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Cancer colorectal, qui affecte le gros intestin et le rectum, est un tueur majeur parmi les cancers. C'est le deuxième cancer le plus mortel chez les hommes et les femmes combinés, avec un peu plus de 51, 000 décès rien qu'en 2019. Même examinées séparément, c'est aussi la troisième cause de décès chez les deux sexes.
La thérapie ciblée cible spécifiquement les protéines ou les gènes du cancer. Dans ce cas, la trithérapie génique cible les mutations BRAF et MEK, dans les 15 % de CRC qui ont une mutation appelée BRAF V600E dans le gène BRAF. Cela représente plus de 90 % des mutations BRAF chez les patients atteints de CCRm, et est un puissant moteur du processus malin. Ainsi, sa présence indique un mauvais résultat, la médiane de survie étant inférieure à 12 mois à compter du diagnostic. La plupart de ces patients sont des femmes et ont plus de 70 ans, jamais en dessous de 60 ans. Elle est associée à des tumeurs peu différenciées, propagation plus rapide dans toute la cavité abdominale et plus grande taille de la tumeur.
Les cellules du corps humain communiquent constamment entre elles sur une multitude de problèmes. L'une de ces voies très importantes de diaphonie est la cascade de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK ou MAPK (protéine kinase activée par un mitogene). Il régule la multiplication, maturation, survie et fin de vie de la cellule dans un organisme normal, et est à son tour régulé par la rétroaction des voies de stress, l'ADN de la cellule, changements dans les concentrations de diverses protéines, et des signaux provenant de facteurs de croissance et d'autres cellules. Lorsque cette voie devient incontrôlable, la cellule peut développer un comportement malin – prolifération incontrôlée, ne pas entrer dans son mode de mort cellulaire non toxique programmée (apoptose), et le manque de différenciation en une forme mature (et généralement non proliférante).
L'enzyme appelée RAS initie cette voie, activer une succession d'enzymes protéine kinase en aval, dont celui appelé BRAF. La famille RAF, à son tour, agit principalement sur MEK1 et MEK2, enzymes du groupe MAPK/ERK. Ceux-ci activent un certain nombre de facteurs de transcription, enzymes qui pilotent le téléchargement des messages de l'ADN sous forme d'ARN, qui à son tour régule la production de protéines spécifiques dans la cellule en réponse aux besoins de la cellule. Ceux-ci comprennent les protéines du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Parmi tous les changements moléculaires qui conduisent au cancer chez les êtres humains, Les mutations RAS et RAF prédominent. Situé sur le chromosome 7 (q34), le gène BRAF qui code pour l'enzyme BRAF s'est avéré avoir plus de 30 mutations à ce jour, et dans 90 % des cas, il s'agit de la variante V600E – la mutation cancérigène la plus puissante de toutes. Cette mutation V600E rend le gène BRAF indépendant du besoin d'activation, et décuple son niveau d'activité.
Le problème avec l'utilisation d'inhibiteurs de BRAF pour faire taire ce gène muté est que la tumeur adopte rapidement d'autres voies pour atteindre les mêmes objectifs, contournant le gène réduit au silence. Cela conduit à une très mauvaise réponse au traitement. Pour éviter cela, plusieurs médicaments bloquant différentes voies ont été utilisés dans l'essai actuel. L'encorafenib est un inhibiteur de RAF très sélectif pour l'enzyme. Il est utilisé avec le bimétinib, un inhibiteur de MEK1/MEK2, et le cétuximab, qui est un inhibiteur de l'EGRF.
L'encorafenib a reçu la désignation de thérapie révolutionnaire en août 2018 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis chez les patients atteints de CRCm avec BRAF V600E qui avaient progressé avec un ou deux cycles de traitements standard. Cela signifie que les premières preuves cliniques pourraient indiquer que le médicament est bien meilleur que le traitement standard existant, soit en termes de survie plus longue ou de réduction des symptômes et signes irréversibles de la maladie. Cette approbation met le médicament sur la voie rapide pour le développement et l'examen et garantit que la FDA travaille avec les chercheurs pour faire avancer son développement aussi efficacement que possible.
L'essai BEACON CRC a été réalisé dans plus de 200 centres à travers le monde, ses résultats peuvent donc être considérés comme généralement applicables. Ces résultats ont été rapportés pour la première fois lors du Congrès mondial de l'ESMO sur le cancer gastro-intestinal 2019. Il s'agit du seul essai clinique de phase III à examiner le taux de réussite des thérapies ciblées combinées.
Dans cet essai ouvert, ce qui signifie que les patients savaient quels médicaments ils recevaient, il y avait 665 patients avec BRAF V600E mCRC, qui avaient tous reçu une ou deux cures de traitement standard pour le cancer métastatique. Tous ont été passés à des thérapies alternatives après avoir progressé sur un traitement conventionnel. Ils ont été assignés au hasard à l'un des bras suivants :
La SG médiane avec la triple thérapie était de neuf mois contre 5,4 mois pour le traitement qui est actuellement considéré comme la norme de soins (le régime en doublet). De plus, le taux de réponse objective (ORR) était de 26% - ou en d'autres termes, plus d'un quart des patients qui avaient un CCRm présentaient une diminution de la taille de la tumeur qui répondait à un critère prédéfini en termes de quantité et de durée de réponse après avoir été traités avec la trithérapie. Cela contraste avec seulement 2% avec le traitement standard.
Il n'y a eu aucun événement indésirable imprévu avec l'association de trois médicaments. Le taux d'événements indésirables de grade III ou supérieur était de 58 %, 50% et 61% avec triplet, traitement doublet et standard respectivement. Environ 11 % des personnes sous traitement standard ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, contre 8 % et 7 % dans les groupes doublet et triplet respectivement.
Les résultats de cet essai soutiendront les tentatives visant à obtenir l'approbation complète de l'utilisation de ce médicament dans ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, la thérapie triple semble conférer un avantage de survie en termes de mois par rapport à la thérapie standard. Médicaments qui inhibent la voie BRAF, appelés inhibiteurs de BRAF, sont déjà une nouvelle option dans les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour le traitement des cancers du côlon et du rectum aux États-Unis.
Cette étude s'appuie sur une décennie de recherche sur la biologie tumorale du cancer colorectal avec mutation BRAF, et reflète une combinaison rationnelle pour remédier aux vulnérabilités propres à cette tumeur. Nous sommes encouragés de constater une amélioration significative des résultats avec ce nouveau régime pour nos patients. Cette combinaison thérapeutique ciblée devrait être une nouvelle norme de soins pour ce groupe de patients. »
Chercheur Stephen Kopetz
Des travaux futurs tenteront de faire la lumière sur la question de savoir si cette combinaison peut également bénéficier aux personnes atteintes d'une maladie moins avancée ou en tant que traitement de première intention. Aussi, Les thérapies triplet et doublet doivent maintenant être testées sur différents groupes de patients pour déterminer laquelle a le plus d'impact sur chaque condition. Pendant ce temps, d'autres scientifiques mènent déjà l'essai ANCHOR-CRC pour examiner le fonctionnement de la triple thérapie si elle est administrée en première intention à ces patients, au lieu d'être une combinaison médicamenteuse de réserve après l'échec des thérapies antérieures pour le cancer métastatique.
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