Stomach Health > Vatsa terveys >  > Q and A > vatsa kysymys

SARS-CoV N -proteiini saa aikaan IFN-β:n tuotannon provosoimalla RIG-I:n ubikvitinaation,

löytää tutkimuksen Monet Coronaviridae -perheen jäsenet, kuten Lähi -idän hengitystieoireyhtymä (MERS), vaikea akuutti hengitysoireyhtymä (SARS), ja vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2) tiedetään uhkaavan kansanterveyttä. Kuitenkin, kaikkien koronavirusten (CoV) joukossa, SARS-CoV-2, joka on syy-syy meneillään olevaan koronavirus 2019 (COVID-19) -pandemiaan, on tunnustettu tarttuvimmaksi COV:ksi. Maailmanlaajuisesti, SARS-CoV-2 on vaatinut jo yli 3,8 miljoonaa ihmistä.

Aiemmat tutkimukset ovat paljastaneet, että CoV:t ovat alttiita lajien väliselle leviämiselle. Siksi, lisätietojen kerääminen eläinten CoV:istä on elintärkeää tulevien CoV -taudinpurkausten ennustamiseksi ja zoonoottisten tartuntatapahtumien estämiseksi.

Tutkimus:Vertaileva analyysi koronaviruksen nukleokapsidi (N) -proteiineista paljastaa, että SADS-CoV N -proteiini antagonisoi IFN-β:n tuotantoa indusoimalla RIG-I:n ubikitinaation. Kuva:Design_Cells / Shutterstock.com

Mikä on SADS-CoV?

Tutkijat ovat äskettäin paljastaneet sikojen akuutin ripulin oireyhtymän (SADS) -CoV, joka kuuluu Alphacoronavirus -sukuun, uusi patogeeni, joka aiheuttaa ripulia vastasyntyneillä porsailla. SADS-CoV, joka tunnetaan myös nimellä sikojen enteerinen alfacoronavirus (SeACoV), oli raportoinut yli 35%:n kuolleisuuden Etelä -Kiinassa vuoden 2017 epidemian aikana.

SADS-CoV:n lisäksi tähän mennessä on tunnistettu neljä muuta sian CoV -arvoa; nimittäin, tarttuva gastroenteriittivirus (TGEV), sian hemagglutinoiva enkefalomyeliitti -virus (PHEV), sian epidemian ripulivirus (PEDV), ja sian delta -koronavirus (PDCoV). Koska SADS-CoV liittyy läheisesti bat CoV HKU2 -kantoihin, tutkijat uskovat, että tämä kanta on syntynyt geneettisen ajautumisen tai yhdistelmätapahtumien seurauksena samanaikaisesti tarttuvien CoV:ien välillä.

Genomitutkimukset ovat osoittaneet, että SADS-CoV sisältää geneettisen sekvenssin, joka koostuu neljästä rakenneproteiinista, seitsemän itsenäistä avointa lukukehystä (ORF), jotka koodaavat kuusitoista ei-rakenteellista proteiinia, ja yksi lisäproteiini, jotka kaikki ovat samanlaisia ​​kuin monissa CoV:issä. Neljästä rakenneproteiinista nukleokapsidi (N) -proteiini sisältää erittäin konservoituneen genomisekvenssin, joka on erittäin ekspressoitu. N -proteiinilla on rooli virusinfektiossa ja se osallistuu myös subgenomiseen ribonukleiinihapon (RNA) transkriptioon, viruksen genomin replikaatio, ja sen vuorovaikutus muiden proteiinien kanssa virion -kokoonpanon tukemiseksi.

Immuunivaste SADS-CoV:lle

Aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että SADS-CoV N -proteiini on osallisena viruksen kiertämisessä isännän synnynnäisestä immuunivasteesta, joka on kehon ensimmäinen puolustuslinja haitallisia taudinaiheuttajia vastaan. Edelleen, tyypin I interferonin (IFN) signalointireitillä on tärkeä rooli isännän suojaamisessa virusinfektiota vastaan, joka sisältää patogeeniin liittyvien molekyylikuvioiden (PAMP) ensisijaisen tunnistamisen kuvion tunnistusreseptoreilla (PRR).

Kuten muutkin RNA -virukset, CoV:t tuottavat PAMP-yhdisteitä, mukaan lukien kaksijuosteinen RNA (dsRNA) ja 5'-ppp RNA-välituotteet sytoplasmassa replikaation aikana. Nämä PAMP:t tunnistetaan sitten isäntäkuvion tunnistusreseptoreilla (PRR), kuten retinoiinihapon indusoituvilla geeni I:n (RIG-I) kaltaisilla reseptoreilla (RLR). RIG-I:n ja/tai melanooman erilaistumiseen liittyvän geenin 5 (MDA5) tunnistaminen ja aktivointi johtavat niiden vuorovaikutukseen kaspaasin aktivointi- ja rekrytointialueiden (CARD) kanssa.

Myöhemmin, muodostuu prionimaisia ​​polymeerejä, joka stimuloi alavirtaa
TANKia sitova kinaasi 1 (TBK1) ja estäjä κ B-kinaasi-ϵ (IKKϵ). TBK1:n aktivoituminen johtaa interferonin säätelytekijän 3 (IRF3) fosforylaatioon, joka vuorostaan, edistää tyypin I IFN:ien tuotantoa. Tämä johtaa lopulta satojen IFN-stimuloitujen geenien (ISG) ilmentymiseen.

ISG:t ilmentyvät autokriinisellä ja parakriinisellä tavalla pyrkien suojaamaan isäntäsolua virukselta. Näistä luontaisista puolustuksista huolimatta virukset voivat usein kehittyä kiertämään isäntäsolun puolustuskykyä. Esimerkiksi, useat CoV:t voivat estää isännän IFN -vasteita infektion aikana.

Tuore tutkimus julkaistiin vuonna Rajat immunologiassa keskittyy SADS-CoV N -proteiinin rooleihin IFN:n tukahduttamisessa infektion aikana. Tässä tutkimuksessa tutkijat vertailivat aminohappojen samankaltaisuuksia eri proteiinien välillä eri CoV:ista, jotka kuuluvat neljään eri sukuun. Keskustellaan myös kunkin IFN -signalointiin liittyvän N -proteiinin tavoitteista. IFN:n estämisen mekanismi on määritetty käyttämällä SADS-CoV N -proteiinia vertailevan analyysin avulla.

Ymmärtää N-proteiinin roolin SADS-CoV:ssä

Tämän tutkimuksen tutkijat paljastivat, että IFN -signaloinnin tukahduttamiseksi PAMP -tunnistusvaihe on kriittinen kohde N -proteiinille. Tätä varten vuorovaikutus SADS-CoV N -proteiinin ja RIG-I:n välillä laukaisee ubikvitinaation, joka edistää proteasomista riippuvaista hajoamista. Tämä johtaa isännän IFN -vastausten tukahduttamiseen.

Tässä tutkimuksessa on myös arvioitu useita SADS-CoV:n N-proteiineja arvioidakseen niiden kykyä estää IFN-vaste. Viime kädessä, tutkijat havaitsivat, että tämän vasteen esto ei ole riippuvainen aminohapposekvenssin samankaltaisuudesta. Esimerkiksi, aminohappojen samankaltaisuus on 91,2% SARS-CoV-2:n ja SARS-CoV:n välillä. Kuitenkin, SARS-CoV-2:n käytössä olevien mekanismien osalta, N -proteiini voisi estää IFN -promoottorin aktiivisuuden, joka muutoin on RIG-I:n aiheuttama, MAVS, TBK1, ja IKKϵ, ottaa huomioon, että SARS-CoV N -proteiini ei onnistunut siinä.

Tällainen tulos korostaa tertiäärisen rakenteen merkitystä proteiinitoiminnon määrittämisessä. Nykyisessä tutkimuksessa on edelleen aukko CoV N -proteiinin tertiäärisen rakenteen täydellisessä ymmärtämisessä. Vaikka tämä voi olla totta, tietoja eri CoV N -proteiinien N -terminaalidomeenin (NTD) ja C -terminaalidomeenin (CTD) rakenteista on tällä hetkellä saatavilla.

Opintomatkat

Tämänhetkisen tutkimuksen tulos on aiempien raporttien mukainen. Tätä varten aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PEDV:n N -proteiini aiheuttaa isännän IFN -vasteita vuorovaikutuksessa suoraan TBK1:n kanssa. Lisäksi, SARS-CoV:n N-proteiini on suoraan tai epäsuorasti vuorovaikutuksessa TRIM25:n ja proteiinikinaasi R:n (PACT) proteiiniaktivaattorin kanssa RIG-I:n aktivoimiseksi.

Esillä oleva tutkimus on myös ehdottanut, että SADS-CoV:n N-proteiini kohdistuu IFN-vasteen alkuvaiheisiin ja voi suoraan häiritä RIG-I:n aktivoitumista. Tämä vertaileva analyysi on myös osoittanut, että RIG-I:tä käyttävät häiriöt voivat olla johtava menetelmä SADS-CoV:n N-proteiinille RIG-I-kaltaisen reseptorin (RLR) signaloinnin tukahduttamiseksi. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että SADS-CoV N -proteiini kohdistaa RIG-I:n estämään IFN-β-promoottoriaktiivisuutta.

Other Languages