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PLoS ONE: c-Met come marcatore prognostico nel cancro gastrico: una revisione sistematica e meta-Analysis

Estratto

Sfondo

c-Met è stato riconosciuto come un importante obiettivo terapeutico in cancro gastrico, ma la proprietà prognostica dello stato c-Met è ancora chiaro. Si è voluto caratterizzare l'effetto prognostico di c-Met dalla revisione sistematica ed una meta-analisi.

Metodi

Sono stati identificati 15 studi che valutano la sopravvivenza nel carcinoma gastrico per stato c-Met. Effetto misura di interesse era hazard ratio (HR) per la sopravvivenza. Meta-regressione è stata effettuata per valutare il rapporto tra HR e stadio della malattia. Effetti casuali meta-analisi sono stati utilizzati per tenere conto di eterogeneità.

Risultati

15 studi ammissibili di dati di outcome stratificati per lo stato c-Met nel 2210 pazienti. La meta-analisi delle HR ha indicato un sistema operativo significativamente più poveri nei pazienti con elevata espressione di c-Met (media HR = 2.112, 95% CI: 1,622-2,748). L'analisi per sottogruppi ha mostrato l'effetto prognostico di c-Met era identico contenuto di proteine ​​a livello e Gene livello metodologia basata. Lo stesso effetto è stato visto anche in analisi asiatici e occidentali etnia sottogruppo. La meta-regressione ha mostrato HR non è stato associato con lo stadio della malattia.

Conclusioni

I pazienti con tumori che ospitano alta espressione di c-Met sono più probabilità di avere un sistema operativo peggio, con questo effetto prognostico indipendente di stadio della malattia. c-Met stato dovrebbe essere valutato in prognosi clinica

Visto:. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met come marcatore prognostico nel cancro gastrico: Una revisione sistematica e una meta-analisi. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10.1371 /journal.pone.0079137

Editor: Anna Sapino, Università di Torino, Italia |

Ricevuto: 11 giugno 2013; Accettato: 17 settembre 2013; Pubblicato: 4 Novembre 2013

Copyright: © 2013 Yu et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

Finanziamento:. Questa ricerca è supportato dai progetti 30972551 e 81273187 da National Science Foundation naturale della Cina. (www.nsfc.gov.cn). I finanziatori avevano alcun ruolo nel disegno dello studio, la raccolta e l'analisi dei dati, la decisione di pubblicare, o preparazione del manoscritto

Competere interessi:.. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

cancro gastrico (GC) è una delle malattie maligne umane più comuni e rimane la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo [1]. Nonostante i recenti progressi diagnostici e terapeutici hanno migliorato gli esiti clinici dei pazienti con stadio precoce del cancro gastrico, la prognosi per la fase avanzata rimane estremamente poveri, ei tassi di sopravvivenza globale a 5 anni sono circa il 15% [2,3], per cui vi è un continuo bisogno per la comprensione dei meccanismi alla base del cancro gastrico, così come l'identificazione di nuovi bersagli molecolari per il trattamento. Fino ad oggi, gli oncologi hanno identificato diversi fattori che favoriscono lo sviluppo del cancro gastrico per il targeting terapeutico, e prominente tra questi è c-Met.

Il recettore tirosin-chinasi c-Met è codificato da MET oncogene. Questo recettore e il suo fattore di crescita degli epatociti ligando (HGF) sono stati trovati spesso disregolazione in carcinomi gastrici [4-7]. c-Met è sovraespresso in circa il 20% delle linee di cellule di cancro gastrico [8] e 18-82% dei casi di cancro gastrico [7,9-12]. Il percorso c-Met /HGF stimola la proliferazione, invasione, angiogenesi così come la protezione da apoptosi nelle cellule tumorali [13,14]. Pertanto, c-Met è stato riconosciuto come un importante bersaglio terapeutico nelle strategie antineoplastici, e ha anche dimostrato di possedere proprietà predittivi per il trattamento con l'anticorpo monoclonale di HGF nel cancro gastrico localmente avanzato o metastatico [15].

Tuttavia, quando si tratta di proprietà prognostici dello status c-Met, ci sembra essere ancora alcun consenso, nonostante un numero relativamente elevato di studi su c-Met di cancro gastrico hanno esaminato l'associazione tra uno status e la sopravvivenza c-Met-positivi. In questa corrente revisione sistematica abbiamo utilizzato la letteratura già esistente per affrontare la questione delle proprietà prognostici di uno stato di c-Met-positivi nel cancro gastrico.

Materiali e Metodi

1. Pubblicazione di ricerca

Ricerche computerizzate sistematiche sono state eseguite utilizzando la banca dati elettronica Pubmed (fino al 30 maggio 2013). La strategia di ricerca ha utilizzato le parole chiave 'c-Met', o 'MET', e 'cancro gastrico', o 'carcinoma gastrico' o 'neoplasia dello stomaco'. lingua inglese studi pubblicati erano eleggibili se soddisfatti i seguenti criteri: (1) i pazienti avevano una diagnosi di cancro gastrico; (2) la sopravvivenza globale (OS) o sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono stati analizzati stratificati in base allo stato c-Met; (3) i risultati erano parte di un'analisi originale; (4) quando la stessa popolazione di pazienti è stato usato in diverse pubblicazioni, solo il più recente, più grande o completa studio è stato incluso nella meta-analisi. I dati provenienti da articoli di revisione, abstract, e le lettere non sono stati inclusi.

2. L'estrazione dei dati

caratteristiche dello studio sono stati estratti dagli articoli ammissibili e sintetizzati in modo coerente per aiutare il confronto. I seguenti dati sono stati raccolti da ogni studio: nome dell'autore, anno di pubblicazione, il numero di pazienti esaminati, stadio della malattia, trattamento clinico, metodologia di analisi c-Met tra cui la soglia utilizzata per dicotomizzare c-Met come 'alto' e 'basso ', la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale stratificato per rapporto di stato e di rischio c-Met (HR) con il 95% intervallo di confidenza (CI) per PFS o OS. Quando HR ed i suoi intervalli di confidenza non sono stati segnalati direttamente, sono stati stimati da altri dati, come il numero di pazienti in ciascun gruppo e curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza totale, utilizzando la metodologia pubblicato [16]. Entrambe le stime HR grezzi e aggiustati erano ricercati per ogni studio. Quando le stime degli effetti rilevanti non erano ottenibili utilizzando i metodi di cui sopra, lo studio è stato escluso dalla meta-analisi.

3. Analisi statistica

Gli endpoint erano PFS e OS. L'associazione tra il livello c-Met e PFS o OS è stata valutata utilizzando il rapporto di rischio dei pazienti ad alto livello c-met oltre pazienti Livello C-Met bassi e il 95% intervallo di confidenza da modelli di rischio proporzionale univariata e multivariata di Cox, quindi un HR di 1 indica una mancanza di associazione tra i livelli di c-Met e il rischio di morte, un HR di maggiore di 1 indica un maggiore rischio di morte nei pazienti ad alto livello c-Met e un HR meno di 1 indica un maggiore rischio di morte in condizioni di scarsa c i pazienti a livello -MET.

modello a effetti fissi è stato inizialmente utilizzato per calcolare le stime delle risorse umane messe in comune. Se il 2 statistica mi era superiore al 50% o gli effetti valore di p fissato per il 2 statistica ero inferiore a 0,10, indicando una significativa eterogeneità tra gli studi, un modello a effetti casuali è stato poi utilizzato per il calcolo della stima aggregata .

Per stabilire l'effetto della metodologia di eterogeneità tra gli studi sulla meta-analisi conclusioni, l'analisi dei sottogruppi sono state condotte dai disegni di studio. Nell'analisi sottogruppo di c-Met metodo di accertamento espressione, gli studi sono stati classificati come metodo sia di proteine ​​a livello di sottogruppo che ha eseguito l'immunoistochimica (IHC) stratificare espressione c-Met o un metodo a livello del gene sottogruppo, come ad esempio trascrittasi inversa reazione a catena della polimerasi quantitativa ( RT-qPCR), macchia del sud, e ibridazione in situ fluorescente (FISH), che scinda stato di c-Met da amplificazione genica, come riportato nella pubblicazione data. eterogeneità clinica è stato istituito dalla analisi dei sottogruppi di etnia, in cui gli studi sono stati classificati come sottogruppo asiatico o occidentale. Per dimostrare se HR è stato associato con lo stadio della malattia dei pazienti GC, abbiamo effettuato l'analisi di meta-regressione del logaritmo trasformato esiti (HR) contro la percentuale di pazienti in stadio avanzato in ogni studio, e HR è stato considerato essere associato con lo stadio della malattia, quando il valore p del modello era inferiore a 0.05.

bias di pubblicazione potenziale sono stati valutati eseguendo il test di Egger (p < 0.05 è stato considerato rappresentativo statisticamente significativo bias di pubblicazione) per meta-analisi di cui 10 o più studi. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando STATA versione 11.0.

Risultati

1. Studi ammissibili e le caratteristiche Studi

Il diagramma di flusso del nostro studio è mostrato in Figura 1. 511 abstracts abbiamo trovato, 493 sono stati esclusi in base ai nostri criteri di inclusione. Tra i 18 articoli che sono stati lasciati per la valutazione di ammissibilità, 3 articoli sono stati esclusi in quanto i punti di dati non erano estraibili dai dati hanno presentato [8,17,18]. Infine, abbiamo identificato 15 studi ammissibili [4,7,19-31] che hanno fornito i dati di outcome stratificati in base allo stato c-Met da 7 paesi, e le loro caratteristiche sono riassunte nella Tabella 1. In due studi [29,30] dati di outcome erano presentati separatamente da c-Met metodo espressione di accertamento, e questi dataset sono stati trattati separatamente. In particolare, Lee et al. [29] i dati di outcome stratificati in due gruppi, e un sottogruppo che ha usato IHC di segnare c-Met espressione è stata esclusa dal momento che le stime degli effetti rilevanti non potevano essere ottenuti. Le dimensioni dei campioni delle serie di dati valutati per la sopravvivenza globale variava 35-472 (mediana 107; Tabella 1), con i dati di un totale di 2210 pazienti disponibili per le meta-analisi. Quattordici di questi studi erano di disegno retrospettivo. Uno di questi studi erano di prospettiva design. Dei 15 studi, 11 [4,19,22-24,26-31] comprendeva pazienti con malattia iniziale e avanzato (stadio I-IV), tuttavia, nessuno di questi studi separati i loro pazienti in sottogruppi. I restanti quattro studi [7,20,21,25] inclusi i pazienti con stadio I-III. Tutti i pazienti nella nostra meta-analisi sono stati sottoposti a resezione del tumore primario curativo o non curativo, e nessuno di loro ha ricevuto chemioterapia o la radioterapia prima dell'intervento. In cinque studi [7,22,27-29], i pazienti con stadio avanzato sono stati sottoposti a chemioterapia post-operatoria o chemioradioterapia, mentre i pazienti in un altro studio non ha ricevuto alcun trattamento post-operatorio [21]. Nove studi [4,19,20,23-26,30,31] non ha menzionato il trattamento post-operatorio. Nessuno di questi studi menzionato trattamento palliativo dopo ricaduta tranne uno [20], in cui tutti i pazienti che hanno sperimentato recidiva sottoposti a chemioterapia a base di fluorouracile (Tabella S1). Nessuno di trattamento utilizzato in questi studi è deciso per stato c-Met. , I dati di follow-up di tempo sono stati presentati dalla maggior parte dei ricercatori, con una mediana di 71 mesi (range da 20 a 160 mesi). OS è stata riportata in tutti gli studi, ma la sopravvivenza libera da progressione è stata presentata solo in uno studio [20]. Nove studi [4,19-24,28,29] presentato i dati su HR, con 95% CI per OS direttamente. Uno studio [30] ha presentato HR senza IC al 95% per il sistema operativo. HR e IC al 95% non erano direttamente presentati nelle restanti cinque studi e sono stati stimati da curve di Kaplan-Meier. risultati adjusted sono stati forniti in otto studi [4,19-24,28] mentre i risultati non rettificati sono stati forniti solo in due studi [29,30]
. Study (primo autore + data di pubblicazione)
No. dei pazienti
a Paese
malattia in stadio
Percentuale di stadio avanzato (%)
Metodo stratificare stato di c-Met
alta c-Met espressione (%)
HR
95% CI
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67-5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1.92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74-4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 .3 * 3,18-27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53-4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54-9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Sintesi della studi che riportano c-Met espressione e gli esiti nei pazienti con cancro gastrico
RTqPCR, trascrittasi inversa della polimerasi quantitativa reazione a catena.; IHC, immunoistochimica; SISH, argento ibridazione in situ; FISH, ibridazione in situ fluorescente; NS, non mostrato, HR, rapporto di rischio; CI, intervallo di confidenza. un certo numero di pazienti valutabili per l'espressione c-Met e la sopravvivenza globale. * Risultato sulla base dei dati presentati in carta utilizzando la metodologia pubblicato. CSV Scarica CSV

2. c-Met stato assegnazione

c-Met valutazione è stata effettuata da IHC in 9 studi [4,7,21,23-25,27,28,30], e RT-qPCR in 4 studi [19, 22,30,31]. Un altro tre studi pesce utilizzato [20], Southern blot [26], e l'argento in-situ (SISH) [29], rispettivamente, come il loro metodo di stratificare stato di c-Met. Nei 9 studi che valutano c-Met espressione da IHC, è stata osservata marcata eterogeneità tra le soglie utilizzate per dichotomise stato di c-Met. Uno studio [21] deriva un composito (H) punteggio moltiplicando misura punteggio di cellule-colorazione (0-4; 0 = nessuno, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) in base al punteggio intensità (0-3; 0 = nessuno, 1 = debole, 2 = moderato, 3 = forte) con H-score inferiore a 3 designato c-Met basso. Un altro studio [28] hanno utilizzato la stessa intensità punteggio, ma un diverso punteggio misura (0-3; 0 = nessuno, 1 = < 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%) con H-score più di 4 designato c-Met alto. In cinque studi, la percentuale di cellule colorazione è stata esaminata da solo, con i campioni ≥5% [4,7], > 10% [25], o > 30% [23,27] designato c-Met alto. Nei restanti due studi, colorazione grado di intensità inferiore a 2 [30] o 3 [24] rappresentate bassi livelli di c-Met espressione.

In cinque studi che assegnati c-Met espressione a livello del gene, elevato status c-Met è stata definita come la copia di c-Met 7 volte [30], 5 volte [20], 4 volte [19, 22] o due volte [29] più di quella di riferimento interno. Un ulteriore studio [26] l'esecuzione di Southern blot designato elevato status c-Met come due volte più alto nella mucosa normale. Il restante studio [31] ha utilizzato il software analizzatore di immagini per valutare campioni.

Il tasso di status elevato c-Met variava dall'8% al 82% (mediana, 36%). La percentuale media osservata di alta c-Met espressione era del 59% (range 26-82%), e il 16% (range 8-29%), rispettivamente in studi utilizzando IHC e altri metodi. Due studi non hanno presentato la proporzione di alto livello c-Met.

3. Principali risultati di sopravvivenza globale

I risultati della meta-analisi dell'associazione tra il livello c-Met e la sopravvivenza globale sono forniti in Figura 2. 16 set di dati erano disponibili per mettere in comune OS, 8 con aggiustata [7,25 -27,29-31] e 8 con i punti dati impostati [4,19-24,28]. La meta-analisi delle stime indica un sistema operativo significativamente più poveri nei pazienti con elevata espressione di c-Met (media HR = 2.112, 95% CI: 1,622-2,748). Tuttavia, l'eterogeneità era grande (p = 0,007, I 2 = 52,4%), indicando intervalli di previsione ampi per l'effetto prognostico in un ambiente clinico individuale. Non c'è stata evidenza di piccoli effetti di studio utilizzando le stime sopra riportato (test di Egger: p = 0,168).

Il risultato dell'analisi metodo di accertamento sottogruppo c-Met è fornita in Figura 3. I pazienti con alta c-Met i livelli di espressione era un sistema operativo significativamente più poveri in entrambe le modalità a livello del gene sottogruppo e il metodo a livello di proteina sottogruppo (HR = 2.661, 95% CI 1,858-3,809 e HR = 1.661, 95% CI 1,171-2,357, rispettivamente). Non c'era alcun significato statisticamente tra i due sottogruppi (p = 0,086).

In una analisi dei sottogruppi stratificazione dei pazienti per etnia, non vi è stata significativa relazione tra elevata espressione c-Met e poveri OS sia nei pazienti asiatici e occidentali (HR = 2,032, 95% CI 1,433-2,882 e HR = 2.294, 95% CI 1,446-3,640, rispettivamente). Il risultato è fornito in Figura 4. Nessun statisticamente rilevanza è stata trovata tra i due sottogruppi (p = 0,696).

Una meta-analisi regressione è stata effettuata per verificare il rapporto tra risorse umane e lo stadio della malattia dei pazienti in 9 studi [4,19,22-24,26,28,29,31], tra cui "fase avanzata" standed per la fase IV [19,22-24,26,29,31] o stadio III e IV stadio [4 , 28]. Il lnHR generale non aveva alcuna associazione con ln (percentuale di stadio avanzato) (p = 0,853, Figura 5).

Discussione

Questa revisione sistematica si è basata su 15 pubblicazioni che coprono il periodo dal 1998 a maggio 2012 e comprende un totale di 2210 pazienti con cancro gastrico. I risultati di questa meta-analisi dimostrano il significato prognostico del livello di espressione c-Met nei pazienti GC nei paesi asiatici e occidentali. Nel complesso meta-analisi dell'associazione tra il livello c-Met e la sopravvivenza globale, i risultati hanno indicato un aumento statisticamente significativo aumento di sopravvivenza globale nei pazienti con bassa espressione c-Met in relativa ai pazienti con elevata espressione c-Met.

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che la forza della relazione tra livello di c-Met e la sopravvivenza globale è stata identica basata sul metodo utilizzato per determinare lo stato c-Met. Sia il metodo a livello del gene sottogruppo e il metodo a livello di proteina sottogruppo hanno dimostrato statisticamente significativa associazione tra stato c-Met e la sopravvivenza globale. In altre parole, la metodologia utilizzata per la stima dello stato c-Met non ha effetto la proprietà prognostica. Tuttavia, una eterogeneità statisticamente significativa è stata osservata in entrambi i sottogruppi. La spiegazione di questi piuttosto grande variazione è probabilmente multifattoriale come diverse popolazioni studiate, ma gli aspetti più importanti sono probabilmente l'uso di anticorpi varie per IHC e geni housekeeping per RT-qPCR e l'applicazione di criteri diversi stratificare c-Met stato. In uno studio di fase II condotta all'interno degli ultimi due anni, che ha valutato l'effetto di anticorpi HGF e biomarcatori pathway MET nei pazienti CG avanzati [15], i criteri di valutazione sviluppati da Kelly et al. identificato elevata espressione c-Met come percentuale di cellule staining≥50% così come grade≥1 intensità di colorazione per i vetrini colorati, e il numero totale di copie del gene MET > 15 per il pesce. Se questo nuovo criterio è ampiamente accettata come criterio Her2 di punteggio sviluppato da Hofmann et al. [32] per il processo ToGA, la variazione tra gli studi saranno ridotti al minimo.

L'analisi dei sottogruppi ha anche mostrato che entrambi i pazienti asiatici e occidentali che ospitano alto livello c-Met sono risultati significativamente associati con la sopravvivenza più poveri, che non varia in base etnica. Mentre differenze nei risultati sono stati riportati tra le popolazioni asiatiche e occidentali con cancro gastrico [33,34], i nostri risultati realizzati c-Met marcatore prognostico più largamente usato.

stadio della malattia è uno dei fattori più importanti che influenza OS. Nei 15 studi valutati nella nostra meta-analisi, 11 inclusi pazienti di stadio I-IV. Tuttavia, nessuno di questi studi separati loro pazienti in sottogruppi. Con questo in mente, abbiamo applicato meta-regressione per rilevare se la proprietà prognostico di c-Met verrebbe influenzato dalla variazione della percentuale di pazienti stadio avanzato tra gli studi. I risultati hanno mostrato che l'HR globale ha avuto alcuna associazione con la percentuale di pazienti in stadio avanzato 9 studi, il che significava l'effetto prognostico di c-Met era indipendente di stadio della malattia. Questo risultato ha promosso ulteriormente il valore prognostico di c-Met di cancro gastrico.

Un altro fattore importante per il sistema operativo è il trattamento clinico, che comprende la chirurgia, la chemioterapia post-operatoria o radioterapia e cure palliative dopo la progressione ricaduta o la malattia. Nella nostra meta-analisi, l'HR pool di cinque studi in cui i pazienti hanno ricevuto il trattamento post-operatorio è stato 1.556, con 95% CI 1,152-2,102 (Figura S1), lo stesso del HR e il 95% CI di uno studio in cui i pazienti didn 't ricevere alcun trattamento post-operatorio. A causa della variazione sul trattamento e la mancanza di studio valutato, è difficile dire se l'effetto prognostico di c-Met è associato con il trattamento clinico o non basata su studi disponibili. Ulteriori studi sono ancora garantiti per chiarire meglio questa associazione.

A nostra conoscenza, questa è la prima meta-analisi che suggerisce fortemente elevato status c-Met rappresentano negativo biomarker prognostico per la sopravvivenza globale nei pazienti con CG. I pazienti con tumori che ospitano alta espressione di c-Met sono più probabilità di avere un sistema operativo peggio, e questo effetto era indipendente prognostica di stadio della malattia. Tuttavia, grandi studi con metodi standardizzati imparziali sono ancora necessari prima del test c-Met può muoversi verso l'applicazione clinica di routine come strumento prognostico
.

Collettivamente, i risultati complessivi di questo studio supportano l'ipotesi che livello di espressione c-Met è associato con la sopravvivenza globale nei pazienti GC. Studi futuri dovrebbero cercare di bloccare HGF /c-Met percorso in modo da prolungare la sopravvivenza globale dei pazienti GC, e la prognosi dei pazienti portatori di elevata espressione c-Met sarebbero cambiate con prove sempre più clinici valutare agenti mirati contro HGF o c -MET nei pazienti CG.

Informazioni di supporto
Tabella S1.
trattamento clinico di studi che riportano c-Met espressione e gli esiti nei pazienti con cancro gastrico.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s001
(DOC)
Figura S1. trama
Foresta mostra la meta-analisi delle stime hazard ratio per OS nel post-operatorio e nessun sottogruppo trattamento post-operatorio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s002
(TIF)
Lista di controllo S1.
La sezione che contiene ogni elemento PRISMA Lista di controllo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s003
(DOC)

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