Cambiamenti nel sistema gastrico enterico nervoso e muscolare: un caso su due pazienti con cambiamenti diabetici gastroparesis

nel sistema nervoso enterico gastrica e muscolare: un caso su due pazienti con gastroparesi diabetica
Abstract
sfondo
Il basi fisiopatologiche della gastroparesi diabetica è poco conosciuta, in gran parte a causa della quasi totale mancanza di dati sui cambiamenti neuropatologici e molecolari nello stomaco dei pazienti. Modelli sperimentali indicano varie lesioni che interessano le vago, muscolari, neuroni enterici, cellule interstiziali di Cajal (ICC) o altri componenti cellulari. Lo scopo di questo studio è stato quello di usare moderni metodi analitici per determinare le variazioni morfologiche e molecolari nella parete gastrica nei pazienti con gastroparesi diabetica.
Metodi
tutto spessore biopsie gastriche sono state ottenute per via laparoscopica da due pazienti sottoposti a interventi chirurgici gastroparetic e da zone indenni da malattia di soggetti di controllo sottoposti ad altre forme di chirurgia gastrica. I campioni sono stati trattati per esame istologico e immunoistochimico
. Risultati
Sebbene entrambi i pazienti avevano gravi sintomi refrattari con la malnutrizione, che richiedono il posizionamento di uno stimolatore gastrico, uno di loro aveva anomalie significative rispetto ai controlli. Questo paziente ha avuto un esordio brusco di sintomi con una durata relativamente breve del diabete che è stato ben controllato. Al contrario, l'altro paziente aveva a lungo in piedi il diabete fragili e scarsamente controllati con numerosi episodi di chetoacidosi diabetica e frequenti episodi di ipoglicemia. L'esame istologico in questo paziente rivelato un aumento della fibrosi negli strati muscolari, così come un numero significativamente inferiore fibre nervose e neuroni mienterici valutata da PGP9.5 colorazione. Inoltre, la riduzione significativa è stata osservata in colorazione per neuronale ossido nitrico sintasi, eme ossigenasi-2, tirosina idrossilasi così come per c-KIT.
Conclusione
Concludiamo che uno scarso controllo metabolico è associata a significativi cambiamenti patologici nel parete gastrica che interessano tutti i componenti principali, tra cui muscolari, neuroni e ICC. sintomi gravi possono verificarsi in assenza di questi cambiamenti, comunque e possono riflettere influenze vagale, centrali o ormonali. Gastroparesi è quindi probabile che sia un disturbo eterogeneo. analisi molecolare e patologico attento può consentire più precisa differenziazione fenotipica e capannone comprensione dei meccanismi alla base, nonché di identificare nuovi bersagli terapeutici.
Sfondo
a lungo in piedi e diabete scarsamente controllato possono provocare molti disturbi della funzione gastrointestinale di che gastroparesi è uno dei più comuni. In centri di riferimento terziari gastroparesi è visto nel 20-55% dei pazienti con tipo I e fino al 30% dei pazienti con diabete di tipo II [1]. La patogenesi della gastroparesi è poco conosciuta, in parte a causa della mancanza di studi prospettici completi di patologia gastrica in questi pazienti. Inoltre, mentre i modelli animali suggeriscono che la patogenesi della gastroparesi diabetica è probabilmente multifattoriale che coinvolge le vago, nervi intrinseche, le cellule interstiziali e della muscolatura liscia dello stomaco, l'importanza relativa di questi elementi per spiegare le variazioni nella presentazione clinica e la storia naturale di pazienti rimane sconosciuto [2]. Qui riportiamo la prima analisi sistematica della patologia gastrica a due esseri umani con gastroparesi diabetica, con istologiche e tecniche di immunoistochimica. I nostri risultati sottolineano l'eterogeneità di questa sindrome e forniscono diverse ipotesi per studi futuri.
Metodi
Pazienti
Entrambi i pazienti qui riportati sono stati di cui l'Università del Texas Medical Branch (UTMB) con una diagnosi di gastroparesi diabetica e sintomi refrattari. I pazienti acconsentito a partecipare ad uno studio prospettico di pieni biopsie gastriche di spessore ottenute per via laparoscopica, al momento della collocazione chirurgica di un tubo digiunale o collocamento stimolatore elettrico gastrico. Tutte le età qui riportati sono al momento della biopsia gastrica.
Spessore totale biopsia gastrica
spessore pezzi complete di tessuto (1 × 2 cm di dimensione) sono stati presi dal chirurgo (GG) sopra del livello del incisura nella parete anteriore della metà del corpo dello stomaco. campioni di controllo (n = 2) sono stati ottenuti dalla zona corrispondente in pazienti obesi non diabetici sottoposti a chirurgia di bypass gastrico dallo stesso chirurgo.
esame patologico e immunoistochimica del tessuto
Per gli studi di immunoistochimica, campioni bioptici sono stati fissati a 4 % paraformaldeide (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) in 1 × tampone fosfato, sciacquati in 1 × tampone fosfato salino (PBS), e immersa pernottamento a 1 × PBS soluzione contenente il 30% di saccarosio (Sigma-Aldrich, St. Louis , MO). Tutte le incubazioni sono state completate a 4 ° C. Le biopsie sono stati tagliati in sezione trasversale e congelati in Tissue-Tek ottobre composto (Microscopia Elettronica Scienze, Hatfield, PA). 12 micron sezioni al criostato di spessore sono stati tagliati. Uno standard H & E e protocollo macchia Trichrome è stato completato sulle sezioni. La presenza di fibrosi è stata valutata utilizzando colorazione tricromica di Masson. Per l'immunoistochimica sei diversi anticorpi sono stati usati seguendo lo stesso protocollo descritto di seguito. Gli anticorpi utilizzati erano un anticorpo policlonale di coniglio prodotto 9,5 gene della proteina anti-umano (PGP 9,5) (1: 2000, AbD Serotec, Oxford, UK), anticorpo policlonale di coniglio ossido nitrico sintetasi neuronale antiumano (nNOS) (1: 4000, Chemicon, Temecula, CA), pecore policlonale anti-ratto tirosina idrossilasi (TH) (1: 200), policlonale di coniglio anti-sostanza P (1: 1200, Chemicon, Temecula, CA), coniglio anti-umano eme ossigenasi II (HO-2 ) (1: 10.000, gentile dono del Dr. Snyder, Johns Hopkins University di Baltimora, MA), policlonale di coniglio anti-umano c-Kit (2 ng /ml, MBL, Nagoya, Giappone). I vetrini sono stati lavati due volte in 1 × PBS seguita da una fase di blocco per l'anticorpo secondario legame non specifico incubando il tessuto con 1 × PBS, 10% di siero normale asino (NDS; Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) e 0,3% Triton × (Pierce, Rockford, IL) soluzione -100 per un'ora. L'anticorpo primario appropriato è stato poi diluito in 1 × PBS, 5% NDS, 0,3% Triton × -100 e incubate overnight a 4 ° C. Un Cy3 coniugato asino anti-coniglio anticorpo secondario o un Cy3 coniugato asino anti-pecore anticorpo secondario (Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) diluito in 1 × PBS, 2,5% NDS, 0,3% Triton × -100 soluzione era utilizzato per visualizzare le strutture immuno-positivo.
approvazione istituzionale
Questo studio è stato approvato dal Institutional Review Board della University of Texas Medical Branch e la Mayo Clinic college of Medicine. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti e controlli.
Risultati
presentazioni cliniche
Caso 1
questo è stato un 37 anni femmina bianca che ha sviluppato il diabete di tipo 1 di circa 3 anni prima della biopsia. sintomi Gastroparetic di nausea e vomito erano presenti per circa la stessa durata. Nonostante varie terapie, ha continuato ad avere nausea e vomito, con la perdita di peso. Tuttavia, il suo diabete è rimasta ben controllati in tutto con un HbA1c di 6,2% al momento della presentazione iniziale.
Caso 2
Questo è stato un 32 anni femmina bianca con una storia di diabete di tipo I per circa un decennio. Il diabete era relativamente difficile da controllare con numerosi episodi di chetoacidosi diabetica e frequenti episodi di ipoglicemia. Al momento della presentazione sua HbA1c era compresa tra 6,6-7%. Per più di un anno prima del posizionamento di uno stimolatore elettrico gastrico, il paziente ha avuto sintomi intrattabili di nausea, vomito e dolore con frequenti ospedalizzazioni.
Entrambi i pazienti avevano evidenza radiologica e /o scintigrafia di svuotamento gastrico grave ritardo. Anche se il test formale del sistema nervoso autonomo non è stata eseguita, entrambi i pazienti avevano anche riposando tachicardia quando erano relativamente bene, in assenza di disidratazione palese. Infine, a lungo termine (> 1 anno) risposta alla stimolazione elettrica gastrica era marcatamente differente con il paziente 1 segnalazione di un miglioramento di oltre il 50% dei sintomi rispetto al basale, mentre il paziente 2 non ha subito alcun cambiamento significativo nel suo decorso clinico le alterazioni patologiche nello stomaco
valutazione della fibrosi (figura 1)
Figura 1 la colorazione per la fibrosi e per le strutture neuronali. Pannelli A-C. Trichrome colorazione. Il controllo (A) e le sezioni da 1 caso (B) hanno mostrato alcun aumento nella fibrosi, che sezioni da caso 2 (C) hanno mostrato un aumento della fibrosi in entrambi gli strati muscolari e lungo il plesso mioenterico. barra della scala di 200 micron. Pannelli D-F. PGP 9.5 immunoreattività. PGP9.5 immunoreattività come marker per strutture neuronali era normale controllo (D) e nel caso 1 (E). C'è stata una diminuzione in PGP 9,5 immunoreattività in entrambi gli strati muscolari e del plesso mienterico in sezioni da caso 2 (F) suggerendo una perdita di strutture neuronali. Pannelli G-I. Tirosina idrossilasi immunoreattività. Tirosina idrossilasi immunoreattività era normale nel controllo (G). Le sezioni da 1 caso (H) mostrano normale la tirosina idrossilasi immunoreattività intorno al plesso mioenterico con una diminuzione lsight in tirosina idrossilasi immunoreattività negli strati muscolari. Sezioni da caso 2 (I) hanno mostrato una marcata perdita di tirosina idrossilasi immunoreattività in tutte le regioni suggeriscono una perdita di fibre nervose estrinseci. barra della scala di 100 micron. muscolo circolare (CM), plesso mioenterico (MP), muscolo longitudinale (LM).
Caso 1
Sezioni del paziente con diabete ben controllato ha mostrato un pattern di colorazione normale senza alcuna evidenza di un aumento della fibrosi negli strati muscolari.
Caso 2
al contrario, sezioni dal tessuto ottenuto dal paziente con diabete scarsamente controllato ha mostrato un marcato aumento della fibrosi in entrambi gli strati muscolari e intorno plesso mioenterico.
nervi enterici (Figura 1)
il numero dei corpi delle cellule nervose e fibre è stata valutata utilizzando anticorpi contro il produttore di pan-neuronale PGP 9.5.
caso 1
il numero di fibre nervose negli strati muscolari circolari e longitudinali era normale nelle sezioni dal paziente con Modifiche diabete ben controllati rispetto ai controlli.
Caso 2
C'è stata una diminuzione del 40-50% del numero di fibre nervose nel paziente con diabete scarsamente controllato rispetto ai controlli.
nell'espressione di neurotrasmettitori e proteine ​​correlate (Figura 2)
figura 2 Immunoreactiivty per nNOS, SP e HO2 come marcatori per gli organismi e le fibre delle cellule nervose inibitorie ed eccitatorie. Pannelli A-C. immunoreattività normale per nNOS nel controllo (A) e cassa 1 (B). nNOS immunoreattività era marcatamente diminuita nel caso 2 (C). Pannelli D-F. espressione sostanza P era normale in controllo (D), il caso 1 (E), e caso 2 (F). Pannelli G-I. Eme ossigenasi II (HO-2) immunoreattività era normale controllo (G) e cassa 1 (H). Le sezioni Caso 2 (I) hanno mostrato una perdita di HO-2 immunoreattività che insieme con la diminuzione nNOS immunoreactivty suggerisce una perdita di ingresso inibitorio muscolatura liscia ot. barra della scala di 100 micron. muscolo circolare (CM), muscolo longitudinale (LM).
Esperimenti sono stati successivamente diretto per determinare se la perdita di fibre nervose visto era specifico per un particolare sottoinsieme di fibre nervose. Gli anticorpi contro la tirosina idrossilasi (TH) sono stati usati per immunolabel fibre nervose estrinseci. Gli anticorpi contro la sostanza P (SP) e neuronale ossido nitrico sintasi (nNOS) sono stati usati per immunolabel rispettivamente nervi eccitatori e inibitori nervi. Gli anticorpi anti-eme ossigenasi-2 (HO2) sono stati usati per etichettare i nervi e ICC che contengono eme ossigenasi, l'enzima che dà luogo a monossido di carbonio, noto per regolare la neurotrasmissione e liscia membrana muscolare potenziale [3, 4].
Caso 1
Nessun cambiamento nell'espressione di SP, nNOS, H02 (Figura 2) sono stati osservati nelle sezioni del paziente con diabete ben controllato rispetto ai controlli. C'era una leggera diminuzione del numero di TH fibre positivi negli strati muscolari in questo paziente; tuttavia, TH immunoreattività intorno gangli era normale, suggerendo un innervazione estrinseca intatto al sistema nervoso intrinseco (Figura 1).
Caso 2
Nessun cambiamento significativo sono stati osservati con l'anticorpo SP ma immunomarcatura per nNOS, H02 (Figura 2 ) e TH (Figura 1) è stato diminuito (del 40-50%) nel paziente con diabete scarsamente controllato.
cellule interstiziali di Cajal
ICC gastrico umano sono di due grandi tipi-quelli che sono sparsi in tutto lo stomaco in entrambi gli strati del muscolo (ICC-IM) e quelli associati con il plesso mienterico (ICC-MY) nel corpo e dell'antro, ma non nello stomaco più prossimale. In questo studio, sono stati ICC immunolabeled utilizzando un anticorpo c-kit. ICC-MY, non sono stati visualizzati in entrambi paziente né nel tessuto di controllo in questa regione dello stomaco.
Caso 1
Distribuzione di ICC-IM era normale nel paziente con diabete ben controllato con numeri normali di ICC (Figura 3 ). Figura espressione 3 c-Kit come marcatore per le cellule interstiziali di Cajal. Controllo (A) e 1 caso (B) hanno mostrato normale c-Kit immunoreattività mentre nel caso 2 (C), c'è stata una perdita di c-Kit immunoreattività suggerendo una riduzione del numero di ICC. barra della scala di 100 micron. muscolo circolare (CM), muscolo longitudinale (LM).
Caso 2
Nel paziente con diabete scarsamente controllato il numero di c-Kit positivo ICC-IM è stato ridotto in entrambi gli strati muscolari (del 30-40%, Figura 3)
. Discussione
Nonostante la sua esistenza come una sindrome clinica per più di una mezza secolo [5], la patogenesi della gastroparesi diabetica rimane sconosciuta. Studi su modelli sperimentali di diabete sono state relativamente ristretto focalizzato sugli interessi dei singoli laboratori e indicano il coinvolgimento di diversi tipi di cellule (neuroni, ICC, muscolari), come rivisto di recente [2]. I due risultati più consistenti sembrano comportare cambiamenti nell'espressione dei neuroni nNOS e ICC. Tuttavia, un tema di unificazione o di ipotesi per questi risultati è ancora emerso in parte a causa della impossibilità di convalidare le loro negli esseri umani, nei quali l'accesso alle strutture più profonde intramurale generalmente richiede un intervento chirurgico. I pochi studi che hanno ottenuto il tessuto gastrico in questo modo sono stati generalmente fatto in un'epoca in cui non esistevano sofisticate tecnologie di imaging e molecolari e hanno prodotto i risultati che sono incoerenti al meglio. Riportiamo un'analisi sistematica del sistema nervoso enterico gastrica e muscolare dei due pazienti con gastroparesi diabetica rispetto ai tessuti corrispondenti ottenuti dai controlli obesi. cambiamenti sorprendenti sono stati osservati in un paziente; questi hanno incluso un significativo grado di fibrosi che coinvolge lo strato muscolare, che probabilmente riflette le conseguenze di danno tissutale severo e forse ripetitivo da metabolici, vascolari o altre complicazioni del diabete.
Questi cambiamenti sono in linea con un precedente rapporto che mostra una grave deposizione di collagene e fibrosi in 4 pazienti con gastroparesi diabetica refrattaria [6, 7]. D'altra parte, un altro studio su 16 pazienti con diabete di lunga data (cinque dei quali aveva gastroparesi) non ha mostrato anomalie nel muscolo liscio (o altre strutture) [8]. Inoltre, nessuno di questi studi hanno trovato eventuali cambiamenti significativi nel plesso mioenterico, che è in contrasto con i nostri risultati nel caso 2, dove una forte riduzione mioenterico colorazione neuronale è stato visto insieme ad una riduzione dei marcatori per neurotrasmettitori inibitori. Anche se non abbiamo studiamo marcatori di apoptosi o morte cellulare in questo studio, il ritrovamento di etichettatura PGP9.5 diminuito suggerisce che questi cambiamenti riflettono un certo grado di perdita di neuroni e non semplicemente solo la perdita di espressione dell'enzima sintetico o neurotrasmettitore. Tuttavia, le prove di effettiva perdita neuronale gastrica nel diabete non è stato riportato in animali o pazienti [2], anche se un singolo caso di studio di un paziente con gastroparesi idiopatica rivelato notevolmente ridotto numero di PGP 9,5-positive neuroni mienterici [9].
l'ossido nitrico è uno dei più importanti neurotrasmettitori per il mantenimento della normale motilità gastrica e vi è una notevole letteratura sperimentale implicando un ruolo per la sua perdita nella patogenesi di ritardato svuotamento gastrico [10-19]. Più di recente, uno studio condotto su 36 pazienti diabetici maschi sottoposti a resezione gastrica ha mostrato una significativa perdita di nNOS, nonché espressione SP; Tuttavia, non vi era alcuna informazione su se questi pazienti erano sintomatici o avevano alterata motilità gastrica [20]. Nel nostro paziente con diabete scarsamente controllato, la riduzione colorazione neuronale complessiva è stata accompagnata da una perdita significativa di nNOS, ma non sP espressione, suggerendo lesioni relativamente specifici per neuroni inibitori. In questo contesto, il nostro studio è il primo a segnalare variazioni HO-2, la forma costitutiva di eme ossigenasi che è in gran parte responsabile della produzione di ossido di carbonio, un'altra neuromodulator gassosa endogena di notevole importanza nel controllo inibitorio della motilità gastrointestinale [3 , 21-25]. La perdita combinata di entrambe le molecole inibitorie quindi dovrebbe causare un profondo turbamento della fisiologia gastrica come si è visto nella nostra paziente (Caso 2). Questo caso illustra anche le differenze e le analogie tra l'evoluzione del gastropatia diabetica rispetto a enteropatia diabetica. Quest'ultimo è anche associato con la perdita di nNOS e di espressione TH, ma al contrario, si presenta con una maggiore espressione di SP [26], suggerendo variazioni regionali gli effetti del diabete sul sistema nervoso enterico.
Infine, abbiamo anche guardato cambiamenti in ICC utilizzando c-Kit come marcatore. ICC giocare diversi ruoli critici nella fisiologia gastrointestinale compresa l'impostazione del ritmo di pacemaker, e la partecipazione nella neurotrasmissione e mechanosensitivity [21, 27-29]. Sia in vivo e in vitro di deplezione sperimentale relazione diabete ICC, forse secondaria alla perdita di insulina /IGF e /o ossido di azoto o altro, ancora indeterminati, fattori di sopravvivenza [7, 30-32]. I nostri risultati di una significativa perdita di espressione di c-Kit, causa 2 sono coerenti con altri cambiamenti noti in questo paziente, nonché con i rapporti emergenti negli esseri umani. Così, quattro su nove pazienti con gastroparesi diabetica refrattaria sono stati trovati ad avere una significativa perdita di CPI [33]. Una riduzione del c-kit di colorazione è stato anche osservato nello studio su pazienti diabetici sottoposti a resezione gastrica per cancro [20].
Il nostro studio è importante in quanto fornisce una visione rara nel patologico così come i cambiamenti molecolari di potenziale importanza in la patogenesi della gastroparesi diabetica. In aggiunta, ci sono diverse lezioni notevoli da questi casi. Per cominciare, ci sembrava essere una chiara correlazione tra le alterazioni istologiche noti e il decorso clinico del diabete, forse per indicare l'importanza di scarso controllo glicemico nel loro sviluppo. La prevalenza di svuotamento gastrico ritardato correla debolmente con la durata del diabete [34]. fattori correlati, come l'iper o ipoglicemia estremo, anche se di breve durata, può essere ancora più importante in quanto entrambe le condizioni hanno dimostrato sperimentalmente di causare danno neuronale e la morte (anche se l'iperglicemia non ha mostrato di influenzare ICC in un modello animale) [31, 35, 36]. È quindi possibile che il paziente 1 è stata risparmiata grandi cambiamenti nella patologia gastrica perché ha sperimentato un percorso più breve e metabolicamente più stabile di diabete rispetto paziente 2. La sola constatazione di nota nel tessuto da questo paziente era una lieve diminuzione TH immunoreattività nel strato muscolare circolare, ma non nel plesso mioenterico. Dal momento che il sistema nervoso estrinseca non innervano direttamente muscolatura liscia, queste fibre potrebbero rappresentare nervi attraversare la strada al plesso sottomucosa. In alternativa, questi potrebbero anche essere i processi di neuroni intrinseci in quanto vi è un sottoinsieme di nervi enterici che esprime anche TH [37]. Indipendentemente da ciò, l'implicazione clinicopatologica di questo risultato rimane poco chiaro.
Più notevole che l'osservazione di cui sopra, tuttavia, è stato il fatto che i cambiamenti nella parete dello stomaco sembrava avere alcuna relazione con sintomatologia clinica. Così, nonostante la gravità clinica paragonabile, i due pazienti avevano drammaticamente le differenze nella patologia gastrica, con un essere essenzialmente normale e l'altro la visualizzazione di uno spettro di anomalie che colpiscono nervi, muscoli e ICC. Questi risultati forniscono spazio a diverse speculazioni differenti. Innanzitutto, è possibile che i cambiamenti nel Caso 2 rappresentano patologia "end-stage" risultanti da insulti metabolici cumulativi e ripetitivi. Come tale, la loro grande importanza clinica potrebbe essere quella di prevedere intrattabilità piuttosto che il nesso di causalità, che è certamente suggerita dal fallimento di questo paziente di rispondere a tutti gli interventi, tra cui la stimolazione elettrica gastrica. Se questo è vero, allora i sintomi gastroparesi stessi possono essere causa di cambiamenti che o si verificano in precedenza (come forse la leggera perdita di TH fibre immunoreattive nello strato muscolare circolare) o sono troppo sottili per essere rilevato dalle tecniche che abbiamo usato (ad esempio, anomalie nei percorsi di segnalazione subcellulare in assenza di cambiamenti morfologici, come è stato descritto nei muscoli dello stomaco da animali diabetici [38].
in secondo luogo, si potrebbe sostenere che i sintomi dei nostri pazienti coinvolti meccanismi che non abbiamo indagare, come ad esempio disfunzione vagale (suggerito dalla presenza di tachicardia riposo in entrambi i casi). Cambiamenti nella funzione vagale sono state tradizionalmente implicati nella patogenesi di gastroparesi, anche se la prova solido è assente e la correlazione tra disfunzione autonomica e ritardato svuotamento gastrico è modesto nel migliore [2 , 34]. Infine, è possibile che gastroparesi diabetica è veramente un disturbo eterogeneo che mentre alcuni pazienti hanno evidente patologia gastrica (come nel caso 2), altri possono sviluppare una forma fisiopatologicamente distinta di gastroparesi derivante da fattori autoimmuni che possono causare circolanti erettile, ma non interruzione dei nervi o muscoli, come è stato descritto [39, 40]
conclusione
In conclusione., abbiamo descritto un esame patologico dettagliata di due pazienti con gastroparesi diabetica. Anche se è difficile generalizzare sulla base di un piccolo numero così, questi casi offrono un po 'di comprensione della patogenesi della gastroparesi e forniscono anche la base per alcuni importanti ipotesi per gli studi futuri
Abbreviazioni
nNOS:.
neuronale ossido nitrico sintasi
HO-2:
eme ossigenasi-2
ICC:
cellule interstiziali di Cajal
SP:
sostanza P.
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto in parte da NIDDK U01 DK073983-01 ( PJP, GF) e DK DK68055 e DK57061 (GF)
autori fascicoli presentati originali per
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