PLOS ONE: Radiation-Induced lésions hépatiques en trois dimensions radiothérapie conformationnelle (3D-CRT) pour postopératoires ou locorégionale Recurrent cancer gastrique: Facteurs de risque et dose Limitations

Résumé

Objet

Cette étude a examiné l'état d'une lésion hépatique induite par un rayonnement dans un adjuvant ou une radiothérapie de cancer gastrique palliatifs (RT), les facteurs de risque identifiés de lésions hépatiques induites par rayonnement dans le cancer gastrique RT, ont analysé les effets dose-volume de lésions hépatiques, et ont développé une foie référence de limitation de dose pour le cancer gastrique RT.

Méthodes et matériaux

les données pour 56 patients atteints de cancer gastrique post-opératoires et 6 patients locorégionales de cancer gastrique récurrents traités par radiothérapie conformationnelle en trois dimensions (3D -CRT) ou la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) à partir de septembre 2007 à septembre 2009 ont été analysés. Quarante patients (65%) ont été administrés chimiothérapie concomitante. la chimiothérapie avant et après irradiation ont été donnés à 61 patients et 43 patients, respectivement. La dose de rayonnement est de 45 à 50,4 Gy en fractions 25-28. Les paramètres cliniques, y compris le sexe, l'âge, l'état hépatique du virus B, une chimiothérapie concomitante, et le nombre total de cycles de chimiothérapie, ont été inclus dans l'analyse. Univariée analyse avec un test non-paramétrique rang (test de Mann-Whitney) et un test de régression logistique et une analyse multivariée en utilisant un test de régression logistique ont été achevés. Nous avons également analysé la corrélation entre la température ambiante et les changements dans les paramètres de la chimie sérique [y compris la bilirubine totale, (TB), la bilirubine directe (D-TB), la phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et le sérum albumine (ALB)] après RT.

Résultats

Le grade de Child-Pugh a progressé de grade A au grade B après la radiothérapie chez 10 patients. Un total de 16 cas de maladie du foie classique induite par le rayonnement (RILD) ont été observées, et 2 patients avaient à la fois Child-Pugh de progression de grade et RILD classique. Aucun cas de lésions hépatiques de rayonnement non classique ont eu lieu dans la population étudiée. Parmi les paramètres cliniques testés, le nombre total de cycles de chimiothérapie en corrélation avec une lésion de la fonction hépatique. niveaux ALP V35 et étaient des facteurs prédictifs significatifs pour lésions hépatiques de rayonnement.

Conclusions

En 3D-CRT pour les patients atteints de cancer gastrique, lésion hépatique induite par le rayonnement peut se produire et affecter le plan de traitement global. Le nombre total de cycles de chimiothérapie en corrélation avec les blessures de la fonction hépatique, et V35 et ALP sont des facteurs prédictifs significatifs pour lésions hépatiques induites par le rayonnement. Notre référence de limitation de dose pour la protection du foie est possible

Citation:. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015) Radiation-Induced lésions hépatiques en trois dimensions radiothérapie conformationnelle (3D-CRT) pour postopératoires ou locorégionale Recurrent cancer gastrique: Facteurs de risque et limites de dose. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10.1371 /journal.pone.0136288

Editeur: Eric Y. Chuang, Université nationale de Taiwan, TAIWAN

Reçu: 24 Février 2015; Accepté: 2 Août 2015; Publié 20 Août, 2015

Droit d'auteur: © 2015 Li et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le papier et son fichier de renseignements à l'appui

financement:.. les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

introduction

le cancer gastrique est l'un des cancers les plus fréquents en Chine, et les patients atteints de la maladie lymphatique ganglionnaire ont un taux de survie à 5 ans aussi bas que 15-20%. Même les patients ganglionnaire ont un taux de survie à 5 ans de seulement 45-55% si le stade T est avancé (T3-T4N0) [1]. Trois dimensions radiothérapie (3D-RT) est une méthode de traitement commun pour adénocarcinome gastrique [2]. Cependant, le volume de la radiothérapie pour le cancer gastrique est très large, y compris le volume cible clinique (CTV), qui est adjacent au foie et contient le lit de la tumeur, anastomose, résidu gastrique (PT3-T4), et les ganglions lymphatiques régionaux drainant. En outre, une plus grande marge devrait être ajouté à la CTV pour la motion et la variabilité inter-fractionnelle respiratoire, augmentant ainsi le volume de la tumeur de planification (PTV). En outre, le foie occupe une grande partie de la cavité abdominale supérieure, et les ganglions lymphatiques hile hépatiques doivent être contenus dans la VCT pour la majorité des patients. Le foie reçoit inévitablement une forte dose en post-opératoire ou les patients atteints de cancer gastrique locorégionales récidive. Par conséquent, il est difficile de délivrer une dose de prescription efficace de la cible tout en maintenant l'exposition du tissu normal (par exemple, le foie et les reins) à une faible dose.

En outre, les patients présentant des stades avancés de cancer nécessitent une radiothérapie (RT) et la chimiothérapie. L'avantage de médicaments de chimiothérapie par voie orale, telles que la capécitabine et S-1, a été montré dans un essai clinique randomisé [3-5]; Toutefois, le profil des deux médicaments par voie orale de sécurité comprend une toxicité hépatique. Ainsi, la combinaison de ces médicaments de chimiothérapie et de la radiothérapie peut provoquer des lésions hépatiques graves [6]. lésion hépatique radio-induite peut affecter le plan de traitement. Par conséquent, il est important de protéger le foie contre les lésions dues aux rayonnements lors de la RT. La tolérance des tissus normaux du foie rapportés dans la ligne directrice NCCN est V30 < 60% pour la radiothérapie du cancer de l'estomac; cependant, cette grande valeur peut entraîner des lésions du foie. Une référence à la dose de prescription plus détaillé pour la RT pour les patients atteints de cancer gastrique est urgent.

Un certain nombre de modèles ont été utilisés pour prédire le risque de lésions du foie lié aux rayonnements. La probabilité d'une maladie induite par le rayonnement foie (RILD) en utilisant le modèle Lyman-Kutcher-Burman de la normale complication des tissus probabilité (PNT) pour le cancer primitif du foie (PLC) traités par radiothérapie conformationnelle en trois dimensions (3D-CRT) a été créé par Dawson et al. et Xu et al. [7,8]. La relation entre la dose moyenne et du foie RILD a également été fourni. D'autres modèles, tels que l'effet volume-dose [9,10], les réseaux de neurones artificiels [11] et des dommages aux organes de type parallèle [12,13], ont également été utilisées pour estimer RILD. Ces études antérieures ont évalué le cancer du foie, et les résultats peuvent ne pas appliquer aux patients atteints de cancer gastrique. Malheureusement, il y a moins de rapports sur la relation entre la répartition de la dose et des complications hépatiques liées aux rayonnements chez les patients atteints de cancer gastrique.

Les objectifs de l'étude actuelle étaient d'étudier les facteurs prédictifs de lésions hépatiques induites par rayonnement dans adjuvant et cancer gastrique palliatifs RT, analyser les effets dose-volume de lésions hépatiques dans le cancer gastrique RT, et d'offrir une référence de limitation de dose pour le cancer gastrique RT.

Méthodes et matériaux

patients et traitement

Toutes les données ont été recueillies auprès des individus consentants selon les protocoles approuvés par le Comité d'éthique au Shanghai Cancer Center de l'Université Fudan. Les consentements étaient verbale, et nous avons enregistré les consentements des participants sur notre dossier de suivi pour confirmer qu'il /elle voulait se joindre à l'étude. Le comité d'éthique a approuvé cette procédure de consentement. De septembre 2007 à septembre 2009, un total de 90 patients atteints de cancer gastrique consécutifs et non sélectionnés subi adjuvant ou RT palliative post-opératoire au Shanghai Cancer Center de l'Université Fudan. Parmi eux, 76 patients atteints de cancer gastrique post-opératoire localement avancé et 14 patients avec récidive locorégionale et les patients atteints de cancer gastrique non métastatiques ont subi une radiothérapie. Vingt-huit patients ont été exclus de l'étude en raison de paramètres incomplets dosimétriques (12 patients) ou des données de suivi insuffisantes (16 patients). Ainsi, les données sur un total de 62 patients ont été inclus dans cette étude, y compris 56 patients post-opératoires qui ont subi une radiochimiothérapie adjuvante et 6 patients récurrents locorégionales qui ont reçu radiochimiothérapie palliatifs. Sur ce total, 45 patients étaient des hommes, et 17 patients étaient des femmes, avec un âge médian de 56 ans (extrêmes, 32-78 ans). Quarante patients (65%) ont été administrés chimiothérapie concomitante, dont 21 patients atteints de capécitabine donné et 19 patients ayant reçu 5-FU. Pré et post-radiothérapie chimiothérapie ont été administrés à 61 patients et 43 patients, respectivement, avec 1-10 (5 médiane) cycles et un régime de chimiothérapie de l'ECF ou ECF modifié (EOF ou EOX).

Radiothérapie

pour les patients post-opératoires, le volume cible pour RT inclus le lit tumoral, anastomose, moignon gastrique (pT3-T4), et les ganglions lymphatiques régionaux drainant (par exemple, les ganglions para-aortiques et les ganglions para-cave, l'axe de la maladie coeliaque de l'artère splénique et l'artère hépatique). Le volume cible a été déterminée à partir de l'analyse pré-opératoire CT, agrafes chirurgicales, et l'examen de baryum. Pour les patients présentant une récidive locorégionale, le volume cible pour la RT comprend les lésions récurrentes seulement et a été déterminée à partir du tomodensitogramme contraste amélioré. Le traitement a été livré en utilisant 3D-CRT ou la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) technologie. mouvement respiratoire a été estimé par balayage CT fluoroscopie et répétée. Le PTV est une expansion de CTV en raison du mouvement respiratoire et de l'incertitude inter-fractionnelle. Coordinateur de respiration active (ABC) la technologie a été utilisée pour réduire le mouvement d'organe chez les patients avec un grand déplacement (> 1 cm) en raison de la respiration. La dose de prescription était de 45 à 50,4 Gy en 25-28 fractions. calculs de dose en trois dimensions ont été réalisées avec Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) avec une correction du tissu inhomogénéité de densité. L'objectif du plan de traitement était de veiller à ce que la dose de prescription couvre au moins 95% de la PTV et que 95% de la dose de prescription couvert au moins 99% de la PTV. Les contraintes de dose pour les organes à risque (OAR) inclus chaque V15 rénale (volume recevant ≥15 Gy) < 50%, une dose moyenne de chaque rein < 16 Gy, V30 du foie (volume recevant ≥30 Gy) < 30 %, une dose moyenne du foie (MLD) de moins de 23 Gy et une dose maximale de la moelle épinière < 45 Gy. Si le but du plan de traitement ne peut pas être atteint en raison de la taille de la géométrie, position du PTV ou des structures critiques, un compromis a été faite à des fins cliniques. La radiothérapie a été livré avec un accélérateur linéaire de 6 MV et IMRT a été livré avec une technique étape-and-shoot.

Évaluation de la fonction hépatique et le suivi

Tous les patients ont été nécessaires pour subir un suivi selon le protocole, y compris les réunions hebdomadaires pendant RT et au moins 4 réunions mensuelles après l'achèvement du traitement. Les examens de suivi, y compris l'histoire et l'examen physique, ont été régulièrement effectuées et tous les patients ont été évalués pour la fonction hépatique, y compris la bilirubine (totale et directe, la tuberculose, D-TB), alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP) et de sérum-albumine (ALB). fonctions hépatiques de base et les changements de post-RT de la fonction hépatique ont été évalués avec le système de score de Child-Pugh. Nous avons enregistré les cas de rild classiques et non classiques selon la définition de Pan et al. [14]. Nous avons défini des blessures de la fonction hépatique comme une progression dans le score de Child-Pugh du patient.

Analyses statistiques

L'analyse des données.

Les paramètres cliniques, y compris le sexe, l'âge, le virus hépatique B le statut, la chimiothérapie concomitante, et le nombre total de cycles de chimiothérapie, ont été utilisés dans l'analyse, et l'histogramme dose-volume (DVH) du plan de traitement a été enregistré pour chaque patient. Les fractions du foie recevant plus de 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40 et 45 Gy MLD et la dose maximale dans le foie a été calculé pour chaque patient à partir du DVH du foie.

analyse univariée en utilisant un test non-paramétrique rang (test de Mann-Whitney) et un test de régression logistique et une analyse multivariée en utilisant le test de régression logistique ont été achevés. Une valeur p de 0,05 a été considérée comme significative pour les tests de rang et analyse logistique. Nous avons analysé la corrélation entre les RT et les changements dans les paramètres de la chimie sérique (y compris la tuberculose, D-TB, ALP, ALT, AST et ALB) après RT.

Résultats

Sur les 62 patients , 58 patients étaient Child-Pugh grade A, et 4 patients étaient Child-Pugh grade B avant la RT. Quatorze patients étaient Child-Pugh grade B, et 45 patients étaient Child-Pugh grade A après RT. Le grade de Child-Pugh a progressé de grade A au grade B après RT chez 10 patients. Un total de 16 cas de RILD classique (avec élévation de ALP seulement) ont été observées. Deux patients avaient une progression de grade de Child-Pugh et RILD classique (avec élévation de ALP seulement). lésion hépatique de rayonnement non-classique n'a pas été observée dans aucun des patients.

Les résultats de l'analyse univariée évaluer l'association entre les paramètres cliniques et dose-volumétriques sont résumés dans le tableau 1 et le tableau 2. Parmi les études cliniques paramètres, le nombre total de cycles de chimiothérapie en corrélation avec un dysfonctionnement hépatique. Parmi les paramètres de dosage volumétrique, V30-V40 était associée à une lésion de la fonction hépatique, et V35 était le facteur le plus prédictif. Les coefficients de corrélation de rang de Spearman entre les paramètres DVH sont présentés dans le tableau 3. Fermer les corrélations entre les paramètres DVH ont été trouvés, en particulier dans V30-V40, ce qui était important dans l'analyse univariée. Ainsi, nous avons choisi V35 comme le facteur de dosimètre pour compléter une analyse multivariée.

Une analyse multivariée (tableau 4) a été réalisée pour les blessures de la fonction hépatique en utilisant les 3 variables avec p-valeurs les plus importantes dans l'analyse univariée. Dans l'analyse multivariée, V35 était le seul paramètre significatif associé à une lésion de la fonction hépatique. Les DVHS de tous les 62 patients et signifient DVHS des patients avec ou sans lésions hépatiques sont tracées sur la figure 1 et la figure 2. Les formes des courbes de DVH variait considérablement parmi les patients.

Nous avons analysé la corrélation entre la dose volumétrique paramètres et sériques anormaux chimie paramètres (TB, D-TB, ALP, ALT, AST et ALB) après RT. Nous avons constaté que l'AST, D-TB et de TB n'a pas été liée à la dose de livraison. La relation entre les trois autres paramètres et les paramètres DVH est résumée dans le tableau 5. Les résultats pour ALB était similaire à l'analyse fondée sur le système de score de Child-Pugh. V35 et ALP ont été des facteurs prédictifs significatifs pour lésions hépatiques induites par la radiothérapie.

Discussion

Ceci est la première enquête de rapports de la corrélation entre les paramètres cliniques, DVH et blessures de la fonction hépatique dans le cancer gastrique RT. Notre étude a montré que des lésions hépatiques induites par le rayonnement est produit en 3D-CRT pour les patients atteints de cancer gastrique. Parmi les paramètres cliniques évalués, le nombre total de cycles de chimiothérapie en corrélation avec les blessures de la fonction hépatique, et V35 et ALP ont été des facteurs prédictifs significatifs pour lésions hépatiques induites par la radiothérapie.

La plupart des contraintes de tissu hépatique normales précédemment appliquées en radiothérapie la planification ont été basées sur les études de toxicité hépatique après la radiothérapie pour le cancer du foie primaire ou métastatique. La lésion hépatique induite par un rayonnement diffère entre le cancer du foie et des patients atteints d'un cancer gastrique. Le nombre de patients atteints d'un cancer gastrique ont une fonction hépatique normale avant la radiothérapie et la répartition de la dose dans le foie variable. En outre, les stratégies et les méthodes de traitement diffèrent entre le cancer du foie et les patients atteints de cancer gastrique. Cette étude directe visant à corréler les résultats cliniques avec le volume du foie irradié et d'augmenter les détails pour les directives de tolérance du foie. Ainsi, cette étude a le mérite.

Nos résultats ont montré que la réponse à la radiation du foie dans le cancer gastrique RT n'a pas été aussi forte que dans le cancer du foie RT. Pour le foie entier RT, la dose de prescription a été limitée à la dose de tolérance entière foie, ce qui correspond à un risque de RILD 5% après une livraison de dose entière de foie de 30-35 Gy en 2 Gy par fraction [15]. Pour le foie partiel RT, plusieurs études ont noté un paramètre dosimétrique associé à un risque accru de toxicité, y compris la dose hépatique moyenne et V30 [9,16-19]. Dans notre étude, plusieurs paramètres DVH, tels que V30, V35 et V40, étaient des facteurs prédictifs de lésions de la fonction hépatique. Cependant, ces paramètres de DVH corrélés les uns avec les autres, et il est difficile de sélectionner le paramètre le plus utile pour prédire l'incidence des lésions de la fonction hépatique. Nous avons choisi V35 car il était paramètre prédictif le plus important. La dose moyenne du foie n'a pas été significativement associée à la fonction hépatique détérioration. Cette constatation peut être due au profil DVH varié chez les patients.

Le critère d'évaluation utilisé était différent pour les patients atteints de cancer du foie et le cancer gastrique. Le cancer du foie, de la toxicité du foie la plus fréquente après RT, comprend un syndrome clinique de anictérique hépatomégalie, ascite, et des enzymes hépatiques élevées (ALP plus que les transaminases) survenant généralement entre 2 semaines à 3 mois après la fin de RT. La plupart des recherches utilise les critères du Programme d'évaluation du cancer thérapie et terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) pour évaluer la toxicité du foie après RT. La fonction hépatique de la majorité des patients atteints d'un cancer gastrique a été mieux par rapport aux patients ayant un cancer du foie. La livraison à haute dose pour le foie dans le cancer gastrique RT était moins, et aucun des patients souffrait d'une grave toxicité hépatique dans l'étude actuelle.

La distribution de la dose dans le foie pendant cancer gastrique RT diffère de cancer du foie RT . Épargner le foie normal chez des patients atteints d'un cancer du foie était plus difficile. Dans RT gastrique, la technologie IMRT peut être utilisé pour épargner plus de volume du foie, ce qui peut être bénéfique pour les patients. Dans le rayonnement du foie, la cible d'irradiation est toujours entourée par le parenchyme hépatique normal, ce qui entraîne inévitablement une augmentation de la dose normale du foie. Selon le rapport de Jackson, le foie était composé de sous-unités fonctionnelles indépendantes; Ainsi, la distribution de la dose peut influer sur la fonction du foie [13].

La relation entre la planification du traitement et les paramètres de chimie sérique a été établie en enregistrant et en analysant dosimétrique et des données cliniques. Nos résultats montrent 2 effets des rayonnements. D'abord, ALT et ALP ont été sensibles à un volume de rayonnement à faible dose si le volume de 3,5 Gy couvrait presque tout le foie; Par conséquent, ces deux paramètres atteignent des niveaux anormaux après l'irradiation. Ce résultat indique que, pour assurer une partie du foie ne reçoit pas de rayonnement au cours de la thérapie peut diminuer l'incidence de la toxicité du foie. Ce phénomène a également été décrit par Liang et al. [17]. Nous avons également constaté que les résultats ALB étaient semblables aux scores de Child-Pugh. Les résultats variables pour ALB et ALP peuvent représenter différents mécanismes ou modèles de lésions hépatiques qui correspondent aux blessures aiguës et chroniques du foie à partir de tissu hépatique précoce et tardive de répondre.

De nombreuses études ont utilisé NTCP pour estimer le risque de complications hépatiques liés aux rayonnements. Cette méthode suppose une relation sigmoïde entre la dose de rayonnement uniforme donnée à un volume d'un organe et le risque de complications survenant [20,21]. PNT fournit une mesure quantitative de la biophysique une distribution de dose; cependant, le pouvoir prédictif des modèles PNLT n'a pas encore été prouvée cliniquement. Par rapport à d'autres études de radiothérapie du foie, nous avons utilisé plus strictes limitations de dose pour le foie; Cependant, nous avons encore observé une lésion hépatique induite par le rayonnement. Cette constatation peut être parce que la plupart des patients ont reçu plusieurs cycles de chimiothérapie et chimiothérapie concomitante, ce qui peut rendre les patients plus sensibles aux lésions hépatiques RT-induite. Par conséquent, malgré le bien-fonctionnement des foies de pré-traitement chez les patients atteints de cancer gastrique, il faut protéger le foie contre les lésions hépatiques induites par rayonnement pour empêcher le retard de la chimiothérapie. Dans notre étude, tous les patients qui ont développé un dysfonctionnement hépatique récupéré après le traitement, ce qui indique que nos limites de dose pour le foie est sûr et devraient être recommandés pour les patients atteints de cancer gastrique.

Nous considérons nos résultats loin d'être concluants, et plusieurs questions importantes doivent être abordées. Tout d'abord, la détermination des limites de dose pour la radiothérapie pour les patients atteints de cancer gastrique est limitée en raison de la conception de l'étude rétrospective. D'autre part, les caractéristiques des patients ne sont pas homogènes dans cette étude. Troisièmement, d'un point de vue de la modélisation, cette situation est unique en raison du large éventail de formes DVH; Cependant, cette variabilité nécessite plus de patients d'être inclus dans l'étude. Enfin, la chimiothérapie et les cycles différaient chez les patients, et l'observation d'une relation significative entre le nombre de cycles de chimiothérapie et un dysfonctionnement du foie peuvent avoir été influencés par des facteurs de confusion non basées sur le rayonnement. Plus d'essais cliniques, de préférence dans une conception prospective, sont nécessaires pour déterminer la valeur de seuil des paramètres DVH qui peuvent prédire la fonction hépatique.

Informations complémentaires
Tableau S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0136288.s001
(DOC)

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