PLOS ONE: L'activation de STAT3 dans les cellules de cancer gastrique humain via interleukine (IL) -6-cytokine de type de signalisation corrélats avec Implications

Résumé

Contexte

Les transducteurs de signal et activateurs de la transcription 3 (STAT3), la voie de signalisation joue un rôle important dans l'oncogenèse, l'angiogenèse, l'immunité et l'invasion des cellules tumorales. Dans la présente étude, nous avons étudié l'association de l'interleukine (IL) -6 /STAT3 voie de signalisation avec des lymphocytes T et implication clinique chez les patients atteints de cancer gastrique.

Méthodes

Soixante et onze patients qui ont subi gastrectomie en raison de l'adénocarcinome gastrique ont été étudiés. Des échantillons de sang ont été prélevés avant et après gastrectomie chirurgicale pour quantifier les niveaux d'IL-6, IL-10 et VEGF en utilisant un dosage immuno-enzymatique, ainsi que des sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 +) et les cellules tueuses naturelles (NK) par cytométrie en flux. En outre, l'expression de l'IL-6, la survivine, STAT3, la phosphorylation de STAT3 (p-STAT3) et le VEGF ont été déterminées dans le cancer gastrique humain et la muqueuse normale adjacente par transfert de Western et immunohistochimie.}

Résultats

niveaux postopératoires de l'IL-6, IL-10 et le VEGF dans le sérum étaient significativement plus faibles que les niveaux préopératoires. Les pourcentages de sous-ensembles de cellules T et les cellules NK dans le sang ont été significativement augmentés après postopératoire semaines 1 par rapport au groupe préopératoire, qui a encore été augmentée à 1 mois après gastrectomie. En outre, l'expression de l'IL-6, la survivine, STAT3, p-STAT3, et le VEGF ont été augmentés dans les tissus humains atteints de cancer gastrique par rapport à la muqueuse normale adjacente. Leur expression était associée à stade TNM du cancer gastrique. Le niveau d'activation de STAT3 dans les échantillons cliniques a été corrélée avec l'expression de l'IL-6. Tous les échantillons de tumeurs gastriques, qui expriment le p-STAT3 ont également exprimé l'IL-6 avec une expression faible détectée dans la muqueuse normale adjacente.

Conclusion

activation accrue d'IL-6 induite par STAT3 a été observée chez tissu gastrique néoplasique, qui corrélée positivement avec la progression tumorale. En outre, l'IL-6 et STAT3 signaux en aval tels que l'IL-10 et le VEGF ont été réduites chez les patients après le retrait du cancer de l'estomac par rapport au pré-opératoire. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation de l'IL-6 /STAT3 peut fournir une nouvelle stratégie thérapeutique contre le cancer de l'estomac

Citation:. Wang Z, Si X, Xu A, Meng X, Gao S, Qi Y, et al . (2013) L'activation de STAT3 dans les cellules de cancer gastrique humain via interleukine (IL) -6-cytokine de type de signalisation corrélats avec Implications cliniques. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10.1371 /journal.pone.0075788

Editeur: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Etats-Unis d'Amérique

Reçu 7 Octobre, 2012; Accepté le 21 Août 2013; Publié 7 Octobre, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Dong et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude , réalisée dans le laboratoire des auteurs, a été soutenue par des subventions de la Commission de l'éducation de la province de l'Anhui, en Chine (subvention n ° kj2011Z210) .Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit .

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré qu'il n'y a pas des intérêts divergents existent

le cancer gastrique introduction est la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer, et près de 1 million de nouveaux cas sont diagnostiqués dans le monde chaque année [1]. Le taux de survie globale n'a pas été significativement améliorée, même si le diagnostic précoce et les traitements thérapeutiques sont en développement. Ceci est en partie dû à la compréhension incomplète du mécanisme sous-tendant la tumorigenèse et les métastases du cancer gastrique.

transducteur de signaux et activateur de la transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription, qui peut être activé par la phosphorylation de la tyrosine en réponse à la croissance les facteurs et les cytokines (c.-à-interleukine [IL] -6). IL-6, qui à l'origine a été caractérisé comme une cytokine de lymphocyte B induisant une différenciation, est une cytokine qui jouent des rôles importants dans une grande variété de fonctions biologiques, y compris l'inflammation, plasmocytome genèse, de l'immunoglobuline production par croissance médiation cellulaire, la prolifération cellulaire et la survie cellulaire [ ,,,0],2-4]. Selon le type cellulaire, l'IL-6 a la capacité d'agir à travers différentes voies classiques de la protéine kinase, y compris la protéine kinase activée par mitogene (MAPK) et phoshatidylinositol triphosphate kinase (PI-3 kinase) [5]. IL-6 se lie au récepteur de l'IL-6 (IL-6R), qui associe à la gp130, active donc les facteurs de transcription STAT1 et STAT3, par l'intermédiaire de la Janus kinase associée (JAK), ce qui conduit à des conséquences inattendues graves dans la croissance néoplasique [6, 7]. Lors de l'activation, STAT3 est transloqué rapidement dans le noyau et se lie à la séquence de reconnaissance dans le promoteur des gènes cibles (par exemple, la cycline D1, Bcl-2, Bcl-xL, les métalloprotéinases de matrice et facteur de croissance vasculaire endothélial [VEGF]), augmentant ainsi leur transcription [8-10]. Tous ces gènes cibles sont impliqués dans la régulation de la survie cellulaire, l'angiogenèse, l'évasion immunitaire et l'inflammation dans microenvionment tumorale.

activation de STAT3 contribue à la stimulation de la croissance, l'anti-apoptose et de l'angiogenèse, ce qui est significativement fi associée à une inflammation, immunité et oncogenèse [7,11,12]. Par conséquent, l'activation constitutive de STAT3 est responsable d'une variété de cancers humains, y compris le cancer des ovaires, le cancer du sein, la leucémie, le cancer de la prostate, le cancer de la tête et du cou et le cancer du pancréas [13-17]. Blocage du rapport signal /STAT3 JAK peut inhiber la croissance des cancers humains [17]. Récemment, STAT3 a été démontré à jouer un rôle central dans le maintien de l'estomac cellules cancéreuses survie [18-22]. L'activation constitutive de STAT3 est prédictif de mauvais pronostic dans le cancer gastrique humain [23-25]. Cependant, il reste encore inconnue comment activé STAT3 via l'interleukine (IL) -6 type cytokine associe à T altération des lymphocytes de signalisation au cours de la progression du cancer de l'estomac humain. Le but de cette étude était de déterminer si l'IL-6 /STAT3 voie de signalisation associés avec des changements de lymphocytes T, et est en corrélation avec la progression du cancer de l'estomac humain.

Matériaux et méthodes

Patients, Expérimental Conception et traitement

Cette enquête est conforme aux règlements stipulés par le Comité d'éthique de l'Université médicale de l'Anhui, qui suit le protocole décrit dans la Déclaration de l'AMM de principes Helsinki-éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains. Tous les patients ont été examinés et traités dans le but de l'étude à l'hôpital affilié de l'Université médicale de l'Anhui, Hefei, en Chine et ont signé un formulaire de consentement éclairé. Les lignes directrices en matière d'éthique de l'homme dans le projet de recherche clinique n ° kj2011Z210 (subventions de la Commission de l'éducation de la province de l'Anhui, en Chine, PI: Dr Zhengguang Wang) a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique humaine dans le premier hôpital affilié de l'Université médicale de l'Anhui sur Mars 25, 2011. Tous les patients inscrits ont subi une gastrectomie totale ou subtotale. Après la chirurgie, chaque patient a reçu quatre cycles ou plus de la chimiothérapie (protocoles de chimiothérapie: programme de FOLFOX4).

Les patients éligibles ont été les adultes (18 ans à 75 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique confirmé par biopsie, qui avaient déjà terminé au moins quatre cycles de chimiothérapie. Selon une procédure aléatoire (1: 1 ratio) dans la recherche, tous les patients avaient hépatique normale, la fonction rénale et la moelle osseuse (décrit comme nombre de globules blancs ≥3.5 × 10 ^{9 cellules /L, plaquettes ≥80 x 10 9 cellules /L, bilirubine totale ≤ 2 × Limite supérieure de la normale, l'hémoglobine ≥9.0 g /dL et de créatinine ≤170 pmol /L), et le statut de performance ECOG entre 0-2. Les patients ont été exclus pour des troubles graves, la neuropathie périphérique (niveau NCI-CTC1 et au-dessus), la grossesse ou l'allaitement. Les patients qui avaient vérifié les métastases à distance ont été exclus.}

Surveillance clinique

Les réponses de la thérapie curative ont été évalués par la fonction immunitaire à, avant et après chaque traitement. la qualité de vie des patients du cancer Score sur 60 points, où une mauvaise qualité de vie était inférieure à 20 points, et pauvres pour 21 à 30 minutes, généralement pour 31 à 40 points, bon pour 51 à 60 minutes.

sérum périphérique de sérum des échantillons (5 ml) ont été recueillis avant le traitement post-opératoire et 1 semaine et après un mois. Le sérum a été centrifugé à 2000 tours par minute par minute pendant 10 minutes, et le liquide supérieur (sérum) a été recueilli.

Détermination des cytokines sériques

Tous les échantillons de sang sans EDTA ont été centrifugés immédiatement, puis les surnageants ont toutes été stockées à -80 ° C jusqu'au dosage. Les concentrations sériques d'IL-10 humaine, l'IL-6 et de VEGF ont été quantifiés par un dosage par immunosorbant lié à une enzyme (ELISA) conformément aux instructions du fabricant. Les kits d'IL-10, IL-6 et VEGF ont été fournis par R & D Systems (R & D Systems, CA).

Détermination des sous-ensembles de lymphocytes T

T des sous-ensembles de lymphocytes dans le sang ont été déterminées en utilisant un cytomètre de flux [26,27]. L'identification des sous-ensembles de cellules T étaient basées sur l'expression de CD3, CD4 et CD8 En bref, 100 ul de sang anticoagulé EDTA a été mis en incubation avec 20 ul de réactif monoclonal approprié contenant des anticorps anti-CD4-FITC, anti-CD8 PE et anti-CD3-PE-Cy5 (Beekman Coulter), puis on a ajouté 2 ml de solution de lyse des érythrocytes. Des échantillons ont été protégés de la lumière à température ambiante pendant 10 min. Leucocyte intégrité de la surface cellulaire a été maintenue par un, sans lavage des erythrocytes procédé de lyse douce. On centrifuge le mélange à 4 ° C pendant 12 000 tr /min pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. Les culots cellulaires ont été lavés avec une solution saline (PBS), une solution tamponnée au phosphate et recueillies par centrifugation. Finalement, l'échantillon a été remis en suspension dans 1 ml de PBS et mesurée à l'aide d'un flux FACSCalibur ™ cytomètre. L'acquisition et l'analyse des échantillons ont été obtenus par cytométrie de flux et une combinaison logicielle de réactif entièrement automatisé.

immunohistochimie

Sections (5 um d'épaisseur) de formol, des spécimens gastriques primaires paraffine de gastrectomie ont été colorées avec un anticorps anti-STAT3 (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) [22,25]. Les niveaux de VEGF, de la survivine et l'IL-6 dans les échantillons gastriques ont été déterminées par un anticorps anti-VEGF (dilution 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), un anticorps anti-survivine (dilution 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), et un anticorps anti-IL-6 (dilution 1:50; Santa Cruz Biotechnology), respectivement. Les contrôles négatifs étaient des coupes de tissus immunohistochimique avec l'anticorps non spécifique IgG. la coloration d'anticorps spécifique a été visualisée en utilisant un kit de substrat de diaminobenzidine. Les lames ont été observées au microscope à champ clair. Et puis analysé la valeur intégrale de densité optique (DO) de toutes les images, les niveaux relatifs d'expression de protéines ont été quantifiée par densitométrie et exprimés dans la densité optique moyenne (MOD) unités.

Analyse par Western blot

Whole des lysats de tissus ont été préparés à partir de tissus gastriques humains avec un tampon RIPA. Transfert de Western a été réalisée en utilisant un anticorps anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivine, anti-STAT3 et STAT3 phosphoryle (Tyr705) anticorps (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Les protéines ont été détectées en utilisant le système de chimioluminescence amélioré selon les instructions du fabricant (Tanon 4500, Shandong Aibo technologie Co., Chine). Une charge égale de l'échantillon a été déterminée par la quantification de la protéine ainsi que par reprobing membranes pour β-actine comme une protéine de ménage.

L'analyse statistique

Les données ont été exprimées en moyenne ± SD. Toutes les analyses statistiques a été réalisée dans le progiciel SPSS 15.0. La comparaison de plusieurs groupes ont été analysés avec une analyse à sens unique de la variance (ANOVA) suivie par un test de LSD et test de Dunnett. P
<. 0,05 a été considérée comme statistiquement significative

Caractéristiques démographiques de

Résultats de patients

Huit un patients ont été recrutés pour l'étude, et 10 cas ont été retirés en raison de l'échec du suivi et de la mort. Comme le montre le tableau 1, quarante-six patients étaient des hommes et vingt-cinq patients étaient des femmes. Par la valeur T, 8 cas ont été inclus dans T1, 12 cas en T2, 7 cas dans T3, et 54 cas en T4. observations histopathologiques ont montré 62 cas invasion ganglionnaire régionale exposé et 9 cas hade pas de métastases ganglionnaires. Selon la classification TNM, 5 patients ont été classés comme stade I, 7 patients de stade II, 8 patients que le stade III et 51 patients en tant que stade IV.
N
Pourcentage
SexMale4664.8Female2535.2Age (années) < 501521.1≥505678.9Primary tumeur siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter de la tumeur < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph noeud metastasisPresent6287.3Absent912.7Length de traitement post-opératoire. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent de gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. caractéristiques démographiques des 71 patients gastriques
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Analyse des échantillons de sérum Quantification IL-6, IL-10 et VEGF

Dans cette étude, 71 patients étaient éligibles. Avant et à la fin de chaque opération, les échantillons de sérum de patients ont été quantifiés pour les niveaux de cytokines. Dans cette étude, les taux d'IL-6, IL-10 et le VEGF ont été quantifiés pour déterminer une différence significative entre les concentrations de cytokine dans le sérum pré-opératoire et post-opératoire. Le tableau 2 a montré une réduction significative de la concentration de cytokines IL-6, IL-10 et de VEGF dans des échantillons de sérum post-opératoire par rapport aux niveaux pré-opératoires (p < 0,05). Les niveaux de ces cytokines ont été encore diminué au cours du mois postopératoires 1 par rapport à ceux de la semaine post-opératoire 1 (tableau 2). Ces résultats suggèrent que les taux d'IL-6, IL-10 et le VEGF sont réduites après gastrectomie.
Variable
n
IL-6 (ng /L)
IL-10 (ng /ml )
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Comparaison des taux de cytokines sériques d'IL-6, IL-10 et le VEGF chez des patients atteints de cancer gastrique. Les données sont des moyennes ± SD. Par rapport au groupe préopératoire, * P < 0,01, * P < 0,05. CSV Télécharger CSV}

Analyse des sous-ensembles de cellules T chez des patients et des contrôles

Les pourcentages de sous-ensembles de cellules T ont été analysés dans le sang d'une cohorte de patients atteints de cancer gastrique avant et après gastrectomie par cytométrie en flux. Nous avons constaté que les pourcentages des sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 ^{+, CD4 +), et CD4 + /CD8 + rapport, ainsi que les cellules NK ont été significativement augmentés après postopératoire semaines 1, qui a été encore augmentée en postopératoire mois 1 par rapport à ceux d'avant gastrectomie (tableau 3). Cependant, le pourcentage de cellules CD8 + a diminué à 1 mois après l'enlèvement du cancer gastrique (tableau 3). Ces résultats indiquent que l'état immunitaire est améliorée après l'élimination du cancer gastrique.
Variable n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Comparaison des sous-ensembles de lymphocytes T au cours du temps différent chez les patients atteints de cancer gastrique. De données sont la moyenne ± SD. Par rapport au groupe préopératoire, ** P < 0,01, * P < 0,05. CSV Télécharger CSV}

L'expression et la distribution cellulaire de l'IL-6, survivine, STAT3, et le VEGF dans les tissus du cancer de l'estomac

L'expression et la distribution cellulaire de l'IL-6, la survivine, STAT3 et le VEGF dans les tissus gastriques et adjacents muqueuse normale des patients ayant subi une gastrectomie ont été examinés en utilisant une coloration immunohistochimique. On a constaté que la expreesion de STAT3 a été augmentée dans les foyers des tissus du cancer de l'estomac par rapport à sa faible expression de STAT3 dans la muqueuse normale adjacente (figure 1). La coloration STAT3 est principalement localisée dans les noyaux des cellules cancéreuses gastriques. De même, l'expression de l'IL-6, survivre et VEGF a été également fortement augmenté dans les tissus de cancer gastrique par rapport à celles de la muqueuse normale adjacente (Figure 1).

Pour plus con fi rmer l'expression accrue de STAT3, p- STAT3, l'iL-6, de la survivine et de VEGF dans les tissus du cancer gastrique, on a également effectué un transfert de western pour déterminer leurs niveaux en utilisant l'anti-STAT3, STAT3 anti phosphorylée (Tyr705), anti-iL-6, anti-survivine, les anticorps anti-VEGF , respectivement. Comme prévu, une seule bande a été observée en utilisant l'anticorps (figure 2A), et les niveaux de protéine IL-6, la survivine, STAT3, le p-STAT3 et le VEGF dans les tissus du cancer de l'estomac humains ont tous été significativement plus élevés que dans les tissus normaux adjacents de la muqueuse (tous les P < 0,001, figure 2B). Ces résultats impliquent que les signaux /STAT3 IL-6 sont activés dans les tissus du cancer de l'estomac.

activation de l'IL-6 /STAT3 en corrélation avec le stade TNM dans le cancer gastrique

Comme le montre le tableau 4, l'accroissement l'expression de STAT3 par immunohistochimie a été significativement corrélée au stade TNM du cancer gastrique. De même, le pourcentage de l'IL-6, survivant, et l'expression du VEGF a été significativement augmentée dans le stade TNM plus élevé par rapport à bas stade TNM du cancer gastrique (tableau 4). Ces résultats démontrent que l'activation de l'IL-6 voie /STAT3 est associée à stade TNM du cancer gastrique.
STAT3
P valeur
survivine
P
valeur
IL-6
P valeur
VEGF
P
valeur
+
-
+
-
+
-
+
-
tissue4 gastrique normal (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%), 272 (6,7%) 28Gastric I2 tissu cancéreux (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3 P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. corrélation entre STAT3, survivine, IL-6, l'expression de VEGF et stades TNM chez les patients atteints de cancer gastrique.
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Discussion

ses signaux en aval, tels que STAT3 IL-6 et, jouent un rôle essentiel dans le processus de l'inflammation et l'immunité aberrante ainsi que la cancérogenèse [28-30]. STAT3 est activé pendant quelques secondes ou quelques heures, puis est désactivé pour maintenir l'homéostasie dans des circonstances normales. Cependant, l'activation de STAT3 continue, ce qui déclenche la transcription oncogène dans des conditions anormales [25,31]. L'accumulation des données indique une expression accrue et l'activation de STAT3 dans le carcinome gastrique humaine [18-25,32]. On ignore si une activation accrue de l'IL-6 /STAT3 est en corrélation avec l'immunité aberrante dans la progression et l'invasion du cancer gastrique. Dans la présente étude, nous avons observé les taux d'IL-6, IL-10 et de VEGF dans le sérum étaient significatives diminué après le retrait du cancer gastrique. Ceci est associé à une augmentation des pourcentages de CD3 ^{+ et CD4 + Les lymphocytes T ainsi que les cellules NK. En outre, les signaux IL-6 /STAT3 y compris survivant et le VEGF ont été significativement augmentés dans les tissus de carcinome gastrique par rapport à la muqueuse normale adjacente. Dans l'ensemble, nos résultats fournissent la première preuve que l'augmentation de l'IL-6 /activation de STAT3 est en corrélation avec une immunité aberrante, ce qui conduit à la progression et l'invasion d'un cancer gastrique.}

IL-6 a été montré pour augmenter l'invasion de cellules cancéreuses gastriques par l'activation soutenue de STAT3 [33,34]. Ceci est cohérent avec nos résultats que l'IL-6 expression est nettement associée à STAT3, et ils ont tous deux été surexprimé dans le cancer gastrique humain. Une faible expression de l'IL-6 et STAT3 a été trouvé dans la muqueuse normale adjacente. Augmentation de VEGF et d'expression de la survivine due à la haute activation de l'IL-6 /STAT3, aide les cellules de cancer gastrique à une croissance plus rapide et à promouvoir des métastases à distance [22,35-37]. L'élimination du cancer gastrique conduit à la réduction de l'IL-6 et le VEGF. Ceci suggère que microenvironnement tumoral joue également un rôle important dans l'activation de l'IL-6 /voie STAT3, qui forme un cercle vicieux pour promouvoir la tumorigenèse et l'invasion. Immunesurveillance

du cancer est un processus important pour éliminer les cellules tumorales [38]. Ceci est confirmé que l'augmentation du nombre de T lympocytes dans les tissus tumoraux est significativement corrélée avec une fréquence inférieure de la métastase, la récurrence et la survie à long, en dépit des rapports controversés existent [27,39] [34]. Cependant, les tumeurs ont une capacité à échapper immunesurveillance. IL-10 est l'une des cytokines immunosuppressives, ce qui est élevé dans le sang dans le cancer gastrique avancé [40-42]. Cela conduit à l'incapacité d'éliminer les cellules tumorales dans microenvironnement tumoral. En effet, les cellules cancéreuses gastriques se peuvent sécréter de l'IL-10, ce qui peut expliquer sa réduction chez les patients après l'élimination du cancer gastrique par rapport à pré-opératoire dans la présente étude. IL-10 a un double effet sur les lymphocytes T et les cellules NK [42-44]. Ceci est cohérent avec nos résultats que le nombre de lymphocytes T et les cellules NK sont augmentés dans le système de circulation des patients après l'élimination du cancer de l'estomac par rapport au pré-opératoire. Nos études soutiennent également l'idée que les patients atteints de cancer gastrique après postopératoires semaines 1 ont encore un déséquilibre dans leurs sous-ensembles de cellules T, mais proche de la normale après postopératoires mois 1. Toutefois, l'expression de l'IL-10 et l'infiltration des lymphocytes T ( par exemple, CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +) ainsi que leur corrélation dans les tissus tumoraux ne sont pas connus, qui a besoin d'une enquête plus approfondie.}

Il a été montré que l'activation de STAT3 dans les cellules tumorales peuvent médier une réponse immunitaire en inhibant l'activité des cellules immunitaires par des cytokines inflammatoires probablement libération d'envahir le tissu tumoral [12,45]. Nos données indiquent que les voies de signalisation STAT3 jouent un rôle important dans l'accélération de la tolérance immunologique. La plupart des études antérieures ont rapporté que l'activation de STAT3 dans les tumeurs malignes agressives et d'autres cancers est un facteur pronostique négatif. Nos résultats ont également démontré qu'un comportement clinique plus agressive de cancer gastrique avec STAT3 activée, comme plus fréquente grande invasion des navires et des taux inférieurs de résécabilité complète. Les rôles des STAT3 dans les réponses immunitaires, la croissance tumorale, ainsi que la réduction de l'infiltration des cellules T dans des cellules cancéreuses montrent un nouveau mécanisme pour ce facteur cellulaire [45,46]. L'activation de STAT3 a été un marqueur de comportement clinique positive. Ces résultats indiquent que STAT3 peut fonctionner en tant que régulateur du cancer de l'estomac en raison de sa liaison avec l'IL-6. Avec ces données à l'esprit et d'autres nouvelles études sur STAT3 voie de signalisation, il est utile d'explorer un nouveau traitement de STAT3-ciblée pour le cancer gastrique [47-49].

En conclusion, l'activation de STAT3 IL-6 induite par on observe dans le tissu néoplasique de l'estomac, ce qui positivement corrélée avec la progression tumorale. En outre, l'IL-6 et STAT3 signaux en aval tels que l'IL-10 et le VEGF ont été réduites chez les patients après le retrait du cancer de l'estomac par rapport au pré-opératoire, il a été associé à la récupération des lymphocytes T et des cellules NK dans la circulation périphérique chez ces patients. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation de l'IL-6 /STAT3 peut fournir une nouvelle stratégie thérapeutique contre le cancer de l'estomac.

Remerciements

Nous remercions tous les patients et leurs familles. Nous remercions également tous les membres de notre laboratoire pour leur assistance technique, des commentaires précieux et d'encouragement. Nous remercions le Dr David J. Blake de Fort Lewis College pour la lecture critique de ce manuscrit.

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