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Associations d'un PTPN11 G /A polymorphisme à intron 3 avec Helicobactor pyloriseropositivity, l'atrophie gastrique et cancer de l'estomac dans les associations Japanese

d'un PTPN11
G /A polymorphisme à intron 3 avec Helicobactor pylori
séropositivité, l'atrophie gastrique et le cancer gastrique
japonais Résumé
Contexte
des études antérieures ont révélé l'importance de Helicobacter pylori
(H. pylori
) l'infection comme un facteur de risque de cancer de l'estomac. Associé à la cytotoxine gène A (cagA
) positivité a été démontrée pour déterminer l'évolution clinique de l'infection à H. pylori
en présence de SHP-2 (homologie Src 2 contenant le domaine de la protéine tyrosine phosphatase-2). Cette étude visait à examiner l'association précédemment déclarée de G /A PTPN11 (protéine tyrosine phosphatase, non récepteur de type 11)
polymorphisme (rs2301756) avec une atrophie gastrique, ainsi que l'association avec le cancer gastrique dans une population japonaise en utilisant un grande taille de l'échantillon.
Méthodes
étude des sujets étaient 583 patients histologiquement diagnostiqués avec le cancer gastrique (429 hommes et 154 femmes) et âge et 1.636 patients externes non-cancer-fréquence appariés sexe (1203 hommes et 433 femmes), qui a visité Aichi Cancer Hospital Centre entre 2001-2005. Le sérum anti-H. l'anticorps et pepsinogènes IgG de pylori ont été mesurés pour évaluer l'infection gastrique et l'atrophie de H. pylori, respectivement. Résultats de rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance à 95% (IC) ont été calculés par un modèle logistique.
Parmi H. pylori
séropositifs patients externes non-cancer, l'âge et le sexe ajusté de l'estomac atrophie était de 0,82 (IC à 95% 0,62 à 1,10, P = 0,194
) G /A
, 0,84 (IC à 95% 0,39 à 1,81, P = 0,650
) A /A
, et 0,83 (IC à 95% 0,62 à 1,09, P = 0,182
) G /A
+ A /A
, G /G
par rapport au génotype, et celle de l'atrophie gastrique sévère était de 0,70 (IC à 95% 0,47 à 1,04, P = 0,079
), 0,56 (IC à 95% 0,17 à 1,91, P = 0,356
), et 0,68 (IC à 95% 0,46 à 1,01, P = 0,057
) , respectivement. Parmi H. pylori
sujets infectés (H. pylori
sujets séropositifs et séronégatifs avec une atrophie gastrique), l'OR ajusté de l'atrophie gastrique sévère a encore été réduit; 0,62 (IC à 95% 0,42 à 0,90, P = 0,012
) G /A
+ A /A
. La distribution du génotype chez les patients atteints de cancer gastrique n'a pas été significativement différent de celui de H. pylori
sujets infectés sans atrophie gastrique.
Conclusion
Nos résultats de l'étude ont révélé que ceux qui ont le A /A
génotype rs2301756 le polymorphisme de PTPN11 sont à faible risque d'atrophie gastrique sévère, mais ne sont pas associés à une diminution du risque de cancer de l'estomac, qui a partiellement soutenu notre conclusion précédente que le polymorphisme du gène codant pour la SHP-2 du PTPN11 était associée au risque d'atrophie gastrique chez H. pylori
infectés japonais. Les rôles biologiques de polymorphisme de cette PTPN11 nécessitent une enquête plus approfondie.
Fond
Helicobacter pylori
(H. pylori
) l'infection est un facteur de risque bien établi du cancer gastrique par le développement de l'estomac l'atrophie et des lésions précancéreuses ultérieures. En particulier, H. pylori
souches avec la cytotoxine associée gène A (cagA
) sont dans une forte association avec un risque accru d'adénocarcinome gastrique [1]. atrophie gastrique sévère et corpus prédominante gastrite avec métaplasie intestinale sont bien établis comme les prédispositions prédominants au cancer gastrique [2]. Hôte des facteurs génétiques proinflammatoires en combinaison avec des facteurs de virulence bactériens tels que CagA ont été rapportés pour déterminer la gravité des lésions gastriques et le résultat clinique éventuelle de H. pylori
infection [3, 4]. Le risque de cancer de l'estomac est multiplié plusieurs fois si l'hôte héberge ces deux facteurs [5, 6]. Dans les populations d'Asie orientale, une grande majorité de H. pylori
sont des souches -positif de cagA. CagA est divisé en deux sous-types principaux, le type asiatique et le type occidental [7]. La note de l'atrophie gastrique et le risque de cancer de l'estomac est plus élevé chez les patients avec des souches -positifs Asiatique cagA Est que dans ceux avec cagA
séronégatifs ou cagA
Western souches -positifs [8].
CagA la protéine est transloqué attaché à H. pylori
dans les cellules épithéliales gastriques de l'hôte par l'intermédiaire d'un appareil de sécrétion de type IV bactérienne, et subit une phosphorylation de la tyrosine dans les cellules hôtes [9]. Elle induit les phénotypes de diffusion dans les cellules épithéliales gastriques, appelé le «phénotype de colibri," qui est pensé pour jouer un rôle crucial dans la pathogenèse de l'infection par H. pylori
-positif de cagA, pour aboutir finalement à un carcinome gastrique. Dans cette transformation morphologique CagA dépendante des cellules épithéliales gastriques, l'existence de SHP-2 (homologie Src 2 contenant le domaine de la protéine tyrosine phosphatase-2) est essentiel [10]. SHP-2 joue un rôle clé dans la signalisation en aval d'un certain nombre de facteurs de croissance, des hormones intracellulaire, et des cytokines [11, 12]. Le CagA translocation forme un complexe physique avec SHP-2 stimulant ainsi son activité phosphatase [10]. activité subséquente Erk (extracellulaire kinase régulée par un signal) contribue également à la "phénotype colibri" induite par CagA-[13]. Ainsi, CagA /SHP-2 la formation du complexe peut induire une prolifération anormale, le mouvement des cellules épithéliales gastriques et des changements cellulaires qui pourraient définitivement entraîner une atrophie gastrique et cancer de l'estomac.
Depuis SHP-2 interagit étroitement avec la protéine CagA, il est naturel à supposer que les polymorphismes fonctionnels dans la PTPN11 (protéine tyrosine phosphatase, non récepteur de type 11)
gène codant pour SHP-2 peut finalement influencer le degré d'atrophie gastrique et la transformation de cancer gastrique chez les sujets infectés. Il y a 9 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) à faible fréquence allélique & gt; 0,05 dans PTPN11 de gène en japonais sur HapMap, qui sont tous situés dans des régions non codantes, et la plupart d'entre eux sont en déséquilibre de liaison absolue (LD) (D '
= 1 et r
2 = 1) ou complet déséquilibre de liaison (D '
= 1 et r
2 & lt; 1) les uns aux autres. Cinq des 9 SNPs sont présentés pour être en LD complète et 3 d'entre eux sont présentés pour être en LD absolue ou LD presque absolue (D '
= 1 et r
2 & gt; 0,9) chez les Caucasiens comme le montre la figure 1, sur la base de HapMap page d'accueil http: //www. HapMap org.. Notre récent rapport a révélé que l'un PTPN11 G /A
SNP au intron 3 (rs2301756) était en LD complète à un autre PTPN11 G /A
SNP au intron 10 (rs12229892) [14]. Dans cette étude, le G /A
SNP au intron 3 (rs2301756), l'un des 3 SNP dans LD absolue a été choisi comme représentant de ces SNP liés. Figure 1 Le déséquilibre de liaison (LD) entre les 9 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) avec une fréquence & gt allèle mineur; 0,05 dans la région du gène PTPN11 chez les Caucasiens (CEU: résidents de l'Utah avec l'ascendance d'Europe du Nord et de l'Ouest). cartes de LD sont représentés par deux paramètres, r
2 et D
»pour les Caucasiens (CEU: résidents de l'Utah originaires d'Europe du Nord et de l'Ouest). numéros SNP dans les cartes de LD correspondent aux numéros rs décrits dans la partie supérieure droite des cartes
Dans H. pylori
liée au cancer gastrique, le processus menant à la maladie comporte trois étapes. H. pylori
infection, le développement de l'atrophie gastrique et la cancérogenèse. A chaque étape, les traits génétiques et de leurs interactions avec le mode de vie peuvent influencer le processus [15]. Pour les caractéristiques génétiques, des associations significatives de l'interleukine
(IL
) -1B
C-31T et polymorphismes C-511T [16, 17], le facteur de nécrose tumorale (TNF) -α
C-857T et T-1031C polymorphismes [18], et une NAD (P) H déshydrogénase, quinone 1 (NQO1)
C609T polymorphisme [19] par H. pylori
infection, et les associations d'un G /a
polymorphisme à intron 2 de Grb2-associé liant 1
(Gab1
) [20], l'interleukine
(IL
) 2 T-330G, et l'IL-13
C-1111T [21 ] avec une atrophie gastrique ont été rapportés à ce jour. nombre variable de répétitions en tandem (VNTR) polymorphismes de mucine 1 (MUC1)
ont également été montrés pour influencer H. pylori
infection [22, 23]. Bien qu'il existe plusieurs études pour démontrer les polymorphismes significativement associés au risque de cancer de l'estomac, seulement quelques études ont évalué le risque pour l'étape de l'atrophie gastrique pour cancer gastrique [15].
Dans nos études précédentes chez les Brésiliens japonais et japonais , l'AA
génotype dans l'intron 3 a été montré pour réduire le risque de développement de l'atrophie gastrique [24, 25]. Récemment, un autre SNP PTPN11 (rs11066322 à intron 10 en déséquilibre de liaison complète à rs2301756) a été trouvé significativement associée à des niveaux sériques de l'ApoB dans une population britannique [26], en soutenant l'hypothèse que cette PTPN11
polymorphisme est fonctionnel . Cette étude visait à confirmer l'association précédemment rapporté entre le PTPN11
polymorphisme (rs2301756) et l'atrophie gastrique mesurée avec pepsinogènes sériques dans un grand nombre de sujets japonais, ainsi que d'examiner l'association avec le risque de cancer de l'estomac.
Méthodes
sujets
sujets étaient participants de HERPACC (Programme de recherche épidémiologique en milieu hospitalier à Aichi Cancer Center) étude, dans laquelle la première visite ambulatoire ont été consécutivement invités à fournir des données de style de vie et de l'échantillon de sang après avoir obtenu le consentement éclairé [27]. Parmi les participants qui ont visité Aichi Cancer Hospital Centre de 2001 à 2005, 583 cas diagnostiqués comme cancer de l'estomac et l'âge et le sexe-fréquence appariés 1,638 cancer patients ambulatoires gratuits ont été échantillonnés en tant que groupe de contrôle, parmi lesquels deux patients ambulatoires ont été exclus parce qu'ils ne pouvaient pas être génotypés, laissant 583 cas et 1636 contrôles admissibles pour les analyses. Le consentement éclairé a été obtenu à partir de tous les sujets et le protocole d'étude a été approuvé par les comités d'éthique de Aichi Cancer Center et Nagoya University Graduate School of Medicine.
Des échantillons et des critères diagnostiques
Leurs échantillons de sérum ont été immédiatement stockés à -20 ° C C jusqu'à l'analyse. Anti-H. l'anticorps IgG de pylori a été mesurée avec un dosage immuno-enzymatique (EIA) kit "E plaque 'Eiken' H. pylori
anticorps" (Eiken Kagaku, Tokyo, Japon). Selon les instructions fournies avec ce kit, 10,0 unités ou plus était considéré comme séropositif. pepsinogènes sériques (PG) ont été mesurées par chimiluminescence immuno-enzymatique (CLEIA). atrophie de la muqueuse gastrique ont été regroupés en "none" (PG I & gt; 70 ng /ml ou PG I /PG II & gt; 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml et PG I /PG II ≤ 3, à l'exclusion cas «graves»), ou «sévère» (PG I ≤ 30 ng /ml et PG I /PG II ≤ 2). Depuis des échantillons de sérum de cas de cancer gastrique ont été planifiées pour être utilisé pour une étude avec une priorité plus élevée, l'anticorps et PGs des cas n'a pas été mesuré l'ADN de génotypage
. A été extrait de la couche leucocytaire en utilisant le kit Qiagen DNeasy mini-( Qiagen, Hilden, Allemagne). Le PTPN11
G /A (polymorphisme rs2301756) a été génotypés avec une réaction en chaîne par polymérase avec des amorces face à deux paires (PCR-CTPP) [28]. Les amorces étaient F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA et R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Les conditions d'amplification étaient de 10 min de dénaturation initiale à 95 ° C, suivie par 30 cycles de 1 min à 95 ° C, 1 min à 64 ° C et 1 min à 72 ° C, puis une extension finale de 5 minutes à 72 ° C C. L'ADN amplifié a été visualisé sur un gel d'agarose à 2% avec du bromure d'éthidium. L'ADN amplifié était de 201 pb pour le génotype G /G, 201 pb et 339 pb pour G /A
génotype, 339 pb A /A
génotype, et 490 pb pour la bande commune [24].
analyse statistique
Les différences dans les proportions ont été examinées avec le test exact de Fisher. Les intervalles de 95% de confiance (IC) pour les pourcentages ont été calculés sur la base des distributions binomiale. Une analyse de régression logistique a été réalisée pour estimer les rapports de cotes (RUP) et IC à 95%. L'âge a été ajusté comme une variable continue dans le modèle logistique. H. pylori
sujets infectés ont été définis comme ceux avec H. pylori
séropositivité ou à une atrophie gastrique, parce que, dans la grande majorité des cas, l'atrophie gastrique se développe après H. pylori
infections. Les tendances pour H. pylori
infection, l'atrophie gastrique ou le développement du cancer de l'estomac selon le sexe ou l'âge des catégories ont été comparées à l'aide du χ 2 test de tendance. Les calculs ont été effectués en utilisant la version STATA 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Résultats de les caractéristiques des sujets et la fréquence des allèles du polymorphisme PTPN11
Les caractéristiques des sujets sont résumés dans le tableau 1 . L'âge moyen ± écart-type était de 58,7 ± 10,6 ans (extrêmes: 25-84 y) pour les contrôles et 58,8 ± 10,5 ans (extrêmes: 27-80 y) pour les cas. Les femmes étaient de 26,5% chez les témoins et de 26,4% dans les cas. Environ trois quarts des contrôles ont été infectés par H. pylori
, tandis qu'environ un tiers des contrôles avait une atrophie gastrique. La fréquence de génotype du PTPN11
polymorphisme chez les témoins était dans l'équilibre de Hardy-Weinberg (χ 2 = 0,047, P = 0,828
). Nous avons testé la tendance pour l'infection de H. pylori, l'atrophie gastrique ou le développement du cancer de l'estomac selon le sexe ou l'âge des catégories, qui a révélé tendance significative supérieure H. pylori
taux d'infection chez les hommes (P
-value pour la tendance & lt; 0,001) et des catégories supérieures d'âge (P
& lt; 0,001), et pour une prévalence plus élevée de l'atrophie gastrique dans des catégories supérieures d'âge (P
& lt; 0,001) .Table 1 Caractéristiques des sujets et l'PTPN11
rs2301756 polymorphisme.

Controls n = 1636
Cas n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
Sexe Homme
479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
220 (31,5%) de Femme
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Âge
& lt; 30
6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%)
2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%)
3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
génotype
G
/G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G
/A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%)
A
/A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-). et GA (+) indiquent sans atrophie et une atrophie, respectivement
PTPN11 polymorphisme, H. pylori
séropositivité, l'atrophie gastrique et cancer gastrique
Il n'y avait pas d'association significative entre le PTPN11
polymorphisme et la séropositivité, bien que le OU de A /A
génotype était de 1,19 par rapport à G /G
génotype (tableau 2) .Table 2 Odds ratios (ORs ) et 95% des intervalles de confiance (IC) de rs2301756 de polymorphisme de PTPN11 pour H. pylori
séropositivité.
Genotype , allèle
n

H. pylori +
H. pylori + (%)
ORa
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1 1
référence
- A
556
322
57,9
1,03
0,85 à 1,25
0,387
aOR pour chaque génotype a été calculé selon l'âge et le sexe ajusté modèle de régression logistique, et un brut OU a été calculé pour chaque allèle.
Il y avait 937 H. pylori
sujets séropositifs, parmi lesquels 495 (52,8%) des sujets avaient une atrophie. D'une part, il y avait 45 (6,4%) des sujets présentant une atrophie chez 699 sujets séronégatifs. La différence dans la prévalence était statistiquement significative (P
& lt; 0,001)
Le tableau 3 montre la distribution des génotypes selon la séropositivité et l'atrophie.. Il n'y avait pas de sujets avec A /A
génotype parmi les participants à l'atrophie séronégatifs. En conséquence, l'OR ajusté de l'atrophie gastrique chez les sujets séronégatifs était pas calculable pour l'A /A
génotype; la distribution des génotypes n'a pas été significativement associée à une atrophie gastrique par le test exact de 3 × 3 Fisher (P = 0,196
) .Table 3 PTPN11
distribution des génotypes rs2301756 selon H. pylori
séropositivité et le grade de l'estomac atrophie.
génotype
H. pylori séronégatifs
H. pylori seropositive


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G
/G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%)
3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%)
A
/A

18 (2,8%)
0 (0.0%)
0 (0.0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%)
3 (1,8%)
654 (100%)
total
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) et GA (++) indiquent pas une atrophie, une atrophie légère et une atrophie sévère, respectivement
Le âge et le sexe ajusté de l'atrophie gastrique chez H. pylori
sujets séropositifs était de 0,82 (IC à 95% 0,62 à 1,10, P = 0,194
) G /A
, 0,84 (IC à 95% 0,39 à 1,81, P = 0,650
) A /A
, et 0,83 (IC à 95% 0,62 à 1,09, P = 0,182
) G /A
+ A /A
, contre le génotype G /G. Les sujets séropositifs âge et le sexe ajusté de l'atrophie gastrique sévère chez H. pylori
était de 0,70 (IC à 95% 0,47 à 1,04, P = 0,079
) G /A
, 0,56 (95% CI 0,17 à 1,91, P = 0,356
) A /A
, et 0,68 (IC à 95% 0,46 à 1,01, P = 0,057
) G /A
+ A /A
lorsque ceux sans atrophie gastrique sévère ont été définis comme une référence (tableau 4). Lorsque H. pylori
sujets séropositifs et séronégatifs avec une atrophie gastrique ont été considérés comme H. pylori
sujets infectés, l'âge et le sexe ajusté de l'atrophie gastrique sévère chez H. pylori
infecté a été plus réduit; 0,62 (IC à 95% 0,42 à 0,90, P = 0,012
) pour G /A + /A

(tableau 4) fréquences .Table 4 Génotype pour rs2301756 le polymorphisme de PTPN11, rapports de cotes A ( ORs) et les intervalles de confiance à 95% (IC) de l'atrophie gastrique dans le H. pylori
sujets séropositifs (a) et les sujets infectés par H. pylori (b)
(a)









génotype, allèle
n
Tout l'atrophie gastrique (%)
ORa
IC à 95%
Pvalueb
atrophie gastrique sévère (%)
ORb

95% CI
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4) 1
référence
-
127 (19,8) 1
référence
- G
/A
266
131 (49,2)
0,82
0,62 à 1,10
0,194
38 (14.3)
0,70
0,47 à 1,04
0,079
A
/A
28
14 ( 50,0)
0,84
0,39 à 1,81
0.650
3 (10.7)
0,56
0,17 à 1,91
0,356
G
/A
+ A
/A
294
145 (49,3)
0,83
0,62 à 1,09
0,182
41 (13,9)
0,68
0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5) 1
Référence
- 292 (18,8) 1
Référence
- A
322
159 (49,4)
0,85
0,66 à 1,08
0,097
44 (13,7)
0,67

0,015
de 0,45 à 0,96 (b)
génotype, allèle
n
Tous atrophie gastrique (%)
OU un
95% CI
valeur P b
atrophie gastrique sévère (%)
OU un
95% CI
valeur P b
G
/G
677
383 (56,6)
1
Référence
- 151 (22,3) 1
référence
- G
/A
274
139 ( 50.7)
0,80
0,60 à 1,06
0,123
41 (15,0)
0,63
0,43 à 0,93
0,019
A
/A

28
14 (50,0)
0,77
0,36 à 1,67
0,512
3 (10.7)
0,49
0,14 à 1,67
0,254
G
/A + A

/A
302
153 (50,7)
0,80
0,60 à 1,05
0,106
44 (14.6)
0,62
0,42 à 0,90
0,012
G
1628
905 (55,6) 1
référence
- 343 (21.1) 1
référence
- A
330
167 (50,6)
0,82
0,64 à 1,05
0,102
47 (14.2 )
0,62
0,44 à 0,87
0,005
aOR pour chaque génotype a été calculé selon l'âge et le sexe ajusté modèle de régression logistique, et un brut OU a été calculé pour chaque allèle.
bP
les valeurs inférieures à 0,05 sont en italiques
.
la figure 2 illustre les distributions de pepsinogène I /II rapport selon rs2301756 génotype de PTPN11 chez H. pylori
sujets infectés par le PG I ≤ 70 ng /ml. Conformément à la conclusion que les sujets avec A
allèle étaient à risque significativement réduit de l'atrophie gastrique sévère, la fréquence des sujets avec PG I /II ratio inférieur à 2 était plus faible chez les sujets avec un allèle
que ceux avec G /G
génotype. Figure 2 Distributions de pepsinogène (PG) I /II rapport selon PTPN11 rs2301756 génotype chez H. pylori sujets infectés avec un niveau de ≤ 70 ng /ml PG I.
Pour étudier comment ce polymorphisme de PTPN11
contribue à la carcinogenèse gastrique chez H. pylori
sujets infectés, nous avons également calculé l'OR du cancer gastrique par rapport aux sujets infectés H. pylori
sans atrophie gastrique. L'âge et le sexe ajusté du cancer gastrique était de 0,97 (IC à 95% 0,74 à 1,28, P = 0,839
) G /A
, 0,71 (IC à 95% 0,33 à 1,53, P =
0,381) A /A
, et 0,95 (IC à 95% 0,73 à 1,23, P = 0,689
) G /A
+ A /A
, par rapport à G /G
génotype, aucun d'entre eux étaient statistiquement significatifs (tableau 5) fréquences .Table 5 génotype pour rs2301756 le polymorphisme de PTPN11, âge-sexe odds ratios ajustés (ORS) et les intervalles de confiance à 95% (IC) de cancer gastrique par rapport à H. pylori
sujets infectés sans atrophie gastrique (HP-infectés sans atrophie).
génotype
HP infecté sans atrophie n = 442
cancer gastrique n = 583
OU
95% CI
valeur
P
G
/G

293 (66,3%)
396 (67,9%) 1
référence
- G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74 à 1,28
0,839
A
/A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0,71
0,33 à 1,53
0,381
G
/A + A

/A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0,95
0,73 à 1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%) 1
référence
-
A
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72 à 1,16
0,243
aOR pour chaque génotype a été calculé selon l'âge et le sexe Rapport de modèle ajusté régression logistique, et un brut OU a été calculé pour chaque allèle.
Cette étude a révélé que ceux qui abritent une
allèle du PTPN11 de rs2301756 de polymorphisme à intron 3 avaient un risque significativement plus faible atrophie gastrique sévère. Ceci est en accord avec notre hypothèse que le développement de l'atrophie gastrique après l'infection à H. pylori -positif de cagA était plus rare chez ceux avec A /A
génotype que chez ceux avec le génotype G /G [24 , 25], bien que l'association significative n'a été observée que pour l'atrophie gastrique sévère dans cette étude. Étant donné que les processus biologiques de l'infection, le développement de l'atrophie et la carcinogenèse sont différents [15], l'association de ce polymorphisme avec seulement le développement atrophique semblait biologiquement plausible.
Bien qu'il y ait peu d'informations sur la fonction potentielle de PTPN11 de les polymorphismes, caractéristiques biologiques de SHP-2 sont devenus de plus en plus compris. SHP-2 est l'une des deux non transmembranaire (intracellulaire) phosphatases existantes de mammifère protéine tyrosine (PTP) qui contiennent homologie Src 2 (SH2) des domaines. La liaison de la tyrosine CagA phosphorylée dans les domaines SH2 est censé induire un changement conformationnel dans SHP-2 qui affaiblit l'interaction inhibitrice entre la PTP et les domaines SH2 N-terminaux, pour aboutir finalement à l'activation de SHP-2 phosphatase [10, 29, 30] . Le G /A
polymorphisme dans l'intron 3 de PTPN11
est situé 223 paires de bases en amont de l'exon 4, qui code pour la partie initiale du domaine SH2 C-terminal. Bien que le rôle biologique de la présente polymorphisme est pas encore clearified, le polymorphisme peut avoir une certaine influence sur la formation de PTPN11 de les variants d'épissage d'ARNm, dont 8 formes ont été signalés à ce jour (page d'accueil SpliceMinor développé par La génomique & Bioinformatique Group (GBG) du NCI: http: //www ing tigerteamconsult com /SpliceMiner /)... Les données de LD entre les SNP de l'PTPN11 représentés sur la figure 1 est que pour les Caucasiens, et aucune information précise sur LD en japonais est disponible à l'heure actuelle. Il y a aussi quelques PTPN11
SNPs dont le statut LD est laissé inconnu (SNP8 et SNP9 à la figure 1). La fonction du PTPN11
polymorphisme exon 3 (rs2301756) et d'autres SNP PTPN11
sur l'interaction entre SHP-2 et CagA dans les ethnies japonais et autres nécessite une enquête plus approfondie.
Bien que l'allèle du G de PTPN11
peut-être une partie des traits génétiques de développer une atrophie gastrique via la transduction du signal de CagA, il semble y avoir d'autres traits génétiques impliqués dans ce processus. CagA lie plusieurs molécules; Grb2, qui transduit le signal de voie Ras-MAPK provoquant la prolifération cellulaire, c-Met facteur de croissance des hépatocytes (HGF), le récepteur, qui ont un rôle de la prolifération cellulaire et de la motilité, ZO-1, une protéine étanche à la jonction, et Par1 /Mark kinase, qui a un rôle essentiel dans la polarité des cellules épithéliales [31-35]. Bien qu'aucune étude n'a été réalisée, les polymorphismes fonctionnels de ces molécules pourraient être également des candidats de traits génétiques de l'atrophie gastrique.
L'A
allèle était l'allèle dominant de PTPN11
polymorphisme à intron 3 chez les Caucasiens (0,875 de 120 chromosomes), mais pas chez les japonais (0,178 de 902 chromosomes) et les Chinois (0,083 de 48 choromosomes) [26]. Cette étude a révélé que le A la fréquence de l'allèle était 0,170 parmi nos sujets témoins japonais, similaires à la fréquence de l'allèle rapporté en japonais.
La présente étude a plusieurs limites. Bien que le statut de la H. pylori des sujets témoins a été examiné avec un test de sérologie, nous ne vérifions l'état de CagA. Comme l'a signalé au Japon, près de 100% des souches de H. pylori possèdent une fonctionnelle cag
pathogénicité île (cag
PAI), qui code et produit la protéine CagA [36]. Une étude antérieure a également certifié que presque toutes les souches isolées de nos sujets japonais étaient des souches -positifs Asiatique cagA Orient [37], ce qui indique que H. pylori
souches dans nos sujets d'étude possède également CagA. Une autre limitation est liée au diagnostic de l'atrophie gastrique. Cela a été fait entièrement sur la base des niveaux de pepsinogène sérique et non par l'évaluation histologique, parce que la plupart des sujets témoins n'a pas subi une endoscopie digestive avec biopsie. Cependant, la méthode de pepsinogène est bien établi comme un marqueur de substitution de l'atrophie gastrique [38-40]. Le critère validé pour l'atrophie gastrique est PG I ≤ 70 ng /ml et PG rapport I /II de ≤ 3,0, et que pour l'atrophie gastrique sévère est PG I ≤ 30 ng /ml et PG rapport I /II de ≤ 2,0, les deux qui sont censés être fiables car ils sont largement utilisés dans la pratique au Japon [41, 42]. En ce qui concerne les cas de cancer gastrique et séropositivité pepsinogène les niveaux de H. pylori ont pas été examinées, mais la plupart des cas de cancer gastrique semblaient être H. pylori
cas positifs avec une atrophie gastrique [43, 44]. Considérant que type intestinal du cancer gastrique, le type prédominant de cancer gastrique au Japon, provient de l'atrophie gastrique provoquée par l'infection de H. pylori et le cancer gastrique de type diffus se produit indépendamment de l'atrophie gastrique [45], il semblerait intéressant de effectuer l'analyse des sous-groupes en fonction de ces deux types histologiques. Cette analyse pourrait dévoiler l'association de ce PTPN11
polymorphisme avec les étapes de la cancérogenèse gastrique plus clairement. Cependant, nous ne pouvions pas effectuer cette analyse en raison de l'indisponibilité des données histologiques.

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