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PLOS ONE: des niveaux élevés de plasma D-dimères en corrélation avec la survie à long terme des patients atteints de cancer gastrique

Résumé

Contexte

L'augmentation des preuves indiquées plasma D-dimère peut être considéré comme un marqueur dans les cancers, cependant, son rôle dans le cancer gastrique est encore largement inconnu.

Méthodes

Les taux plasmatiques de D-dimères ont été mesurées par l'enzyme liée immunoessais fluorescents et évalués par le récepteur d'exploitation (ROC) courbes pour la diffusion péritonéale dans le cancer gastrique et des sujets sains. La survie globale (OS) caractéristiques ont été déterminées à l'aide des analyses de Kaplan-Meier et la régression de Cox.

Résultats

La moyenne des taux plasmatiques de D-dimères pour les patients atteints de cancer gastrique était significativement plus élevée que la santé sujets. Une analyse de corrélation de Spearman a montré que les niveaux de D-dimères plasmatiques en corrélation avec la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, dissémination péritonéale, des métastases à distance, la taille de la tumeur et le stade TNM. Le niveau D-dimère plasmatique moyenne était de 2,20 ± 1,51 pg /mL chez les patients de diffusion péritonéale et 1,01 ± 0,79 pg /mL chez les patients de diffusion non-péritonéale (P < 0,001). En outre, la concentration plasmatique D-dimère moyenne chez les patients en vie à l'évaluation finale de suivi était de 0,79 ± 0,72 pg /ml, ce qui était significativement plus faible que les montants déterminés pour les patients décédés (1,36 ± 1,13 pg /ml) (P < 0,001). L'ASC du D-dimère était de 0,833 (IC à 95%: 0,780-0,885). A une valeur de 1,465 pg /ml de coupure, la mesure D-dimère a une sensibilité de 78,00%, une spécificité de 83,76% et une précision de 82,59%. Le système d'exploitation médian était de 48,10 mois (IC à 95%: 43,88 à 52,31) chez les patients ayant des taux plasmatiques de D-dimères inférieur à 1,465 pg /ml et 22,39 mois (IC à 95%: 16,95 à 27,82) chez les patients avec des niveaux de D-dimères plasmatiques dépassant 1,465 pg /ml (log-rank test, P < 0,001). Fait important, les taux plasmatiques de D-dimère dépassant 1.465 pg /ml ont été significativement associés à un mauvais système d'exploitation, tel que déterminé en utilisant une Cox analyse de régression multivariée (risque relatif [RR], 2,28; IC à 95%: 1,36 à 3,81; P = 0,002) <. br>

plasma les niveaux D-dimères de Conclusions sont augmentés chez les patients atteints de cancer gastrique et peuvent être un biomarqueur utile pour la diffusion péritonéale, avec des niveaux élevés de D-dimère de prédiction des résultats médiocres pour les patients atteints de cancer gastrique.

Citation: Liu L, Zhang X, Yan B, Gu Q, Zhang X, Jiao J, et al. (2014) des niveaux élevés de plasma D-Dimer corréler avec la survie à long terme des patients atteints de cancer gastrique. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10.1371 /journal.pone.0090547

Editeur: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Canada

Reçu 7 Octobre, 2013; Accepté 3 Février 2014; Publié le 11 Mars, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Liu et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenu par la national science Foundation naturel de Chine (subventions 81102693 et ​​81102565). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est le quatrième cancer le plus répandu dans le monde entier maligne et est la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer [1]. Près des deux tiers des cas se produisent dans les pays en développement avec 42% des cas en Chine [2]. Des études épidémiologiques ont montré que ces dernières années, en plus des facteurs de risque bien connus comme mutation génétique, alimentaire, tabac et Helicobacter pylori
(HP) infection, la gastrite atrophique conséquente ont également été considérés comme une première facteur de risque de cancer de l'estomac, ce qui a déjà été pensé comme lésions précancéreuses. Ces dernières années, la relation entre la gastrite atrophique et le cancer gastrique a été encore confirmé par un groupe d'études rétrospectives [3] - [4]

Généralement diagnostiquée à un stade très avancé, environ une moitié de la. les patients atteints de cancer de l'estomac présentent une maladie inopérable et près d'un tiers des patients présentent une dissémination péritonéale [5]. Comme la diffusion a un impact négatif péritonéale gastriques taux de survie du cancer, le taux de survie à 5 ans pour le cancer gastrique avancé ou métastatique est seulement 5-20% [6] - [7]. Difficile à diagnostiquer avant une laparoscopie, la métastase péritonéale est un facteur crucial pour le pronostic dans le cancer gastrique. La tomodensitométrie (TDM) et la laparoscopie de diagnostic peuvent à la fois augmenter le taux de diagnostics définitifs, la valeur diagnostique de ces techniques limitées par le coût, les risques et les inconvénients. Compte tenu de ces limites, le développement de biomarqueurs non invasifs, sensibles et spécifiques qui permettent la détection de dissémination péritonéale serait bénéfique

anomalies de la coagulation ont été observées chez des patients atteints de tumeurs malignes [8] - [10]. Pendant environ une -Demi des patients atteints d'une maladie maligne. Plus de 90% des patients présentant des lésions métastatiques qui se manifestent à des anomalies de la coagulation et /ou de fibrinolyse, y compris les complexes d'antithrombine-III (AT-III), fibrinopeptides A (FPA) et du D-dimère [11]. Un taux accru de thrombose a été documentée chez les patients atteints d'un cancer gastro-intestinal dans les années 1960. Une étude récente de cinquante-deux patients atteints de cancer gastrique a montré des niveaux accrus de thrombine-antithrombine (TAT) inhibiteur complexe et la thrombine fibrinolyse activable (TAFI) [12], avec des niveaux accrus de D-dimère dans stageIV patients atteints de cancer gastrique. Dans une étude de 1178 patients sur une période de deux ans, Ay et al. constaté que, dans un sous-groupe de 50 patients atteints de cancer gastrique, l'augmentation des taux plasmatiques de D-dimères ont été associés à une survie réduite et ont été un facteur de risque significatif pour la mortalité [13]. Dans une étude de 110 patients atteints d'un adénocarcinome de l'estomac. Kwon et al. a déterminé que les niveaux de D-dimère en corrélation avec la profondeur de l'invasion, le stade clinique et l'implication des ganglions lymphatiques chez les patients atteints de cancer gastrique utilisable [14].

En tant que produit de dégradation de la fibrine, D-dimère a été produit lorsque croisée fibrine liée a été dégradée par induite par la plasmine activité fibrinolytique (Fig. 1). Les chercheurs ont récemment rapporté que des D-dimères peuvent non seulement affecter les systèmes de signalisation cellulaire, de favoriser la prolifération cellulaire et induire l'angiogenèse [15], mais aussi de stimuler l'adhésion cellulaire des cellules tumorales aux cellules endothéliales, affectent les plaquettes et la matrice extracellulaire (ECM), et en fin de compte, induire la croissance et la propagation des tumeurs [16] (Fig. 1).

Ces résultats suggèrent que l'examen des niveaux de D-dimères plasmatiques pourrait être un marqueur de prédiction utile pour la diffusion péritonéale dans le cancer gastrique. Au meilleur de notre connaissance, une étude à long terme sur l'association entre les taux plasmatiques de D-dimères et la survie des patients de cancer de l'estomac n'a pas été signalée. En outre, la performance diagnostique des taux plasmatiques de D-dimères pour la diffusion péritonéale dans le cancer gastrique n'a pas non plus été étudié. Dans cette étude, les taux plasmatiques de D-dimères chez les patients atteints de cancer gastrique et des contrôles sains ont été déterminés, et les performances diagnostiques d'un dosage immunologique fluorescent lié à une enzyme pour les niveaux de D-dimère a été examiné pour déterminer la diffusion péritonéale. Plasma D-dimères niveaux ont également été corrélées avec les taux de survie à long temps de patients atteints de cancer gastrique

Matériel et méthodes

1.1. Patients

247 patients avec réception de cancer gastrique pathologiquement prouvé le traitement à l'hôpital Changzheng, la deuxième université médicale militaire, Shanghai, Chine, entre Janvier 2002 et Janvier 2004 ont été recrutés pour cette étude. 168 patients ont subi une gastrectomie radicale, 46 patients ont subi une gastrectomie palliative et 23 patients traités par laparotomie exploratrice, après une intervention chirurgicale 50 patients atteints de dissémination péritonéale ont été pathologiquement vérifiées.

La progression de la maladie chez les patients du GC a été classé selon les lignes directrices énoncées dans la septième édition de l'American Joint Committee [17]. Admissibilité des patients atteints de cancer gastrique pour l'inclusion dans cette étude comprenait les exigences suivantes: 1) les patients avaient au moins 18 ans avec le cancer gastrique pathologiquement prouvé; et 2) les patients avaient pas reçu un traitement palliatif avant (y compris la chimiothérapie et de la radiothérapie palliative). adjuvant précédente chimiothérapie (néo-adjuvant) a été autorisée si plus de 6 mois se sont écoulés entre la fin de l'adjuvant (néo-adjuvant) la thérapie et la première rechute. Les critères d'exclusion de l'étude comprenaient les conditions suivantes: 1) le patient était enceinte, allaitante ou fertile sans assurer des mesures contraceptives adéquates; 2) le patient avait des diagnostics précédents malignes, les tumeurs malignes concurrentes, ou de tumeurs secondaires; 3) le patient avait des antécédents de thromboembolie, coagulopathie familiale, les infections actives, ou la coagulation intravasculaire disséminée active; et 4) le patient avait reçu soit anticoagulant et thérapies anti-agrégation. Dans le groupe témoin, 220 volontaires sains d'âge et le sexe (sans maladie) ont été inscrits au cours de la même période. Un résumé des données des deux groupes est fourni dans le tableau 1.

Pour évaluer la valeur prédictive des niveaux D-dimères dans l'étude rétrospective décrites ci-dessus, les données d'une cohorte additionnelle (n = 47) des patients avec GC de Janvier 2011 à Juillet 2011 au même hôpital a été prospectivement recueillies et analysées.

le protocole d'étude a été approuvé par le Comité d'éthique chinois des Ressources humaines à la deuxième université médicale militaire. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à partir des patients et des contrôles sains

1.2:.
Suivi

​​Les données de suivi des patients ont été obtenus grâce à des examens des dossiers de l'hôpital, le contact avec les membres de la famille du patients, ou des examens du Registre du cancer de Shanghai. Les patients ont été observés jusqu'au 31 Décembre 2010. La survie globale a été définie comme l'intervalle entre les dates de la chirurgie et, soit le temps du dernier suivi ou de décès dus au cancer de l'estomac. Censoring a eu lieu pour les patients encore en vie ou décédés à la suite d'autres raisons au dernier suivi

1.3:.-Enzymatique immunoessais fluorescents pour

échantillons de sang veineux de D-dimères niveaux ont été recueillies 2 jours avant la chirurgie pour les patients atteints de cancer gastrique et au jour de l'examen physique pour les volontaires en bonne santé. taux de D-dimères ont été mesurés en utilisant un procédé de dosage immunologique fluorescent lié à une enzyme avec un dispositif de mini-Vidas (BioMérieux SA). . Les niveaux D-dimères < 0,5 pg /mL ont été considérés comme normaux

1.4: Analyses statistiques

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel SPSS (version 18.0 pour Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Toutes les variables quantitatives sont exprimées par la moyenne ± écart-type (SD), sauf indication contraire. Les variables catégorielles ont été exprimés en nombre (en pourcentage). Toutes les variables catégorielles ont été analysées en utilisant soit le test de χ2 ou le test exact de Fisher, selon le cas. La différence entre les patients atteints d'un cancer de l'estomac ainsi que les témoins en bonne santé ont été analysées par un test t. Les corrélations entre les paramètres ont été évalués selon le test non paramétrique de Spearman. La performance prédictive des niveaux D-dimères pour la diffusion péritonéale a été évaluée à l'aide d'un récepteur caractéristique de fonctionnement analyse (ROC) des courbes. Les sensibilités, spécificités, des valeurs prédictives positives (PPV), des valeurs négatives prédictives (VAN) et exactitudes ont été calculées en utilisant une valeur de coupure qui a été sélectionnée à partir de la courbe ROC. Les courbes de survie ont été calculées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier, et P-valeurs ont été déterminées par le test du log-rank pour les données de survie censurées. Les deux analyses de survie univariée et multivariée ont été réalisées en utilisant le modèle des risques proportionnels de Cox. Pour tous les tests, un 2-sided P
-value de < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative

Résultats

2.1:. Les concentrations plasmatiques de D-dimères étaient significativement élevée chez les patients atteints de cancer gastrique

Afin de déterminer l'association d'un cancer gastrique à des taux élevés de D-dimères dans le plasma, nous avons mesuré les taux plasmatiques de D-dimères chez les deux patients atteints d'un cancer gastrique et les sujets sains en utilisant disponible dans le commerce -enzymatique des immunoessais fluorescents. Le niveau plasmatique D-dimère moyenne des patients atteints de cancer gastrique (1,25 ± 1,08 pg /ml) était significativement plus élevée que la valeur déterminée pour les sujets témoins (0,37 ± 0,20 pg /ml) (P < 0,001) (figure 2A).. Le niveau D-dimère plasmatique moyenne des patients atteints de la diffusion péritonéale était de 2,20 ± 1,51 pg /mL, nettement supérieure à la valeur déterminée pour les patients sans dissémination péritonéale (1,01 ± 0,79 pg /ml) (P < 0,001) (figure 2B.). En outre, la concentration plasmatique D-dimère moyenne chez les patients en vie à l'examen de suivi finale était de 0,79 ± 0,720 pg /mL, nettement inférieure à la valeur déterminée pour les patients qui étaient morts (1,36 ± 1,13 pg /ml) (P < 0,001) (figure 2C).. Une analyse de corrélation de Spearman a également montré que les niveaux de D-dimères plasmatiques en corrélation avec la profondeur d'invasion, métastase ganglionnaire, la diffusion péritonéale et des métastases à distance, le stade TNM de la tumeur, et la taille de la tumeur (tableau 2)

2.2. Diagnostic performance des niveaux D-dimères pour la diffusion péritonéale chez les patients atteints de cancer gastrique

avec les niveaux de D-dimère en corrélation avec la diffusion péritonéale, la performance diagnostique de D-dimères pour la diffusion péritonéale chez les patients atteints de cancer gastrique a été étudiée plus. Nous avons constaté que l'ASC du D-dimère était de 0,833 (IC à 95%: 0,780 à 0,885). (Fig. 3)

La valeur de coupure optimale pour la concentration D-dimère (1,465 pg /ml ) a été sélectionné sur la base d'une analyse ROC de la courbe. Comme on le voit dans le tableau 3, la quantité de D-dimère a été déterminé pour être un marqueur de diagnostic efficace de diffusion péritonéale. A une valeur de 1,465 pg /ml de coupure, la concentration du D-dimère a une sensibilité de 78,00%, une spécificité de 83,76% avec un PPV de 54,93% et une VAN de 93,75%. La concentration de D-dimère a également une précision de 82,59%.

Dans le groupe prospective, la sensibilité, la spécificité et la précision étaient 75,00%, 85,71% et 82,98%, respectivement (tableau 4). La précision dans le groupe rétrospectif était similaire à celle du groupe prospective, ce qui suggère que les niveaux D-dimères peuvent être un biomarqueur utile pour la prédiction du cancer gastrique avec diffusion péritonéale

2.3:. Les concentrations plasmatiques de D-dimères et la survie globale (OS)

Comme indiqué par une analyse univariée, la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, dissémination péritonéale, des métastases à distance, le stade TNM, la taille de la tumeur et le niveau plasmatique D-dimère significativement impacté le système d'exploitation (Tableau 5). Une analyse de survie multivariée utilisant le modèle de Cox des risques proportionnels a montré que la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, dissémination péritonéale, la taille de la tumeur et les niveaux D-dimères plasmatiques ont été des facteurs de risque indépendants de survie (tableau 6).

La durée médiane de suivi pour les patients atteints de cancer gastrique était 37,0 mois (intervalle de 1 à 84). Une analyse de l'OS des patients atteints de cancer gastrique stratifiées par diffusion péritonéale a indiqué que le système d'exploitation médian était de 47,82 mois (IC à 95%: 43,89 à 51,75) chez les patients sans diffusion péritonéale et 10,64 mois (IC à 95%: 8,31 à 12,97) chez les patients avec la diffusion péritonéale (Fig. 4A). La différence OS entre les patients avec des niveaux D-dimères plasmatiques haute et basse était statistiquement significative (test log-rank, P < 0,001) avec un HR de 3,86 (IC à 95%: 2,60 à 5,72). Une analyse de l'OS des patients atteints de cancer gastrique stratifiées par niveaux D-dimères plasmatiques suggéré que le système d'exploitation médian était de 48,02 mois (IC à 95%: 43,78 à 52,25) chez les patients avec des niveaux de D-dimère bas plasma (< 1,465 pg /ml ) et 22,92 mois (IC à 95%: 17.46-28.38) chez les patients ayant des niveaux D-dimères élevé plasmatiques (≥1.465 pg /ml) (figure 4B).. La différence OS entre les patients ayant un taux de D-dimères plasmatiques haute et basse était statistiquement significative (test log-rank, P < 0,001) avec un HR de 2,28 (IC à 95%: 1,36 à 3,81).

Discussion

l'association entre le cancer et l'activation de la coagulation sanguine a été décrite pour la première, il y a plus de 100 ans. Communément observé chez les patients cancéreux, l'état d'hypercoagulabilité semble agir comme un facteur de risque important pour les complications thrombotiques et peut jouer un rôle dans la progression de la maladie. Parmi les produits de dégradation résultant de l'action protéolytique de la plasmine sur la fibrine, le D-dimère est le plus petit sous-produit présentant des caractéristiques uniques. Dans une comparaison des patients atteints d'un ulcère gastrique et des témoins sains, des patients atteints de cancer gastrique ont augmenté les niveaux de plasma du D-dimère [18]. Conformément aux observations de la littérature, la présente étude a également trouvé de manière significative des niveaux plus élevés de D-dimères chez les patients atteints de cancer gastrique que les sujets en bonne santé.

Des études récentes ont montré que l'activation du système hémostatique joue un rôle dans le développement de la tumeur , la diffusion et la métastase. Les activateurs du plasminogène de produire la plasmine (une serine protease active), qui a été impliquée à la fois dans l'invasion tumorale et la pénétration des cellules tumorales dans le système circulatoire [19] - [20]. Dans des études antérieures, les niveaux D-dimères ont augmenté significativement dans les maladies métastatiques [21] - [23]. Dans le cancer gastrique, ces niveaux en corrélation avec la profondeur de l'invasion, l'implication des ganglions lymphatiques et le stade clinique [24]. Dans cette étude, le taux de D-dimères étaient significativement plus élevés chez les patients présentant une dissémination peritoneale par rapport aux patients sans diffusion péritonéale. Ces résultats sont cohérents avec les résultats d'une petite étude par Yumuck et al., Ce qui démontre que les niveaux de D-dimères sont significativement corrélés avec la présence de métastases chez les patients atteints de cancer gastrique [25].

Des niveaux élevés de plasma D- dimère se sont avérés être associés à un mauvais pronostic dans plusieurs maladies malignes, y compris le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire, cancer de l'estomac et le cancer du sein [19], [26] - [29]. Au meilleur de notre connaissance, les études précédentes ont pas signalé sur l'association entre les taux plasmatiques de D-dimères et la survie à long terme des patients atteints de cancer gastrique. Dans notre étude des patients 247 naïfs de traitement de cancer gastrique, les faibles niveaux plasmatiques de D-dimères (< 1,465 pg /ml) ont été associés à un système d'exploitation significativement plus longue de 48,10 mois (95% CI: 43,88 à 52,31) que le système d'exploitation de 22,39 mois pour les patients gastriques de cancer avec des niveaux D-dimères élevé plasmatiques (≥1.465 pg /ml) (IC à 95%: 16,95 à 27,82). Une analyse multivariée en utilisant le modèle de régression de Cox a en outre indiqué que les niveaux de D-dimères étaient un facteur pronostique indépendant pour la survie chez les patients atteints de cancer gastrique. Les patients atteints de cancer gastrique avec des niveaux D-dimères ≥1.465 pg /mL étaient 2,28 fois plus susceptibles de mourir que les patients avec des niveaux de D-dimère en dessous de cette valeur de cut-off (< 1,465 pg /ml).

dans des études précédentes, un groupe de littératures ont rapporté que stathmine-1, Hotair et SUMO1P3 [30] - [32] ont été en corrélation avec les métastases et le pronostic chez les patients atteints de cancer gastrique, mais il est remarquable que les tests de ces biomarqueurs étaient généralement élevés -Cost, et exiger que les tissus de cancer gastrique frais classiquement. En dehors de ces limites, au mieux de notre connaissance, les recherches de ces biomarqueurs étaient préclinique, et n'a pas encore été réalisée sur une grande échelle dans la pratique. En revanche, le D-dimère était un marqueur classique, ce qui était facile et pratique pour tester et peut être mesurée en prévision préopératoire.

Pour déterminer la performance diagnostique des niveaux de D-dimères pour la diffusion péritonéale, nous avons constaté que le plasma D-dimère était un marqueur de diagnostic efficace pour la diffusion péritonéale dans le cancer gastrique avec une ASC de 0,833 (IC à 95%: de 0,780 à 0,885) et un taux de 82,59% de précision. Selon nos constatations, le plasma D-dimère peut être servi comme un prédicteur utile pour la diffusion péritonéale dans le cancer gastrique. niveaux D-dimères préopératoires élevées peuvent fournir des informations précieuses pour déterminer le traitement et de prédire le pronostic de ces patients. De plus, nos résultats indiquent également que ces patients doivent recevoir un traitement adjuvant, même aux premiers stades et sont importants pour accorder plus d'attention pendant le suivi. Cependant, l'utilité diagnostique de niveaux de D-dimères aurait besoin d'une confirmation par des études cliniques en utilisant de grandes populations de patients.

En résumé, des niveaux élevés de D-dimères sont associés à la dissémination peritoneale et le temps de survie raccourcie chez les patients atteints de cancer gastrique. Une analyse plasma D-dimère est une méthode peu coûteuse, non invasive et simple qui peut être utile comme un guide dans la prédiction de la diffusion et le pronostic de la maladie chez les patients atteints de cancer gastrique. Ce biomarqueur peut également être bénéfique dans la détermination des candidats appropriés pour un traitement adjuvant après la chirurgie et dans le suivi des cas à risque élevé de récidive après des thérapies curatives.

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