia ja merkittävämpi genomista kattavuuden ansiosta voimme valaista patologisten mekanismien mahasyövän. Lisäksi edelleen biologisiin tutkimuksiin keskittynyt näistä geeneistä tulee selventää niiden roolit mahasyövän.

tukeminen Information
tukeminen Information S1.
Yksityiskohtaiset tiedot valitusta SNP 203 luontaisen immuniteetin geenien ja 264 NHL liittyviä geenejä: In tietojenkeruuvaiheessa.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX) B

Kiitokset

Arvostamme Drs. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, joka auttaa alkuperäisen genotyypitykseen Department of Health and Human Services, Core genotyypin Facility Advanced Technology Center of National Cancer Institute, ja osasto Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, USA

• PLoS ONE: Beclin-1 Expression on merkittävä ennustaja Survival potilailla, joilla imusolmukemääritysmenetelmä-Positiivinen Mahalaukun Cancer
• PLoS ONE: Vaikutus XPD /ERCC2 polymorfismit on mahasyövän riski eri Ethnicities: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi