Une découverte surprenante offre des indices pour limiter la maladie du greffon contre l'hôte

Une protéine qui protège les personnes atteintes d'une maladie intestinale inflammatoire a un effet tout à fait différent dans la maladie du greffon contre l'hôte, un effet secondaire courant et difficile des greffes de moelle osseuse.

Dans une découverte surprenante, des chercheurs du Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan ont montré que la protéine NLRP6 aggravait les symptômes difficiles de la maladie gastro-intestinale du greffon contre l'hôte. L'élimination de cette protéine chez la souris a conduit à une survie significativement meilleure et à une GVHD moins sévère.

maladie du greffon contre l'hôte, une réponse à la moelle osseuse du donneur, provoque des symptômes similaires à la colite ulcéreuse, y compris la diarrhée et les douleurs abdominales. Généralement, les mécanismes qui causent la colite se chevauchent avec ceux qui causent la GVHD, et de nombreux traitements sont similaires.

Des études ont montré que NLRP6 atténue les symptômes de la colite. Ainsi, lorsque les chercheurs ont examiné l'impact de NLRP6 sur la maladie du greffon contre l'hôte, ils ont supposé que ce serait également protecteur.

"Il y a beaucoup de raisons pour lesquelles NLRP6 semble bien fonctionner dans ces autres maladies, mais dans le cas de la GVHD, il semblait faire le contraire. Chez les souris où nous avons assommé NLRP6, au lieu de faire pire, ils ont fait mieux. C'était une grosse surprise, " déclare les co-auteurs principaux de l'étude, Pavan Reddy, MARYLAND., directeur adjoint du Rogel Cancer Center et chef de division d'hématologie/oncologie à Michigan Medicine.

Dans leur étude, Publié dans Microbiologie naturelle , l'équipe a comparé des modèles murins exprimant NLRP6 et ceux dans lesquels la protéine a été éliminée. Dans les deux modèles, les souris avaient subi une greffe de moelle osseuse.

La deuxième surprise était que NLRP6 jouait un rôle qui ne dépendait pas de la composition du microbiome. Des données antérieures avaient suggéré que le rôle protecteur de NLRP6 est directement lié aux microbes présents dans le tractus intestinal :les plus bons microbes, l'effet le plus protecteur.

Dans cette étude, les chercheurs ont mesuré les niveaux de divers microbes, puis travaillé pour modifier le microbiome, éliminer certains microbes ou élever des souris ensemble pour partager leur microbiome. Ils ont développé des souris dans un environnement exempt de germes, puis les ont exposées à un microbiome avec et sans NLRP6. Chaque fois, ceux sans NLRP6 avaient de meilleurs résultats.

"Même quand nous avons fait toutes ces manipulations, la protection était toujours là chez les souris NLRP6-knockout. La composition du microbiome ne semble pas avoir d'importance, contrairement à d'autres processus pathologiques, " dit l'auteur de l'étude Hideaki Fujiwara, MARYLAND., Doctorat., un chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Reddy.

Creuser plus profond, les chercheurs ont découvert un métabolite appelé taurine qui semble être, en partie, responsable de l'activation de NLRP6 et, en fin de compte, de l'aggravation de la GVHD. Les modifications du microbiome peuvent entraîner un excès de taurine, qui signale NLRP6, qui à son tour déclenche la GVHD.

"Se contenter de mesurer les changements dans le microbiome n'est pas toujours suffisant. Nous devons examiner ce qui change spécifiquement et les conséquences de ces changements. Un changement qui conduit à la génération de métabolites comme la taurine ou d'autres protéines ou enzymes devra être compris pour comprendre les effets du microbiome sur la GVHD, " dit la co-auteur principale Grace Chen, MARYLAND., Doctorat., professeur agrégé d'hématologie/oncologie à Michigan Medicine.

"Conceptuellement, si nous pouvons cibler cette protéine et bloquer NLRP6, nous pouvons atténuer la GVHD intestinale. Ou, si vous le regardez de l'autre côté, changer le régime alimentaire ou le microbiome pour éviter une quantité excessive de taurine pourrait être un autre moyen de réduire la GVHD, " dit Reddy.

NLRP6 est exprimé dans les cellules intestinales mais pas dans les cellules tumorales étudiées par les chercheurs. Cela signifie que la greffe de moelle osseuse pourrait faire son travail pour éliminer la tumeur. En principe, bloquer NLRP6 pourrait limiter la GVHD sans limiter l'effet anti-tumoral de la greffe.

Reddy note qu'il n'existe actuellement aucun bloqueur contre NLRP6 et que tout bénéfice clinique potentiel doit encore être exploré. Son laboratoire prévoit de poursuivre avec plus d'études sur la taurine et d'autres métabolites, y compris comment leur modification affecte NLRP6 et GVHD.

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