PLoS ONE: Klinički dokazi za tri različita rak želuca podtipova: Vrijeme je za novi Approach

Želučani podtipova raka utvrđeni su retrospektivno pregleda patološko izvješće za svakog pacijenta.

Etika Izjava pregled

istraživanje je odobrilo Etičko povjerenstvo AOU Ospedali Riuniti - Umberto i naše ustanove. Svi pacijenti pod uvjetom informirani pismeni pristanak pregled

procjene Liječenje i odgovora

kemoterapije davati pacijentima uključen. Fluoropirimidini i platine temelji dubleta, što je cisplatin + 5-fluorouracila (5-FU), cisplatin + kapecitabin, oksaliplatin + FU (FOLFOX) ili kapecitabin + oksaliplatin; 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ili 5-FU + mytomicin C kombinacije; tri lijeka režimi, uključujući antracikline (epirubicina, fluoropirimidini i platinasti na izvedene kombinacije što ECF, EOX, bogatstvo), taksani (docetaksel, fluoropirimidini i platinasti na izvedene kombinacije su TCF ili Tox) i mytomicin C (mytomicin C, fluoropirimidini i na kombinacije platine na izvedene ). Fizikalni pregled, kompletna krvna slika i biokemijske pretrage provedene su prije svakog ciklusa terapije. Prsima i trbuh CT je izvedena u tri mjeseca, a kad progresije bolesti klinički se sumnjiči liječnika dokumentirati opseg bolesti i za procjenu odgovora na liječenje. Odgovor je procijenjena korištenjem kriterija Odgovor procjena u Solid tumora (RECIST) 1.0. Nakon završetka tretmana, pacijenti su praćeni svaka tri mjeseca s laboratorijskim i slika, koje su u skladu s našim internim smjernicama. Stanje bolesti u posljednjem praćenja i uzroku smrti određena su medicinski zapis i smrti certifikate. pregled

Statistička analiza pregled

pacijenta, tumor, i varijable liječenja uspoređene su između tri podskupine pomoću hi-kvadrat za kategoričke varijable. Za statističku analizu, ukupno preživljenje (OS) i bez progresije survivial (PFS) definirani su, redom, kao interval između prvog dana prve linije kemoterapije do vremena prve pojave progresije, smrt od bilo kojeg uzroka, ili na datum zadnjeg ponovne posjete i kao interval između prvog dana prve linije kemoterapije do dana smrti ili do datuma zadnjeg praćenja posjeta. Kaplan-Meier postupak se koristi za procjenu PFS i OS krivulje u tri podskupine; PFS i OS su uspoređene pomoću log-rank testa i koristili smo Cox-regresijskih modela za opstanak multivarijatne analize. Testirane varijable uključene spol, ECOG PS (0-1 vs 2), stadij (lokalno uznapredovalim vs metastatske bolesti), prve linije kemoterapije (tri lijeka vs dvije droge režim), prethodni korištenje dodatka ili neoadjuvant liječenja, peritonealnoj carcinosis, broj metastatski stranice (1 vs ≥2), korištenje drugoj liniji kemoterapije i podtip bolesti (1, 2 ili 3) što je prethodno definirano. Usporedili smo ukupne stope odgovora (ORR) između dviju skupina, uključujući i kompletan odgovor i djelomičnog odgovora, pomoću hi-kvadrat test. pregled

Rezultati

Karakteristike pacijenata pregled

ukupno 248 pacijenata s uznapredovalim rakom želuca liječenih kemoterapijom između siječnja 2003. i prosinca 2011. godine bilo je uključeno u našu analizu. Pacijenti karakteristike su prikazani u Tablici 2. Većina pacijenata bili muškarci (65,3%); dosljedno epidemioloških podataka utvrđeno je da je udio ženskih bolesnika viša u skupini 2. 11,3% bolesnika (28 bolesnika) prikazana s proksimalnim non-difuznog GC te su klasificirane kao tip 1; 112 bolesnika (45,2%) je imalo dijagnozu difuznom GC te su klasificirani kao tip 2, dok tip 3 GC, udaljenih nisu difuzna GC, uključeno je 108 bolesnika (43,5%). Pregled

3 skupine bolesnika rezultirao usporedivi za većinu osnovnih karakteristika kliničkog značaja (dob, ECOG PS, fazi, broj metastatskih stranicama). Većina bolesnika (91,9%) imalo metastatske bolesti, dok se preostalih 8,1% prezentirani s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim bolesti. Više od polovice pacijenata (58,1%) je kroz prethodne operacije za njihovu bolest i 20,9% pacijenata je također dobila neoadjuvant ili adjuvantne kemoterapije. Kao što se očekivalo, tip 2 pacijenta GC, predstavljajući difuzna histologije, imali su veću učestalost peritonejsku carcinosis u odnosu na druge skupine (50% vs 29,6% u tipu 3 i 28,6% u tip 1). Pregled

Liječenje pregled

sto četrdeset i sedam bolesnika (59,3%) su primili dva lijeka fluorpirimidin kemoterapijom na bazi režim kao prva linija liječenja. Većina bolesnika primila kombinaciju uključujući platine derivat i fluorpirimidin (100 bolesnika); preostali 47 pacijenata primili fluorpirimidin i irinotekan (22 bolesnika) ili mytomicin C (25 bolesnika). pregled

Jedna stotina i jedna pacijenata (40,7%) su primili tri lijeka režimu prvog izbora kombinirane kemoterapije, uključujući platine derivat fluorpirimidin i treći lijek; posebice, 35 pacijenata je primio antraciklinc temelji kombinaciju, 27 bolesnika primila taksani temelji režim je, dok je 39 bolesnika primila triplet sadrži mytomicin. Nema značajne razlike između tri skupine bolesnika u upotrebi tri ili dva lijeka režimom (p = 0.18). Prva linija režimi primjenjivati ​​u dvije skupine bolesnika prikazani su u tablici 3. Ukupno 137 bolesnika (55,2%) dobio je u drugoj liniji kemoterapije, bez značajnih razlika među tri podvrste GC. FOLFIRI (5-fluorouracil, leukovorin i irinotekan) je najčešće korištena režim u ovom okruženju. Ostali druga linija liječenja uključuju taksane (paklitaksel ili docetaksel) i FOLFOX (5-fluorouracil, leukovorin i oksaliplatin). Pregled

Efikasnost pregled

U 223 bolesnika s mjerljivom bolešću, ukupna stopa odgovora na prvim klikom linija kemoterapije kod pacijenata bila je 29,6%. Uočili smo značajne razlike u stopi odgovora prema podtipu bolesti: što je veća stopa odgovora je bio prijavljen u podtip 1 (12/26 bolesnika, 46,1%), dok je stopa odgovora bila je 34,3% u podtip 3 bolesnika i 20,4% u bolesnika s tipom 2 želuca rak (p = 0,015), kao što je opisano u tablici 4. Podtip 2 bolesnika s rakom želuca prezentirani kraćem PFS u odnosu na druge podskupine s medijanom PFS 4,2 mjeseci u odnosu na medijan PFS od 7,2 mjeseci za bolesnici s tipom 1 i 5,9 mjeseci za tipa 3 (p = 0,011) (slika 1). Te razlike prevedena na statistički značajne razlike u OS. Konkretno, medijan OS je 9.8 mjeseci u podtipu, 2 bolesnika u usporedbi s medijanom OS 11,5 mjeseci u podtip 1 i 11,0 mjeseci u podtip 3 bolesnika (p = 0,022) (slika 2). Na preživljavanja multivarijatne analize, kada se promatraju zajedno s dva podtipa bolesti s boljim ishodom (tipa 1 i tipa 3), tip 2 rak želuca podtip je utvrđeno da je neovisni predskazatelj za OS (HR = 1,41; 95% CI 1,02-1,94, p = 0,038), zajedno sa prethodne operacije (HR = 0,55; 95% CI 0,39 - 0,79, p = 0,0012), korištenje dodatka ili neoadjuvant liječenja (HR = 0,57; 95% CI 0,35-0,90, p = 0,018) i korištenje druga linija kemoterapije. (HR = 0,53; 95% 0,39-0,73, p = 0,0001) pregled

Rasprava pregled

Advanced karcinom želuca je agresivna bolest s visokom stopom smrtnosti. Kombinacije kemoterapije je tretman izbora za napredno GC ali unatoč nedavnom napretku u liječenju raka, prognozi bolesnika ostaje tuga. Trenutno, čak i ako GC heterogenost dobro poznato, medicinski upravljanje raka želuca nije pod utjecajem epidemiološkim, histološkim ili anatomskih razloga. Naša analiza pokazala je kako je klinički ishod napredne GC bolesnika liječenih kemoterapijom se razlikuje u odnosu na RR, PFS i OS prema histologiju i lokaciji tumora, s proksimalnim ne-difuznog GC predstavljajući povoljniji ishod. Pregled

Klinička implikacije GC biološke raznovrsnosti sve više prepoznaje u posljednjih nekoliko pokušaja. U analizi podskup faza II pokusa se ocjenjuje bevacizumab s modificiranim DCF režim (docetaksel, cisplatin, 5-fluorouracil) u pacijenata s uznapredovalim GC [10] difuzno GC je pokazala da ima znatno lošije PFS i os u odnosu na druge podtipove.

difuzne tumori također predstavio gore odgovor stopa s 38% u odnosu na 56% distalnog /tijela difuznog GC i 85% od proksimalnog non-difuznog GC. Zanimljivo je da je u ovom suđenju gastroezofagealna tumora, obično se smatra agresivniji i predstavljanje lošiju prognozu u odnosu na tumore koji proizlaze iz ostatka želuca [11], [12] imali veću korist od liječenja. Autori sugerirao da bevacizumab može biti aktivniji u ovoj podskupini, proksimalni non-difuznog GC, a može poboljšati klinički ishod pacijenata prevladavanju nepovoljne karakteristike prognozi. Uz ove podatke, naša analiza je pokazala negativan prognozu za tip 2 napredne GC bolesnika liječenih kombinacijom kemoterapije. Ipak, tip 1 (proksimalni non-difuzna) GC pacijenti u našoj studiji prikazani nižu stopu odgovora, oko 46%, u odnosu na onaj u suđenju faza II Shah i dr. Moguće objašnjenje je da je više od polovice bolesnika (59,3%) u našem istraživanju nije dobio tri droga kemoterapija, ali kombinacija dva lijeka i nitko od pacijenata primio bevacizumaba. Prijedlozi promjenjive učinkovitost liječenja na temelju podtipa bolesti u GC su također promatrana u velikoj ispitivanje faze III, kao što je već citiranim zastave ili suđenja toga. Toge Suđenje je međunarodni ispitivanje faze III koje nasumično HER2 pozitivne napredne pacijente GC na cisplatin i kapecitabinom /fluorouracil plus trastuzumab ili samo kemoterapijom [13]. HER2 izraz je češći u crijevnih tumora tipa nego u drugim podtipovima [14] i zaista difuznog GC zastupljene samo 9% svih bolesnika uključenih u suđenju. Analiza podgrupa pokazala je da dodatak trastuzumaba kemoterapiji u ovoj skupini bolesnika nije imao učinka na preživljavanje s HR za OS 1,07 (0.56-2.05) u odnosu na HR od 0,69 (0.54-0.88) za crijevni pacijenata tipa GC.

Dokazi o različitom odnosu na tretman između GC podtipova zabilježeni su ne samo u bolesnika s uznapredovalom bolesti, ali iu okruženju adjuvantne. Konkretno, u nedavnom ažuriranju INT-0116 studija, vrednovanje postoperativna kemo-radioterapije u bolesnika s resekcijom GC, pokazalo se da je korist od adjuvantne liječenje je minimalan u bolesnika s difuznim histologiju, dok je značajan u svim ostalim podskupovi [15]. Slični rezultati uočeni su također u Itaca-S pokusu, multicentrično ispitivanje faze III usporedbe 5-fluorouracil i leucovorin nasuprot sekvencijalnim režimom uključujući irinotekan i 5-fluorouracil, nakon cisplatinom i docetaksel u adjuvantnoj terapiji pacijenata reseciran GC. U analizi podskupina suđenju, koje nisu mogli dokazati bilo kakve koristi za intenzivno liječenje u odnosu na fluorouracila monoterapiji, autori u odnosu na ishod bolesnika prema podtipu bolesti, dijeljenjem pacijenata tipa 1, tip 2 i tip 3 prema definiciji Shah et al. Podtip 2, difuzna GC, predstavila je lošiji ishod u smislu OS u odnosu na tip 3 (HR = 1,35; 95% CI 1.06-1.72, p = 0,016), dok je pronađena značajna razlika u odnosu na prognoze između podtip 1 i 3 . Niti jedan od tri podvrste pokazala je korist za eksperimentalnu ruku u odnosu na 5-fluorouracila ruku [16]. pregled

Iako mislimo da su naši rezultati su zanimljivi i relevantni, svjesni smo da je nekoliko bodova treba biti točnije raspravlja. Prvo, naša analiza isključeni HER-2 pozitivnih pacijenata GC. Čak i ako vjerujemo da je i HER-2 pozitivnim GC zahtijeva klasifikaciju, odlučili smo da isključim ove pacijente iz našeg studija s obzirom na različitu biologiju ove bolesti, potencijalni prognostički uloga HER-2 izražavanja i moguća miješajući faktor zastupa trastuzumab liječenje , Korištenje različitih kemoterapije u ispitivanoj populaciji mogu utjecati na rezultate, ali smo našli nikakve razlike u korištenju dva ili tri lijeka režimi između tri podvrste pacijenata. Osim toga, broj pacijenata u nekim podgrupama, naročito podtipu 1 bolesnika je nizak, a razlika opažena u OS, ali statistički značajna, je zapravo mala i upitna kliničku vrijednost. Ipak, u našoj studiji ta razlika u OS povezana s značajna razlika u brzini odgovora i PFS između tri podskupine pacijenata. Naša analiza pokazuje da različite GC podvrsta može predstavljati različite osjetljivosti na kemoterapije. Buduće klinička ispitivanja, ocjenjivanje liječenje kemoterapijom u pacijenata s uznapredovalim GC, treba uzeti u obzir ove razlike za bolju raslojavanja pacijenata. Doista, jedan od mogućih objašnjenja za negativnim rezultatima nedavnog faze III pokusa koje procjenjuju nove citotoksični ili ciljane terapije, kao što su zastave ili AVAGAST [17] da je GC je heterogena bolest s različitim biologije koji može utjecati na odgovor na liječenje. Zapravo, preliminarni dokazi pokazuju da su tri različita podtipa GC identificirati na histopatološke i anatomskim kriterijima, prisutni različiti profila genske ekspresije [7]. U proteklih nekoliko godina, nekoliko studija pokazuje da su molekularni markeri može korelirati s obje reakcije ili toksičnost na specifične antitumorskih lijekova u GC [18]. Diferencijalnu ekspresiju bioloških faktora uključenih u kemoterapije aktivnosti, uključujući mete kemoterapeutskih sredstava, kao što su timidilat sintaza (TS) za 5-FU, ali i gena koji sudjeluju u metabolizmu lijeka mogu objasniti različite reakcije na liječenje promatrana u našoj studiji. Na primjer, u studiji Kamoshida S et al procjenjuje ekspresiju TS, DPD (dehidrogenaze dihidropirimidina) i TP (timidin fosforilaza) u krvi kod različitih tipova tumora, uključujući i intestinalnog tipa i difuzne tipa želučanog adenokarcinoma. Autori su dobili visoku razinu ekspresije TS, koja može biti u vezi s slabim odgovorom na 5-FU sjedištem kemoterapijom difuznim GC a TS nije izraženo u crijevnom tipa GC [19]. Pregled

zaključaka, naš istraživanje sugerira da odgovor na kemoterapiju može biti različit u pacijenata s uznapredovalim GC, prema tumora histologiju i anatomski položaj. Genetski i translacijske studije imaju jamstvo kako bi se poboljšala razumijevanje molekularnih vozača i putova različitog GC podtip koji mogu pomoći identificirati prognostičke i prediktivne biomarkera, kao i identificirati specifične ciljeve za terapiju. Pregled

• PLoS ONE: Robotski odnosu na Otvorenom gastrektomije za rak želuca: meta-analiza
• PLoS ONE: c-Met kao prognostički biljeg u rak želuca: sustavni pregled i meta-analiza