PLoS ONE: c-Met kao prognostički biljeg u rak želuca: sustavni pregled i meta-analiza

Sažetak pregled

Pozadina pregled

c-Met je prepoznata kao važan terapijski cilj u raka želuca, ali prognostički vlasništvo statusu c-Met je još uvijek nejasno. željeli smo obilježiti prognostički učinak c-Met sistematskom pregledu i meta-analize. pregled

Metode

Identificirali smo 15 studije koje su procjenjivale preživljavanje kod raka želuca by c-Met status. Utjecaj mjera od interesa je omjer rizika (HR) za opstanak. Meta-regresije za procjenu odnosa između HR i fazi bolesti. Slučajni učinci meta-analize su koristi se za iskazivanje heterogenosti. Pregled

Rezultati

15 prihvatljivi studije pružaju ishoda podatke stratificiran prema c-Met status u 2210 bolesnika. Meta-analiza HRS-pokazali su značajno lošiji OS u bolesnika s visokim c-Met izražavanja (prosječna hr = 2.112, 95% CI: 1,622-2,748). Podskupina analiza pokazala prognostičku učinak c-Met je identičan proteina razine i gena razini metodologijom. Isti učinak je također viđen u azijske i zapadne analize etnicitet podskupina. Meta-regresija pokazala HR nije bila povezana s pozornice bolesti. Pregled

Zaključci

Bolesnici s tumorima koji gaje visoki c-Met izraza su više vjerojatno da će imati lošiji OS, s tim prognostički učinak neovisno od stadij bolesti. c-Met status treba vrednovati u kliničkom prognozom pregled

Izvor:. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met kao prognostički biljeg u rak želuca: Sustavni pregled i meta-analiza. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10,1371 /journal.pone.0079137 pregled

Urednik: Anna Sapino, Sveučilište u Torinu, Italija pregled

Primljeno: 11. lipnja 2013; Prihvaćeno: 17. rujna 2013. godine; Objavljeno: 4. studeni 2013 pregled

Copyright: © 2013 Yu i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo istraživanje podržava projekte 30972551 i 81273187 od Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine. (www.nsfc.gov.cn). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je jedan od najčešćih humanih malignih bolesti i dalje drugi vodeći uzrok karcinoma povezanih smrti u svijetu [1]. Iako su nedavne dijagnostički i terapijski napredak poboljšava klinički ishod bolesnika s ranom stadiju raka želuca, prognoza za poodmakloj fazi ostaje izuzetno loša, a ukupna stopa preživljenja od 5 godina i približne su 15% [2,3], tako da je kontinuirana potreba za razumijevanje mehanizama u podlozi raka želuca, kao i identificiranje novih ciljnih molekula za liječenje. Do danas, onkolozi su identificirali nekoliko čimbenika koji promiču razvoj karcinoma želuca terapijskog cilja, a istaknuti među njima je c-Met. Pregled

tirozin kinaze receptora c-Met je kodiran MET onkogena. Taj receptor i njegov je činitelj rasta hepatocita (HGF), ligand je nađeno često dereguliran u želučanim karcinomima [4-7]. c-Met je izraženo u oko 20% staničnim linijama karcinoma želuca [8] i 18-82% slučajeva raka želuca [7,9-12]. C-Met /HGF put potiče proliferaciju, invazije, angiogeneze kao i zaštita od apoptoze u stanicama raka [13,14]. Stoga, c-met je prepoznat kao važan terapijski cilj u antineoplastičnim strategije, a također je pokazano da posjeduje prediktivne svojstva liječenja s monoklonskim protutijelom za HGF na lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom želuca [15]. pregled

Međutim, kada je u pitanju prognostičke svojstvima statusu c-Met, još uvijek čini se da ne postoji konsenzus, unatoč relativno velikom broju studija na c-met u raka želuca su gledali u povezanosti c-Met-pozitivna stanja i preživljavanje. U ovom trenutnom sistematskom pregledu smo iskoristiti već postojeću literaturu za rješavanje problema na prognostičkim svojstva c-Met-pozitivni status je u raka želuca. Pregled

Materijali i metode pregled

1. Objava za pretraživanje pregled

Sustavna računalne pretraga provedena je korištenjem elektroničke baze podataka PubMed (do 30. svibnja 2013). Strategija za pretraživanje koristi ključnu riječ "c-Met ', ili' Met ', i' rak želuca ', ili' želučani karcinom 'ili' želudac neoplazme". Engleski jezik objavljene studije su prihvatljivi ako su ispunjeni sljedeći uvjeti: (1) bolesnika je imalo dijagnozu raka želuca; (2) preživljavanje (OS), ili progresije preživljavanje (PFS) su analizirani stratificirana u c-Met status; (3) rezultati su bili dio originalnog analize; (4) kad se ista populacija bolesnika je korišten u nekoliko publikacija, samo zadnju, najveći ili potpuna studija je uključeno u meta-analizi. Podaci iz pregledne članke, priopćenja i slova nisu bili uključeni. Pregled

2. Podaci ekstrakcije pregled

Karakteristike studija su iz opravdanih članke i sažeti na dosljedan način pomoći usporedbu. Sljedeći podaci su prikupljeni iz svakog istraživanja: prvo ime autora, godina izdanja, broj pacijenata prikazan, stadij bolesti, klinička obrada, metodologija c-Met analize, uključujući praga koristi za dichotomize c-Met kao "high" i "low ', bez progresije opstanak i preživljavanje stratificiran prema omjeru c-Met statusa i opasnosti (HR) sa 95% intervala pouzdanosti (CI) za PFS ili OS. Kad sata, a njegovi intervali pouzdanosti nisu bili izravno izvijestili su procijenjene su iz drugih podataka, kao što su broj pacijenata u svakoj skupini i Kaplan-Meier krivulje za ukupno preživljavanje, koristeći objavljene metodologije [16]. Oba neprilagođene i prilagođen procjene HR su tražili za svaki studij. Kad relevantne procjene učinka nije bilo moguće dobiti primjenom gore, studija je isključen iz meta-analize. pregled

3. Statistička analiza pregled

Završne točke su PFS i OS. Povezanost između c-Met razini i PFS ili OS vrednovan je omjer rizika visokih pacijenata razine c-Met više pacijenata Niska razina c-MET i 95% interval pouzdanosti od univarijatne i multivarijatne Cox proporcionalnih rizika modela, tako da je HR od 1 ukazuje na nedostatak povezanosti c-Met razini i rizik od smrti, a HR veći od 1 ukazuje na veći rizik od smrti kod pacijenata visokim c-Met nivo i HR manje od 1 ukazuje na veći rizik od smrti u niskoj c pacijenti -Met razini. pregled

A fiksnim efektima modelom u početku je bio korišten za izračun Spojeni procjene HR. Ako sam ^{2 statistika je više od 50%, odnosno fiksni učinci p vrijednost za I 2 statistiku bio je manji od 0,10, što ukazuje na značajnu heterogenost preko studija, slučajni učinci modela tada je korišten za izračunavanje skupna procjena , pregled}

Da bi se uspostavila učinak metodologiji heterogenosti među studijama o meta-analize zaključaka, analiza podskupina su proveli studiju dizajna. U analizi podskupina c-Met ekspresiju postupkom otkrice, studije su klasificirani ili kao protein razine metoda podgrupa koja obavlja imunohistokemije (IHH) na uslojiti c-Met ekspresije ili gen razini Metoda podskupine, kao što su povratne transkriptaze kvantitativna lančanom reakcijom polimeraze ( RT-qPCR), Southern blot i fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), koji dichotomize status c-Met od amplifikacije gena, kao što je objavljeno u danom objave. Klinička heterogenost je osnovala analizi podskupina etniciteta, u kojoj su studije klasificirane kao azijske ili zapadne podskupine. Kako bi se dokazalo da li HR je bio povezan s pozornice bolesti pacijenata GC, proveli smo u meta-regresijske analize logaritmiranih pretvoren ishoda (HR) protiv postotak pacijenata s uznapredovalim faza u svakom ispitivanju, a HR se smatra da je povezan s pozornice bolesti, kada p vrijednost modela bila je manja od 0,05. pregled

Potencijal objavljivanje pristranosti su ocijenjeni od strane obavljanje Egger testa (p < 0,05 smatrana je predstavnik statistički značajne publikacije pristranosti) za meta-analizu, uključujući 10 ili više studija. Sve statističke analize provedene su pomoću Stata verziju 11,0. Pregled

Rezultati

1. Prihvatljivi Studije i karakteristike studije

dijagram toka našeg istraživanja prikazan je na slici 1. Od 511 sažetaka smo našli, 493 su bili isključeni na temelju naše kriterije. Među 18 članaka koji su ostali za ocjenu prihvatljivosti, 3 članci su isključeni jer podatkovne točke nisu bili ekstrahirati iz podataka su predstavili [8,17,18]. Konačno, identificirali smo 15 prihvatljivi studije [4,7,19-31] koja pruža ishod podaci stratificiran prema c-Met status iz 7 zemalja, a njihove karakteristike su prikazani u tablici 1. U dvije studije [29,30] ishod podaci su prikazani odvojeno c-Met metodom ekspresije otkrice, a ti skupovima podataka se tretirati odvojeno. Naime, Lee i sur. [29] stratificirani ishod podataka u dvije skupine, a jedan podskupine koje se koriste IHC zabiti c-Met izraz je isključena, jer nije mogao dobiti relevantne procjene učinka. Uzorak veličine u skupovima podataka određene za ukupno preživljavanje u rasponu od 35 do 472 (medijan 107 Tablica 1), s podacima od ukupno 2210 bolesnika na raspolaganju za meta-analize. Četrnaest od tih studija bili su retrospektivnu dizajna. Jedna od tih studija bili su potencijalni dizajna. Od 15 studija, 11 [4,19,22-24,26-31] uključeni bolesnici s rane i uznapredovale bolesti (stadij I-IV), međutim, niti jedna od tih studija odvojena svojim pacijentima u podgrupe. Preostala četiri studije [7,20,21,25] uključeni bolesnici s pozornice I-III. Svi pacijenti u našoj meta-analizi podvrgnut ljekovito ili noncurative primarni odstranjivanja tumora, i nitko od njih primili kemoterapiju ili radioterapiju prije operacije. U pet studija [7,22,27-29], bolesnici s uznapredovalom stadiju dobili su postoperativne kemoterapije ili chemoradiation, dok su pacijenti u drugoj studiji nisu dobili nikakvu postoperativni tretman [21]. Devet studije [4,19,20,23-26,30,31] nije spomenuo postoperativni tretman. Niti jedan od tih studija spominje palijativno liječenje nakon ponovne pojave osim jednog [20], u kojoj su svi pacijenti koji su doživjeli recidiv podvrgnut fluorouracil-based kemoterapiju (Tablica S1). Niti jedan od tretmana koji se koristi u ovim studijama bio je odlučeno c-Met statusa. Srednja vremenski podaci follow-up predstavili su većina istražiteljima, s medijanom od 71 mjeseci (raspon od 20 do 160 mjeseci). OS je bio prijavljen u svim istraživanjima, ali preživljavanje bez progresije predstavljen tek u jednoj studiji [20]. Devet studije [4,19-24,28,29] iznijela podatke o HR, 95% CI za OS izravno. Jedna studija [30] prezentirani HR bez 95% CI za OS. Sata, a 95% CI nisu bili izravno predstavljen u preostalih pet studija i oni su se procijeniti iz Kaplan-Meier krivulje. Prilagođeni rezultati su dobili u osam studija [4,19-24,28], dok su neprilagođene rezultate daje u samo dvije studije [29,30]. Pregled studija (prvi autor + datum objave) pregled, br bolesnika ^{A pregled Država pregled bolest fazi pregled Postotak poodmakloj fazi (%)
Metoda za stratifikaciju status c-Met
visoki c-met izraz (%)
HR pregled, 95% CI pregled Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67-5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74-4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0,3 * 3,18-27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53-4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54-9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Sažetak studije izvještavaju c-met izražavanje i ishoda u bolesnika s rakom želuca
RTqPCR, obrnuti transkriptaze lančane reakcije polimeraze kvantitativno. IHC, imunohistokemijski; SISH, srebro in situ hibridizacija; FISH, fluorescentna in situ hibridizacija; NS, koja nije prikazana,, omjer rizika HR; CI, interval pouzdanosti. broj pacijenata porezu za c-Met izražavanja i ukupno preživljenje. * Procjenjuje se rezultat iz podataka prikazanih u radu prema objavljenoj metodologiji. CSV Preuzmite CSV}

2. c-Met status dodjela pregled

c-Met evaluacija je provedena IHC u 9 studija [4,7,21,23-25,27,28,30], a RT-qPCR u 4 studije [19, 22,30,31]. Još tri studije koriste FISH [20], Southern blot [26], i srebro u-situ hibridizacije (SISH) [29], odnosno, njihova metoda za stratifikaciju status c-Met. U 9 ​​studijama testiraju c-Met ekspresija IHC, označen Heterogenost je opažena između pragova koji se koriste za dichotomise stanje c-Met. Jedna studija [21] koja se dobiva kompozita (H) rezultat pomnoži mjeri u kojoj je stanica za bojanje rezultat (0-4; 0 = nema, 1 = 1-10%, 2 = 11 - 50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) na temelju ocjene intenziteta (0-3; 0 = nema, 1 = slabo, 2 = umjereno, 3 = jaka) s H-indeks manji od 3 označeni c-Met niska. Druga studija [28] koristi isti intenzitet gol, ali različitoj mjeri rezultat (0-3; 0 = nema, 1 = < 35%, 2 = 35 - 75%, 3 = > 75%) s H-indeks više od 4, označen kao c-Met visoka. U pet studija, postotak stanica bojanjem ispitivan sama, s uzorkom ≥5% [4,7], > 10% [25], ili > 30% [23,27] označeni c-Met visoka. U preostale dvije studije, bojenje intenzitet stupanj niži od 2 [30] 3 ili [24] predstavljen niske razine c-Met ekspresiju. pregled

U pet studija koje su dodijeljeni c-Met izraz na razini gena, visoki status c-Met definirana je kao preslika c-Met 7 puta [30], 5 puta [20], 4 puta [19, 22] ili dva puta [29] više od toga unutarnjeg referencu. Daljnje studije [26] obavljanju Southern blot označena visoki c-Met status dva puta kao visok kao u normalnoj sluznici. Preostali studija [31] koristi analizator slike softver za procjenu uzoraka. pregled

Brzina visoka c-Met stanju u rasponu od 8% do 82% (medijan, 36%). Uočen Medijan udjela visoka c-Met ekspresije bio 59% (raspon 26-82%), i 16% (u rasponu 8-29%), odnosno u studijama IHC i druge metode. Dvije studije nije predstaviti dio visoke razine c-Met. Pregled

3. Glavni rezultati ukupnog preživljavanja pregled

Rezultati meta-analize povezanosti c-Met razini i ukupno preživljavanje nalaze se na slici 2. 16 skupova podataka bili dostupni za spremanje OS, 8 sa neprilagođenih [7,25 -27,29-31] i 8 s prilagođenim točaka podataka [4,19-24,28]. Meta-analiza procjena pokazala je značajno lošiji OS u bolesnika s visokim c-Met izražavanja (prosječna hr = 2.112, 95% CI: 1,622-2,748). Međutim, heterogenost je velika (p = 0,007, ja ^{2 = 52,4%), što ukazuje na širok interval predviđanja za prognostički učinak u pojedinom kliničkom okruženju. Nije bilo dokaza malih studijskih efekata pomoću procjene gore navedeni (Egger test: p = 0,168). Pregled}

Rezultat c-Met analiza metoda utvrđivanje podskupina nalazi se na slici 3. Bolesnici s visokim c-Met razina ekspresije imao značajno lošiji OS u oba gena na razini metoda podskupine i proteina na razini metoda podskupini (HR = 2,661, 95% CI 1,858-3,809 i HR = 1,661, 95% CI 1,171-2,357, respektivno). Nije bilo statistički značaj između dviju podskupina (p = 0,086). pregled

U analize podskupina raslojavanju pacijenata po nacionalnosti, došlo je značajna povezanost između visoke ekspresije c-Met i slabe OS u oba azijskih i zapadnih pacijenata (HR = 2,032, 95% CI 1,433-2,882 i HR = 2,294, 95% CI 1,446-3,640, respektivno). Rezultat je u slici 4. Nije bilo statistički utvrđeno je značaj između dviju podskupina (p = 0,696). Pregled

Meta-regresijska analiza je provedena na test odnos između HR i stadiju bolesti pacijenata u 9 studije [4,19,22-24,26,28,29,31], među kojima "napredna faza" standed za fazu IV [19,22-24,26,29,31] ili stadiju III i IV stadijem [4 28]. Ukupni lnHR imala nikakve veze s ln (postotak poodmakloj fazi) (p = 0,853, Slika 5). Pregled

Rasprava pregled

Ovaj sustavni pregled je na temelju 15 publikacija koje pokrivaju razdoblje od 1998 do svibnja 2012. godine, a sastoji se od ukupno 2210 bolesnika s karcinomom želuca. Rezultati ove meta-analize pokazuju prognostički značaj c-Met razine ekspresije u GC pacijenata u azijskim i zapadnih zemalja. U ukupnom meta-analize povezanosti c-Met razini i ukupno preživljavanje, rezultati su pokazali da postoji statistički značajna povećanja ukupnog preživljavanja kod pacijenata s niskim c-Met izražavanja u odnosu na bolesnike s visokom ekspresijom c-Met. pregled

Analiza podskupina je pokazala da je snaga odnos između C-Met razini i ukupno preživljenje je identičan temelji se na postupku korištene da se utvrdi položaj c-Met. Oba gena na razini metoda podskupina i proteina na razini metoda podgrupa pokazala statistički značajnu povezanost između c-Met status i ukupno preživljenje. Drugim riječima, metodologija korištena za procjenu statusa c-Met nisu izvršilo prognostičku imovine. Međutim, statistički značajna heterogenost je kod obje podskupine. Objašnjenje za ove prilično velike varijacije je vjerojatno da će biti više činilaca kao što su različite populacije studirao, ali najvažniji aspekti su vjerojatno upotreba raznovrsnih protutijela za IHC i domaćih gena za RT-qPCR i primjena različitih kriterija za stratifikaciju c-Met status. U studiji faze II provedena u posljednjih nekoliko godina koji je ocijenjen učinak HGF antitijela i susreo puta sinteze biomarkera u naprednim GC bolesnika [15], kriteriji bodovanja razvili Kelly et al. identificiran visok c-Met izraz kao postotak stanica staining≥50%, kao i bojenje intenziteta grade≥1 za slajdova, a ukupan broj MET kopija gena > 15 za ribe. Ako ovaj novi kriteriji široko prihvaćen kao kriterija Her2 bodovanje koje je razvio Hofmann i sur. [32] za suđenje toga je razlika između studija će se svesti na minimum. pregled

Analiza podskupina također su pokazali da su i azijske i zapadne pacijenti nose visok stupanj c-Met su značajno povezane s lošijim opstanak, koja ne razlikuju se na temelju nacionalnosti. Iako su razlike u rezultatima su izvijestili između azijskih i zapadnih populacija s rakom želuca [33,34], naši rezultati su c-met je više koristi prognostički marker. Pregled

stadij bolesti je jedan od najvažnijih faktora koji utjecaj OS. U 15 studija ocijeniti u našoj meta-analizi, 11. obuhvaćaju bolesnike stadiju I-IV. Međutim, niti jedan od tih studija odvojena svojim pacijentima u podgrupe. Imajući to na umu, primjenjuje se meta-regresija otkriti da li je prognostički vlasništvo c-Met bi utjecali na mijenjanje postotak poodmakloj fazi pacijenata među studijama. Rezultati su pokazali da je ukupna HR imala nikakve veze s postotkom pacijenata s uznapredovalim faza u 9 studija, što je značilo prognostičku učinak c-met je neovisna fazi bolesti. Ovaj rezultat i dalje poticati prognostičku vrijednost c-Met raka želuca. pregled

Drugi važan faktor za OS je klinički tretman, koji uključuje operacije, postoperativne kemoterapije ili radioterapije i palijativno liječenje nakon ponovne pojave ili progresije bolesti. U našoj meta-analizi, ispitivani HR od pet studija u kojima su pacijenti dali postoperativni tretman bio 1,556, 95% CI 1,152-2,102 (Slika S1), isto kao i HR i 95% CI od jednom istraživanju u kojem pacijenti didn 't dobiti nikakav postoperativni tretman. Zbog varijacija na liječenju i nedostatka studija ocjenjivati, teško je reći da li je prognostički učinak c-met je povezan s kliničkom liječenju ili ne na temelju dostupnih studija. Daljnja istraživanja su još uvijek jamstvo da se bolje pojasniti ovu udrugu. Pregled

Prema našim saznanjima, ovo je prvi Meta-analiza koja je snažno sugerira visoki c-Met status predstavlja nepovoljan prognostički biomarkera za ukupno preživljavanje u GC pacijenata. Bolesnici s tumorima koji su inficirani visoki c-Met izraza su više vjerojatno da će imati lošiji OS, a to prognostički učinak je bio neovisan na stadij bolesti. Međutim, velike studije koje koriste standardizirane nepristran način i dalje su potrebni prije nego c-Met testiranje može se pomaknuti prema kliničkoj primjeni kao prognostički alat. Pregled

Zajedno, ova studija je ukupni rezultati podupiru hipotezu da je povezan c-Met razina ekspresije s ukupnom preživljavanju u GC pacijenata. Buduće studije trebale bi pokušati blokirati HGF /c-Met put kako bi se produžiti ukupno preživljavanje GC pacijenata, i prognozu bolesnika koji nose visoki c-Met izraz će se mijenjati s više i više kliničkih ispitivanja ocjenjivanje ciljane sredstva protiv HGF ili c -Met u GC pacijenata. pregled

popratne podatke pregled Tablica S1. pregled Klinički tretman studija izvještavanja c-met izražavanje i ishoda u bolesnika s rakom želuca. pregled doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s001 pregled (DOC) pregled slika S1. pregled šuma grafički prikaz koji pokazuje meta-analizu procjene omjer rizika za OS u postoperativnih i nema postoperativnih podskupinu liječenja. pregled doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s002 pregled (TIF) pregled Kontrolni popis S1.
odjeljak koji sadrži svaku stavku u PRISMA popis za provjeru. pregled doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s003 pregled (DOC) pregled

• PLoS ONE: Klinički dokazi za tri različita rak želuca podtipova: Vrijeme je za novi Approach
• PLoS ONE: Twist1 promovira želudac proliferacije stanica karcinoma kroz regulaciji FoxM1