PLOS ONE: Importance clinicopathologique et Prognostic de CD24 surexpression chez les patients atteints de cancer gastrique: une méta-analyse

Résumé

Objectif

La signification pronostique de l'expression de CD24 pour la survie chez les patients atteints de cancer gastrique reste controversée. Nous avons effectué une méta-analyse pour étudier l'impact de l'expression de CD24 sur les caractéristiques clinicopathologiques et les résultats de survie dans le cancer gastrique.

Méthodes

Une recherche exhaustive de la littérature sur les bases de données électroniques PubMed, Embase, web des sciences et de l'infrastructure de la Chine national Knowledge (CNKI; jusqu'à 8 Avril, 2014) a été réalisée pour les études pertinentes à l'aide de multiples stratégies de recherche. Les corrélations entre l'expression de CD24 et les caractéristiques clinicopathologiques et la survie globale (OS) ont été analysés.

Résultats

Un total de 1.041 patients atteints de cancer gastrique de 9 études ont été incluses. Les odds ratios communs (RUP) ont indiqué l'expression de CD24 a été associée à la profondeur de la tumeur (OR = 0,45, 95% intervalle de confiance [IC] = 0,32 à 0,63; P < 0.00001), le statut des ganglions lymphatiques (OR = 0,40, IC à 95% = 0,25 à 0,64; P = 0,0001) et le noeud de la tumeur métastases (TNM) stade (OR = 0,56, IC à 95% = 0,41 à 0,77; P = 0,0003). Le rapport de risque mis en commun (HR) pour OS a montré une surexpression de CD24 réduit OS dans le cancer gastrique (HR = 1,99, IC à 95% = 01/29 à 03/07, P = 0,002). Considérant que, ORs combinés ont montré que l'expression de CD24 avait aucune corrélation avec la différenciation de la tumeur ou Lauren classifications.

Conclusion

CD24 surexpression chez les patients atteints de cancer gastrique indiqué plus mauvais résultats de survie et a été associée à une mauvaise commune clinicopathologique pronostique facteurs

Citation: Wu. JX, Zhao YY, Wu X, An HX (2014) importance clinicopathologique et Prognostic de CD24 surexpression chez les patients atteints de cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10.1371 /journal.pone.0114746

Editeur: Yitao Ding, Nanjing, Chine

Reçu le 25 Juin 2014; Accepté le 13 Novembre 2014; Publié: 12 Décembre, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Wu et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données:. La auteurs confirment que toutes les données sous-jacentes les résultats sont entièrement disponibles sans restriction. Toutes les données pertinentes sont dans le ses fichiers de renseignements à l'appui du papier et

Financement:. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

Intérêts concurrents:. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent.

introduction

le cancer gastrique (GC) est le quatrième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde [1]. Bien qu'ayant subi une résection radicale et un traitement adjuvant postopératoire, la plupart des patients avec GC vont mourir de récidive et de métastases. Plusieurs paramètres clinicopathologiques tels que la taille de la tumeur, le type histologique, la différenciation de la tumeur, la profondeur de l'invasion tumorale, la participation régionale des ganglions lymphatiques, des métastases à distance et le stade de la tumeur, ont été signalés comme des facteurs pronostiques importants pour GC [2] - [6]. Cependant, le progrès dans le traitement de la GC était relativement faible au cours des dernières décennies. La compréhension des mécanismes moléculaires qui conduisent au développement et à la progression de la GC reste un défi important dans la recherche translationnelle.

CD24, un glycosylphosphatidylinositol (GPI) de protéine de membrane -anchored, est un ligand de P-sélectine, qui est un molécule adhésive sur les cellules et les plaquettes endothéliales activées [7] - [10]. CD24 est exprimé par les lymphocytes B, les lymphocytes T, les neutrophiles, le tissu neuronal, les kératinocytes et les cellules epitheliales tubulaires rénales [11] - [13]. Plusieurs études ont montré que CD24 a joué un rôle important dans la régulation de l'apoptose des cellules B, le signal de leucocyte transduction, l'adhérence des leucocytes et la sélection de cellules ou de la maturation au cours de l'hématopoïèse [8] -. [10], [14], [15]

Utilisation immunohistochimie, une série d'études ont révélé que le CD24 a été exprimé dans une variété de malignités humaines, telles que le carcinome du nasopharynx, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du pancréas, le cancer colorectal, une cellule rénale un carcinome, un carcinome de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate et le cholangiocarcinome intrahépatique [16], [17]. L'expression de CD24 pourrait faciliter les interactions entre les cellules cancéreuses avec des cellules endothéliales et des plaquettes, ce qui favorise la diffusion des cellules cancéreuses exprimant CD24-[18], [19]. Des études antérieures ont montré que l'expression de CD24 est corrélée avec la progression tumorale et un mauvais pronostic dans divers cancers [20]

Bien que il existe des preuves que le CD24 est un facteur important impliqué dans les caractéristiques clinico-pathologiques [21]. - [29 ] et le pronostic du GC [22], [23], certains résultats contradictoires ont été rapportés. Une étude sur le CD24 en GC a indiqué que l'expression de CD24 positif tendait à indiquer les pires résultats de survie, mais la différence n'a pas été statistiquement significative [27]. En outre, deux autres études récentes sur un panel de marqueurs tumoraux ont montré que l'expression de CD24 n'a pas été un facteur pronostique indépendant pour les patients avec GC [25], [28]. Que ce soit un écart dans ces données est due à la taille limitée de l'échantillon ou une véritable hétérogénéité est encore inconnue. Pour répondre aux questions controversées, une méta-analyse a été effectuée pour déterminer l'association entre CD24 et les paramètres clinicopathologiques, ainsi que la signification de l'expression de CD24 dans la prédiction des résultats cliniques en GC.

Matériel et méthodes

Stratégie de recherche

Une recherche exhaustive de la littérature sur les bases de données électroniques PubMed, Embase, Web of science et de l'Infrastructure de la Chine national Knowledge (CNKI) a été effectuée jusqu'à 8 Avril, 2014. les études ont été sélectionnées en utilisant les éléments suivants termes de recherche: 'gastriques ou de l'estomac »et« cancer ou néoplasme ou carcinome »et« CD24 ». Les références des articles et des critiques ont également été fouillés manuellement pour des études supplémentaires. Les rapports admissibles ont été identifiés par deux examinateurs (JX.W. et YY.Z.) et les études controversées ont été examinées par un troisième examinateur (HX.A.).

Sélection
Étude

Nous recueilli tous les articles admissibles au sujet de la relation entre CD24 et les caractéristiques clinicopathologiques et les résultats cliniques en GC dans cette méta-analyse. Des études répondant aux critères d'inclusion suivants ont été inclus: expression (1) CD24 a été évaluée dans les tissus du GC primaire; (2) l'expression de CD24 a été étudiée par immunohistochimie (IHC); (3) des études ont révélé la relation entre l'expression de CD24 et les paramètres clinicopathologiques GC ou le pronostic; (4) les études concernant le pronostic fourni suffisamment d'informations pour estimer les rapports de risque (RR) pour la survie globale (OS) et 95% confidenceintervals (IC); (5) s'il y avait plusieurs articles basés sur des patients similaires, seul l'article le plus grand ou le plus récemment publié a été inclus. Les critères d'exclusion utilisés dans cette méta-analyse étaient les suivants: (1) lettres, commentaires, rapports de cas, résumés de conférences, des éditoriaux et des avis d'experts; et (2) les patients qui avaient reçu la chimiothérapie ou la radiothérapie précédente.

Extraction
données

Deux enquêteurs (J-X.W. et H-X.Procédé.) données extraites indépendamment des études admissibles. Les désaccords ont été résolus par la discussion et le consensus. Deux enquêteurs ont examiné toutes les études qui répondaient aux critères d'inclusion et d'exclusion. L'information suivante a été enregistrée pour chaque étude: nom du premier auteur, année de publication, source de l'échantillon, le nombre de cas, les paramètres clinicopathologiques, classification Lauren pour les adénocarcinomes gastriques [30], le noeud de la tumeur métastases (TNM) stade, technique immunohistochimique, définition d'un CD24 positive et la survie des patients. Si les RH standard ou des erreurs (SSE) n'a été signalé dans les études incluses, nous avons calculé ou estimé le HR à partir des données disponibles ou des courbes de Kaplan-Meier en utilisant les méthodes signalées par Tierney et al. [31]

L'évaluation de la qualité des études

Deux auteurs (J-X.W et Y-Y.Z..) Évaluée de manière indépendante la qualité de toutes les études sur la base d'un système 9-score. à savoir l'échelle Newcastle-Ottawa (NOS) [32]. Dans ce système de notation, chaque étude a inclus dans la méta-analyse a été jugée sur trois grandes perspectives: la sélection des études de cas (quatre points, un score pour chaque élément), la comparabilité des populations étudiées (un article, jusqu'à deux scores) et la constatation de l'exposition soit ou résultat d'intérêt (trois points, un score pour chaque élément). Les scores d'articles ont été ajoutés et utilisés pour comparer la qualité des études d'une manière quantitative. Un score plus élevé indique l'étude individuelle était de meilleure qualité. Divergences dans la partition ont été résolus par la discussion entre les auteurs.

Méthodes statistiques

La méta-analyse a été réalisée en utilisant la Stata 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) et Review Manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, Royaume-Uni) programmes. Les comparaisons d'expression de CD24 dans des groupes avec des caractéristiques différentes clinicopathologiques ont été réalisées par des estimations regroupées des odds ratios (OR), ainsi que l'IC à 95%. La signification statistique a été déterminée à α = 0,05. En contrepartie de la possibilité d'hétérogénéité entre les études, un test statistique de l'hétérogénéité a été examiné par le Q-test basé sur Chi-carré, et le niveau de signification a été fixé à P < 0,10. L'indice d'incohérence I ^{2 a également été calculé pour évaluer la variation causée par l'hétérogénéité. Une valeur élevée de I 2 indique une probabilité plus élevée de l'existence de l'hétérogénéité. Le modèle à effets aléatoires DerSimonian et Laird [33] a été utilisé si l'hétérogénéité substantielle a été détectée (Q-statistique: P < 0,10; I 2 > 50%). Sinon, un modèle de Mantel-Haenszel effets fixes [34] a été appliquée en l'absence d'entre-étude hétérogène (Q-statistique: P > 0,10; I 2 < 50%). Le biais de publication a été évaluée par le test de corrélation de rang d'un Begg et la régression asymétrie test de Egger [35], [36].}

Résultats de

Résultats
de recherche

Vingt-neuf articles ont été identifiés en utilisant la stratégie de recherche décrite ci-dessus. Vingt d'entre eux ont été exclus en raison d'être pertinentes pour l'analyse actuelle, des articles non-originaux (examen) ou ayant des données de résultats primaires insuffisantes. Il y avait neuf études finalement inclus dans le courant méta-analyse (Fig. 1).

Caractéristiques
de l'étude

Neuf publications de 2004 à 2014 étaient admissibles à la méta-analyse. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau 1. Un total de 1.041 patients en provenance de Chine, la Corée, la Turquie et le Japon ont été inscrits, dont 707 hommes et 334 femmes. CD24 surexpression a été trouvé dans 521 patients (50,0%). L'immunohistochimie a été la seule méthode utilisée pour évaluer l'expression de CD24 dans des échantillons de GC. La définition de coloration positive CD24 variait entre les études. Six recherches définies expression de CD24 par les différents pourcentages de cellules positives, alors que seule une étude déterminé l'expression de CD24 à la fois par score d'intensité de la coloration et le pourcentage de cellules positives.

Évaluation qualitative

La qualité de l'étude a été évaluée à l'aide l'échelle d'évaluation de la qualité de Newcastle-Ottawa, générant des scores allant de 5 à 8 (avec une moyenne de 6,56), avec une valeur plus élevée indiquant une meilleure méthodologie. Les résultats de l'évaluation de la qualité sont présentés dans le tableau 1.

Quantitative Synthèse

Corrélation de l'expression de CD24 et les caractéristiques clinico.

L'association entre CD24 et la différenciation histologique a été étudiée dans huit études. Les résultats étaient significativement hétérogènes (P = 0,0001, I ^{2 = 76%). Par conséquent, un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour la méta-analyse. L'expression combinée OU révélé CD24 n'a pas été liée à la différenciation tumorale (OR = 0,81, IC à 95% = 0,43 à 1,53, P = 0,52, Fig. 2A).}

Cinq études ont décrit l'expression de CD24 selon les classifications Lauren. On a constaté que l'expression de CD24 n'a pas été différente de type intestinal et diffus type d'adénocarcinome gastrique. (OR = 1,78, IC à 95% = 0,66 à 4,83, P = 0,26, Fig. 2B). Une hétérogénéité significative a été trouvée parmi les études (P = 0,0006, I ^{2 = 79%).}

Sept, huit et six des neuf études ont étudié la relation entre l'expression de CD24 à la profondeur invasive de la tumeur, le statut de lymphe métastases ganglionnaires et le stade TNM, respectivement. Les résultats de la méta-analyse a montré une expression de CD24 a été associée à la profondeur de la tumeur (OR = 0,45, IC à 95% = 0,32 à 0,63; P. ≪ 0.00001, figure 2C), l'état des ganglions lymphatiques (OR = 0,40, IC à 95% = 0,25 à 0,64;. P = 0,0001, figure 2D) et le stade TNM (OR = 0,56, IC à 95% = 0,41 à 0,77; P = 0,0003, 2E Fig).. L'hétérogénéité a été observée dans l'analyse de l'expression de CD24 ayant le statut des ganglions lymphatiques (P = 0,05; I ^{2 = 51%). Et, par conséquent, un modèle aléatoire à effets a été utilisé}

CD24 comme un pronostic facteur de cancer de l'estomac.

Quatre des neuf études incluses avait estimé la relation entre l'OS et l'expression de CD24. Hétérogénéité entre les études était statistiquement significative, donc un modèle à effets aléatoires a été utilisé. Le HR commun pour OS a montré une surexpression de CD24 était significativement associée à OS réduite en GC (HR = 1,99, IC à 95% de 1,29 à 3,07, P = 0,002, Fig. 3).

Analyses de sensibilité et Publication Bias

une analyse de sensibilité, dans lequel une étude a été enlevée à la fois, a été réalisée afin d'évaluer la stabilité des résultats. Les RUP et HRs groupées correspondant n'a pas été significativement modifiées, ce qui suggère la stabilité de nos résultats.

Egger de et les tests de Begg ont indiqué pas de biais de publication parmi ces études sur le HR pour OS avec des valeurs de P de 0,272 et 0,734 respectivement. Les parcelles d'entonnoir étaient en grande partie symétrique (Fig. 4), qui a également suggéré aucune preuve de biais de publication dans cette méta-analyse.

Discussion

CD24 est une molécule de surface cellulaire qui joue un rôle important dans la migration et l'adhérence des cellules [19]. La corrélation entre l'expression de CD24 et GC a été étudiée par plusieurs chercheurs. Certains d'entre eux ont montré une surexpression de CD24 est associée à plusieurs éléments clinicopathologic et un mauvais pronostic [21] - [29]. Cependant, la pertinence clinique de CD24 comme un facteur pronostique dans GC reste controversée. Pour se procurer une conclusion raisonnable, nous avons combiné 9 études admissibles, y compris 1.041 cas pour effectuer cette méta-analyse.

La profondeur de l'invasion tumorale, métastase ganglionnaire et les métastases à distance sont les principaux facteurs pronostiques en GC. Il a été rapporté que l'expression de CD24 augmente la prolifération des cellules tumorales, induit une motilité et l'invasion cellulaire et favorise la propagation de la cellule [11]. CD24 a été identifié comme un ligand pour la P-sélectine, qui est une molécule de surface exprimée par les cellules endotheliales et les plaquettes activées. Les cellules tumorales avec une expression accrue CD24 ont acquis la capacité de former des thrombus plaquettaire tumeur stabilisé et ensuite collé aux cellules endothéliales dans les sites métastatiques distales, qui protègent les cellules tumorales de la destruction et de promouvoir la pénétration des tissus et une extravasation des tumeurs [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. D'un autre côté, par une technique soustractive, CD24 a été révélé que l'un des gènes de métastases associées et confirmé être surexprimé dans le phénotype métastatique [23]. Une méta-analyse précédente enquête sur la relation entre l'expression de CD24 et les paramètres pronostiques dans différents cancers a suggéré l'expression de CD24 a été associée à des métastases ganglionnaires dans le cancer du sein et les stades cliniques avancés dans les carcinomes urothéliales. Limité par cas insuffisants (151 patients ont été inclus), l'expression de CD24 a été trouvé pour ne pas être associée à des métastases ganglionnaires dans GC [20]. Dans la présente méta-analyse, nous avons trouvé l'expression de CD24 a été liée à la profondeur de la tumeur, l'état des ganglions lymphatiques et la classification TNM dans un échantillon élargi. Conformément à des études de base, les résultats de notre recherche soutenu que CD24 a été impliqué dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice. Bien que le mécanisme de progression du cancer provoqué par des altérations expressionnelles reste inconnue, CD24 surexpression peut être considéré comme un marqueur de GC qui indique invasivité. enquête fonctionnelle supplémentaire de l'activité du CD24 en GC peut préciser l'importance de CD24 dans la progression de la maladie.

Dans des études antérieures, seul un des quatre études ont suggéré HRs statistiquement significatives pour l'OS de l'expression de CD24 élevée [23], et les trois autres études ont montré une tendance pour les résultats réduits de survie [22], [27], [28]. Taille de l'échantillon, comme un prédicteur pour les études épidémiologiques, peut jouer un rôle important dans cette controverse. Dans la méta-analyse, nous avons regroupé les données de ces études ensemble, et démontré une association remarquable entre l'expression de CD24 et OS des patients avec GC.

Selon le système de classification Lauren [30], les adénocarcinomes gastriques étaient classés en un type diffus ou intestinal. Le type diffus, qui se produit plus fréquemment chez les femmes plus jeunes, a un modèle de croissance infiltrante diffuse et est habituellement un adénocarcinome peu différencié. En revanche, le type intestinal se produit plus fréquemment chez les hommes âgés et se caractérise par des structures glandulaires bien définies et est toujours associé à la gastrite atrophique et la métaplasie intestinale dans la muqueuse adjacente [38]. Le type diffus de la CG a une tendance familiale, se rapporte à une diminution de la E-cadhérine, et a un pronostic moins favorable, alors que le type intestinal est associée à l'étiologie de l'environnement, l'instabilité des microsatellites et polypose adénomateuse familiale (APC), la mutation [39]. Ces résultats indiquent que la diffuse et intestinale typesof GC ont des voies moléculaires distinctes. Des études antérieures ont révélé qu'il y avait une relation potentielle entre classifications Lauren et l'expression de CD24. Cependant, notre méta-analyse de ces patients mis en commun, a montré que la surexpression de CD24 n'a pas été associé à la diffuse ou types intestinaux de GC.

Des efforts ont été déployés pour mener une analyse complète, mais certaines limites doivent être reconnu . Tout d'abord, l'analyse de survie n'a pas été effectuée par analyse multivariée dans les études les plus signalés. Par conséquent, nous calculons le HR pour OS à partir des données disponibles ou des courbes de Kaplan-Meier. Deuxièmement, il était clair que les deux types de GC peuvent avoir différents comportements biologiques. Bien que notre étude a démontré l'expression de CD24 n'a pas été associée à des classifications Lauren, que CD24 joue un rôle différent dans le type intestinal et de type diffus GC est encore inconnue. Limité à des informations insuffisantes pour estimer la relation entre CD24 et les caractéristiques clinicopathologiques dans différents types de GC, davantage d'efforts sont nécessaires à l'avenir. Troisièmement, les différentes concentrations d'anticorps et les définitions de variables d'expression de CD24 utilisé dans les études incluses pourraient avoir influencé les résultats de notre méta-analyse. Quatrièmement, la plupart des études incluses ont été réalisées en Asie de l'Est et les résultats peuvent être différents dans les pays occidentaux.

Notre méta-analyse a indiqué que la surexpression de CD24 en GC est non seulement associé à une tumeur expansion extérieure, la lymphe métastases ganglionnaires et le stade TNM avancé, mais aussi était un biomarqueur de mauvais pronostic. D'autres études cliniques peuvent être effectués pour clarifier la signification pronostique précise de CD24 dans GC.

Informations complémentaires
S1 Table.
Exclus études et les raisons de l'exclusion
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s001
(DOC)
Liste de contrôle S1.
PRISMA liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s002
(DOC)

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