Résumé
Contexte
De nombreux rapports ont montré des résultats contradictoires sur la relation entre les polymorphismes de nucléotides simples (SNP) de rayons X complétant la réparation transversale protéine (XRCC1), le gène et l'efficacité chimiothérapeutique à base de platine. Cette méta-analyse visant à résumer les données publiées sur l'association entre les deux SNP de XRCC1 (Arg194Trp et Arg399Gln) et les résultats du traitement des patients atteints de cancer gastrique avancé.
Nous récupérés les articles pertinents de MEDLINE, Web of Knowledge, et les infrastructures de la Chine national Knowledge (CNKI) bases de données. Des études ont été sélectionnés selon des critères spécifiques d'inclusion et d'exclusion. La qualité des études a été évaluée selon les lignes directrices énoncées par Hayden, et al. et les lignes directrices de PRISMA. Nous avons estimé le odds ratio (OR) pour le taux par rapport à aucune réponse après une chimiothérapie à base de platine-réponse. La survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été évalués par des rapports communs proportionnels de Cox de risque (RR) et les intervalles de confiance à 95% (IC). Nous avons constaté qu'aucun des polymorphismes XRCC1 Arg194Trp et Arg399Gln était significativement associée à la réponse tumorale. analyse stratifiée par l'appartenance ethnique ou l'analyse de sensibilité a également montré que XRCC1 SNP n'a pas été liée à la réponse à la chimiothérapie. Les patients atteints de mineurs allèle variant A étaient susceptibles d'avoir plus pauvres taux de survie à 2 ans que ceux avec génotype G /G. Cependant, dans le groupe de 5 ans de suivi, il n'y avait pas d'association significative entre l'allèle et OS encore.
Il n'y a pas de preuves pour soutenir l'utilisation de XRCC1 Arg194Trp et Arg399Gln polymorphismes comme prédicteurs pronostiques de TR et PFS chez les patients gastriques traités par chimiothérapie à base de platine. La relation entre la variante mineure Un allèle et OS nécessite une vérification supplémentaire
Citation:. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Association entre polymorphismes dans XRCC1 Gene et les résultats des traitements des patients atteints de cancer avancé de l'estomac: Une revue systématique et méta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357
Editeur: Qing Yi-Wei, Institut Duke Cancer, États-Unis d'Amérique
Reçu: 2 Août 2013; Accepté 26 Novembre 2013; Publié le 21 Janvier, 2014
Droit d'auteur: © 2014 Cao et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités
Financement:. Cette étude est soutenu financièrement par «les Fonds de la recherche fondamentale pour les universités centrales (No.2012302020209). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit
Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent
Introduction
dans le monde entier, le cancer gastrique est la troisième cause la plus fréquente de décès par cancer chez les hommes et le cinquième chez les femmes [1]. En dépit des améliorations dans le diagnostic et la thérapie, la durée de survie globale des patients atteints de cancer gastrique avancé est encore courte. chimiothérapie à base de platine a été un régime commun pour les patients atteints de cancer gastrique avancé. Cependant, la sensibilité à la chimiothérapie varie notablement entre différents patients.
Jusqu'à présent, les chercheurs ont déterminé que l'efficacité de la chimiothérapie est multifactorielle. polymorphismes génétiques des gènes cibles de médicaments, des gènes impliquant dans les voies de réparation de l'ADN et les voies de désintoxication peuvent influencer l'effet de l'anti-cancer agents [2], [3].
réparations de gènes XRCC1 cassures simple-brin en codant un protéine qui défend les pauses tandis que l'excision des réparations de base à travers l'interaction avec d'autres protéines [4], [5]. Une autre étude a montré que la protéine de XRCC1 pourrait se lier à l'ADN duplex contenant du platine [6]. Ces études impliquent que XRCC1 contribue à la réparation des lésions de l'ADN induites par du platine. Les polymorphismes nucléotidiques simples dans les voies de réparation d'ADN peuvent altérer l'expression et l'activité génique, par conséquent influer sur l'efficacité du traitement contre le cancer et le pronostic des patients [7]. Les SNP les plus étudiés du gène XRCC1 sont Arg399Gln (G > A, rs25487) et Arg194Trp (C > T, rs1799782). Les deux SNP ont été rapportés pour être associés à une activité de réparation d'ADN modifiée [8], [9]. Par conséquent, ces SNP pourraient modifier l'activité de réparation de l'ADN, ainsi influencer l'efficacité de la chimiothérapie à base de platine et le pronostic des patients.
Certains chercheurs ont étudié l'association entre les SNP dans le gène XRCC1 et les résultats cliniques du cancer gastrique patients [10] - [23]. Cependant, les résultats ne sont pas cohérents. Nous avons effectué un examen systémique et méta-analyse pour évaluer les éléments de preuve sur les effets de XRCC1 SNP sur l'efficacité de la chimiothérapie et de la survie globale chez les patients atteints de cancer gastrique traités par chimiothérapie à base de platine.
récupération des études publiées
Cette méta-analyse a porté sur des études portant sur l'implication pronostique de XRCC1 SNP chez les patients atteints de cancer gastrique. Nous avons cherché des publications pertinentes avant le 1er Juin er 2013 à l'aide de MEDLINE électronique, Web des bases de données de connaissances et CNKI avec les termes suivants "CCRX ou X-ray réparation croix en complément de protéines", "cancer de l'estomac ou de l'estomac", "polymorphisme ou variante "," la chimiothérapie ou la survie sans progression ou la survie globale ". Nous avons cherché des études sans aucune limitation de la langue. De plus, nous avons projeté les titres et les résumés pour identifier les études pertinentes. L'examen a été limitée aux études publiées et aucun contact n'a été effectué avec les auteurs pour obtenir des données non publiées inclusion et d'exclusion Critères Les critères d'inclusion étaient les suivants:. (1) les patients à un stade avancé , récurrente, ou d'un cancer gastrique métastatique devrait être histologiquement ou pathologiquement confirmé. (2) Les patients atteints d'un cancer de l'estomac ont été traités par l'un quelconque des médicaments de platine. (3) Les études devraient contenir les informations pour estimer les risques relatifs (à savoir, ORS, RR) et IC à 95% pour l'effet pronostique du cancer gastrique. (4) SNP dans le gène XRCC1 doivent être génotypés. articles indépendants et certains types d'études originales ne sont pas admissibles à cette méta-analyse, telles que l'examen, rapport de cas et méta-analyse. Des études ont été exclues si l'information critique était manquante et non obtenus par nos demandes répétées Extraction de données L'information suivante a été extraite de publications inclus:. Le nom de premier auteur, année de publication, pays, course des patients, source de patients, la conception de l'étude, le nombre de patients, distribution de sexe, l'âge (médiane), le stade de la tumeur, la méthode de génotypage, de chimiothérapie, les résultats cliniques, les critères d'intervention et de génotype données. évaluation de la qualité La qualité et le risque de biais dans les documents ont été évalués de façon critique séparément par deux examinateurs. La qualité des études a été évaluée selon les lignes directrices énoncées par Hayden et al et PRISMA lignes directrices [24], [25]. Pour chaque étude inclus, chacun des domaines suivants du biais potentiel a été évalué: Les différences d'opinion ont été résolues par la discussion, puis par l'arbitrage à un troisième examinateur. Des études de qualité acceptable pour l'inclusion dans la synthèse serait au moins partiellement satisfaire chacun des six biais. Hardy-Weinberg (HWE) a été calculé en utilisant à nouveau une bonté-of test d'ajustement (χ 2 ou les tests exacts de Fisher, significatives au niveau de 0,05). Nous avons estimé le oU pour le taux par rapport à aucune réponse après une chimiothérapie à base de platine-réponse [CR + PR vs PD + SD, en utilisant les critères de l'OMS [26] ou les critères d'évaluation de réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST) [27]. L'association entre les polymorphismes de XRCC1 et taux de reponse a été estimé en calculant un oU commun et 95% CI sous quatre modèles génétiques respectivement (fréquence allèle: A vs. G; co-dominante modèle: A /A contre G /G, G /A vs. G /G, modèle dominant: A /A + G /A vs. G /G; modèle récessif:. A /A contre G /G + G /A et le modèle overdominant complet: A /A + G /G vs. G /A) PFS et OS ont été évaluées par mise en commun Cox HRs proportionnelles et IC à 95% en utilisant des méthodes publiées [28]. RR et IC à 95% ont été estimés directement à partir de la première [11], [13], [14], [20] ou indirectement de la courbe de Kaplan-Meier d'un article [17], [22] Dans l'ensemble Résultats, 57 études ont été sélectionnés au cours de la première étape de l'examen systématique de la littérature, dont 18 études semblaient répondre aux critères d'inclusion. Quatre études ont été exclues parce que les données ont été inestimable et les auteurs étaient inaccessibles [18], [29], [30], [31] (Fig. 1). Enfin, le pool de données est composée de 13 études, y compris 1406 patients atteints de cancer. Caractéristiques des études incluses sont résumées dans le tableau 1. Deux des études incluses ont été menées sur des patients de race blanche, et douze ont été menées sur des patients asiatiques . Dix études ont été rapportées en anglais [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] et quatre ont été signalés en chinois [14], [21], [23] . La taille de l'échantillon variait de 55 à 200 participants. L'évaluation de la qualité des études incluses est résumée dans le tableau 2. Parmi ces études, neuf études étaient prospectives, une étude était rétrospective, et le reste n'a pas précisé ce . Toutes les études ont rapporté des résultats sur > 80% de leur échantillon de patient. Une étude a recruté des patients d'un centre national du cancer, neuf patients recrutés dans les départements de malades hospitalisés, deux cas recrutés à partir de plusieurs centres médicaux, et un patients recrutés dans le cadre d'un essai clinique II. Les génotypes ont été vérifiés par séquençage tous les échantillons dans deux études [17], [20], partiellement vérifiée dans 20% des échantillons dans une étude [12], et non vérifié dans le reste des études. les réponses tumorales ont été évaluées en utilisant les critères de l'OMS ou les critères RECIST. Le taux de réponse a été confirmée dans trois études [11], [16], [17] et non confirmé dans le reste des études. Les investigateurs cliniques étaient aveugles aux résultats de génotypage en seulement deux études [10], [13] et dans les études onze autres cette information n'a pas été indiqué. facteurs de confusion potentiels ont été entièrement rapportés dans neuf des 13 études identifiées . L'analyse statistique a été ajusté pour les variables confondantes dans sept études pour les résultats cliniques. La fréquence de 194Trp était de 6,9% à 32,5% par rapport au taux de réponse et que pour 399Gln était de 18,0% à 42,4% chez les patients chinois et 36,0% à 38,0% chez les patients de race blanche (tableau 3). en utilisant les fréquences des génotypes de XRCC1, toutes les populations ont été trouvés en HWE sauf deux études menées par Ji M et al et le parc SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. a récemment souligné que les études qui semblent dévier de HWE devraient être étudiées plus loin plutôt que de simplement exclus, sauf si il y a d'autres raisons de douter de la qualité de l'étude [32]. Dans notre méta analyse, la population HWE-déviante évalué par Park SR n'a pas été exclue car aucune erreur de génotypage a été détecté par PCR-RFLP combiné avec le séquençage [17], tandis que la population évaluée par Ji M a été exclu de l'étude en raison de petits échantillons et de faible qualité [19]. taux de réponse du XRCC1 Arg194Trp polymorphisme Parce que l'étude sur l'association entre le polymorphisme XRCC1Arg194Trp avec PFS ou OS était trop peu nombreux pour être analysées, nous avons seulement analysé l'association de XRCC1 Arg194Trp polymorphisme avec la réponse tumorale chez les patients atteints de cancer gastrique dans cette méta-analyse. Trois études avec une taille totale de l'échantillon de 466 patients étaient éligibles pour l'analyse finale. Les résultats de la méta-analyse n'a révélé aucune association statistiquement significative entre XRCC1 Arg194Trp polymorphisme et la réponse tumorale sous tous les modèles génétiques (T vs C: OR = 1,15, IC à 95% 0,83 à 1,61; dominante modèle: OR = 1,23, 95% CI 0,80 à 1,87; modèle récessif: OR = 1,11, IC à 95% 0,48 à 2,58) (tableau 4). Aucun biais de publication significative n'a été détectée soit par le graphique en entonnoir inversé ou le test de Begg (données non présentées). Huit études incluant 903 patients ont été qualifiés pour l'analyse finale . les résultats de la méta-analyse n'a révélé aucune association statistiquement significative entre XRCC1 Arg399Gln polymorphisme et la réponse tumorale sous tous les modèles génétiques (figure 2) (A vs. G: OR = 1,17, IC à 95% 0.94- 1,46; modèle dominant: OR = 1,30, IC à 95% 0,99 à 1,71; récessive modèle:. OR = 1,19, IC à 95% 0,74 à 1,90; (tableau 5), et aucune étude modifié le résultat sensiblement par le test de sensibilité analyse stratifiée par l'appartenance ethnique a montré l'allèle 399Gln n'a pas été associée avec un taux de taux de réponse ni dans les Asiatiques ou les Caucasiens. pas de biais de publication significative n'a été détectée soit par le graphique en entonnoir inversé ou le test de Begg (données non présentées). Progression de la survie sans et la survie globale de XRCC1 Arg399Gln Polymorphisme Trois études étaient admissibles à l'analyse de la relation entre la variante mineure Un allèle et la survie sans progression. Dans le modèle dominant, l'XRCC1 399 Un allèle n'a pas été associée à un risque élevé de progression de la maladie pour les patients atteints de cancer gastrique (G /A + A /A par rapport G /G: HR, 1,04; IC 95%, 0,49 à 2,25; I 2 = 85%, p = 0,001 pour l'hétérogénéité) (Fig. 3). Six études avec un nombre total de 569 patients étaient éligibles pour l'analyse finale. Dans le modèle dominant, le XRCC1 Arg399Gln SNP n'a pas été associée à un risque accru de décès chez tous les patients (G /A + A /A par rapport G /G: HR, 1,28; IC 95%, 0,82 à 2,01; I 2 = 76%, p = 0,007 pour l'hétérogénéité) (Fig. 4). Il y avait une hétérogénéité significative lorsque ces six études ont été combinées. analyses stratifiées par le temps de suivi, l'allèle est associée à plus de risque de décès dans le sous-groupe de 2 ans de suivi (G /A ou A /A par rapport G /G: HR, 2,32; IC à 95%, 1.72- 3.13; I 2 = 0%, p = 0,38 pour l'hétérogénéité) (figure 4).. Cependant, il n'y avait pas d'association significative entre l'allèle A et la survie dans le groupe de 5 ans de suivi. Aucun biais de publication significative n'a été détectée soit par le graphique en entonnoir inversé ou le test de Begg (données non présentées). Dans cette méta-analyse, il n'y avait pas de preuve d'une association ni un différence ethnique entre le XRCC1 194 et 399 polymorphismes et la réponse tumorale chez tous les patients. Cependant, la variante mineure Un allèle de XRCC1 399 polymorphisme a été négativement associée à une survie sans progression et de 2 ans de survie chez les patients atteints de cancer gastrique. agents de platine sont activés intracellulairement, la liaison covalente à l'ADN pour induire des adduits d'ADN et conduisant finalement à la mort cellulaire. Diverses voies de transduction du signal, y compris l'ADN des dommages reconnaissance et réparation, arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose des cellules, implique dans ce processus pour exercer des effets anticancéreux. Les cellules cancéreuses avec une capacité accrue à réparer les dommages à l'ADN causés par des agents de platine, peuvent être résistantes à la chimiothérapie. Il est prouvé que les patients atteints de cancer avec une capacité de réparation d'ADN inférieure avaient une survie globale accrue après une chimiothérapie à base de platine [33], [34]. groupes transversaux complétant X-Ray réparation sont des protéines importantes de l'ADN voies de réparation. Les associés de protéines XRCC1 avec d'autres protéines pour faciliter les processus de réparation par excision de base ou simple brin de réparation des cassures [5]. XRCC1 SNP ont été rapportés pour être associés à une activité de réparation d'ADN modifiée [33], [34]. Arg194Trp et Arg399Gln sont les SNP les plus courants dans le gène XRCC1, et le polymorphisme 399Gln a été considéré comme de plus en plus la chimiothérapie sensibilité [35]. Avec un ensemble de données groupée de 903 patients traités avec des régimes à base de platine, nous avons fait une complète évaluation du pronostic des patients atteints de cancer gastrique par le taux de réponse, PFS et OS. Nous avons trouvé 399Gln allèle du polymorphisme XRCC1 était associé négativement au taux chez tous les patients traités par une chimiothérapie à base de platine-réponse. Nous avons trouvé ni Arg194Trp ni Arg399Gln de XRCC1 polymorphisme influencé le taux chez tous les patients traités par une chimiothérapie à base de platine-réponse. Aucune étude modifié le résultat sensiblement par le test de sensibilité. En outre une analyse stratifiée par ethnicité, association significative entre XRCC1 399Gln allèle et le taux de réponse n'a pas encore été détecté dans aucun des sous-groupes. Le résultat négatif commun de sous-analyse et la sensibilité essai a fourni des preuves qu'il peut y avoir aucune corrélation en ce qui concerne la XRCC1 399 Gln polymorphisme et le résultat de la chimiothérapie à base de platine dans les cas de patients atteints de cancer de l'estomac. Ce résultat est incompatible avec la conclusion de la méta-analyse précédente de la valeur prédictive de XRCC1 SNP chez des patients atteints de divers cancers tels que le cancer du poumon, le cancer colorectal, et ainsi de suite [36] - [38]. La polychimiothérapie est la forme établie du traitement dans le cancer gastrique avancé. L'effet de la chimiothérapie est reporté à travers une cascade multigénique. Par conséquent, d'autres variantes génétiques qui influencent la tolérance aux produits d'addition, la fonction de réparation de l'ADN et le métabolisme des médicaments ADN peuvent être plus significativement associés au taux de gène XRCC1 de réponse. Dans un premier temps, nous avons trouvé que la variante mineure allèle n'a pas été évidemment associé à la survie sans progression et la survie globale. L'hétérogénéité a été détectée dans l'analyse de XRCC1 Arg399Gln à la survie globale, ce qui indique la variabilité. Hétérogénéité peut avoir été causé par des caractéristiques différentes, telles que l'origine ethnique, le stade de la tumeur, la taille de l'échantillon, ou le temps de suivi [39]. Par sous-analyse sur le temps de suivi, il y avait une différence de sous-groupe important entre les études suivi par 2 ans et 5 ans (P = 0,04). La variante mineure Un allèle est évidemment associée à un mauvais système d'exploitation dans les études avec 2 ans de suivi, alors que pas dans les études avec 5 ans de suivi. Cependant, l'hétérogénéité n'a pas encore été éliminé par sous-analyse. Nos résultats suggèrent que l'effet de XRCC1 Arg399Gln polymorphisme dans les résultats cliniques pourrait avoir besoin d'être explorées plus attentivement dans les futures études intégrant plusieurs critères dans la conception et l'expérimentation d'assurer une conclusion plus précise et robuste. Il y avait plusieurs limitations dans notre méta-analyse. Tout d'abord, la taille totale de l'échantillon pour l'analyse de l'association entre la survie sans progression et la survie globale et XRCC1 SNP était petite, par conséquent, l'analyse de sous-groupe d'influence des Arg194Trp sur le taux de réponse et Arg399Gln sur PFS et OS ne pouvait pas être effectuée dans la présente méta- une analyse. En outre, certains des résultats des sous-groupes peuvent avoir été sous-évalué en raison de la taille réduite de l'échantillon disponible pour des analyses. D'autre part, l'hétérogénéité significative entre-étude a été obtenue. La plupart des études admissibles différaient significativement dans les plans d'étude, tels que la sélection des patients, le protocole chimiothérapeutique et le temps de suivi. Ceux-ci peuvent avoir causé une hétérogénéité significative entre les études. En troisième lieu, notre analyse a utilisé publié des études internationales, dont les études [18], [29] - [31] a été exclu de l'analyse en raison de la perte de contact pour les données d'origine. Nous n'avons pas inclus les données de survie globale de XRCC1 Arg399Gln de l'étude réalisée par et al [10], [12], [15], des informations parce que nous ne pouvons pas nous besoin Shim HJ et al, Goekkurt E et al et Ruzzo A pour estimer RH pour 399Gln allèle ni de la première ou indirectement de la courbe de Kaplan-Meier d'un article. Cela pourrait provoquer un biais dans nos estimations, mais il est peu probable de changer nos principales conclusions. En outre, nous avons été incapables d'analyser l'association entre XRCC1 SNP et les effets indésirables de platine, parce que peu d'études ont fourni cette information. polymorphismes génétiques dans le gène XRCC1 ne sont pas susceptibles d'être associés à réponse à la chimiothérapie à base de platine chez les patients atteints d'un cancer avancé. Cependant, la relation entre XRCC1 SNP et la survie globale ont besoin de plus grandes études de taille de l'échantillon pour faire une nouvelle confirmation.
Méthodes statistiques
Caractéristiques de l'étude
Taux de XRCC1 Arg399Gln Polymorphisme
de réponse
Discussion
Conclusions
Soutien Liste S1 information.
PRISMA liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC)
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