Breve guida di ereditaria diffondere cancer

gastrica Breve guida di ereditaria cancro gastrico diffuso
Abstract
ereditario diffuso cancro gastrico (HDGC) è l'unico sindrome nota predisposizione dominato dal carcinoma dello stomaco e con una causa genetica riconosciuta. linea germinale mutazioni nel gene E-caderina (CDH1
) co-segregano con la malattia in circa la metà delle famiglie con più diffuso cancro gastrico. In queste famiglie, l'identificazione della mutazione CDH1
consente di adottare misure cliniche. È importante sottolineare che l'intervento clinico è probabile che sia terapeutico e associato a morbidità tollerabile. Questa recensione è quindi volto a fornire un quadro attuale della gestione clinica e la biologia di base di HDGC.
Parole
ereditaria diffusa cancro gastrico CDH1
mutazione germinale gestione clinica precoce sviluppo Introduzione
Tra le forme familiari di carcinoma gastrico, cancro gastrico ereditario diffusa (HDGC) è l'unica nota sindrome di predisposizione al cancro in cui è stata definita una causa genetica di base. Sulla base di linkage e analisi mutazionale, mutazioni germinali che interessano il gene che codifica per la molecola di adesione cellula-cellula E-caderina (CDH1
) hanno mostrato nel 1998 di essere responsabile per l'alta incidenza di cancro gastrico diffuso multi-generazionale (DGC) in una grande famiglia Maori della Nuova Zelanda [1]. Successivamente, CDH1
mutazioni germinali sono stati trovati in oltre 90 famiglie di diversa origine etnica, ma la condivisione di una storia di DGC (Tabella 1) .table 1 Identificato CDH1
mutazioni germinali

Cancer TypeA
Altri casi con tumori gastrici

Altri casi con DGC
età alla diagnosi
cancro al seno non confermate
Confermato LBC
non-gastrico cancersb
CDH1
mutazione
Positionc
digitato
Riferimento
1
3G > C
EX1
non
[2 ] 2
41delT
EX1
del
[3] 3
DGC 4
2
30, 40, 59, 60, 67, 70s
1 1 3
Co
45insT
EX1
ins
[4] 4
DGC 3
54 , 55, 68
1 Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1 1
28
Lu, Cx
53delC
ex2
del
[7] 7
DGC Pagina 2
27, 50 | 59G > A
ex2
non
[6]
8
DGC
4 4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66 3
Leu
70G > T
ex2
non
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g > T
EX3
mis
[9] 10
DGC
2
1 66, 69, 70 Pagina 2 Pr
187C > T
EX3
non
[10]
11
DGC
1
1 28
190C > T
EX3
non
[8, 11]
12
DGC
1 34
2
283C > T
EX3
non
[11]
13
DGC
1 64
353C > G
EX3
mis
[5]
14
DGC 3
15, 37, 58
1 1
372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del
[2] | 16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56 2
382delC
EX3
del
[13]
17
515C > G
ex4
mis
[2] | 18
DGC
5
531 + 2T > A
IN4
ss
[14]
19
532-18C > T
in4
ss
[2] | 20
DGC
3 3
31, 46, 55
586G > T
ex5
non
[8 ]
21
DGC 3
36, 48, 50
1 687 + 1G > A
IN5
ss
[13]
22
DGC
1 1
29
Co
715G > A
EX6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC
1 808T > G
EX6
mis
[16]
26
DGC
7 3
23, 29, 29, 42, 70, 70
1 832G > A
EX6
ss
[4]
27
DGC
2
1 32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC 3
22, 44, 45, 51, 73 2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
non-gastrico 1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2
1 50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1 1
27, 64
Co
1107delC
EX8
non
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C >? T
EX8
mis
[18]
35
DGC 3
2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC 2
18, 37
molti
1137G > Un
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3 3
25, 41, 44
1137 + 1G > Un
IN8
ss
[8]
38
DGC
4 3
17, 32, 46, 47 4
1212delC
EX9
del
[13]
39
DGC
1 1
51
Co (SRC)
1226T > C
EX9
mis [13]
40
DGC
5 2
63
1243A > C
EX9
mis
[19]
41
1285C > T
EX9
mis
[2] | 42
DGC
1 1
61, 78
1
1391-1392delTC
EX10
del
[5]
43
DGC
1 1
40
0
1476delAG
EX10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND | EX10
non
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
EX10
mis
[15]
46
DGC 2
1
30, 40
1472_1473insA
EX10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
EX10
del
[8]
48
1507C > T
EX10
non
[2] | 49
DGC
2
1 56
1565 + 1G > T
IN10
ss
[7]
50 | DGC
2 2
48, 59
1 1588insC
EX11
ins
[8]
51
DGC 3
58, 71, 82
Co
1610delC
EX11
del
[21]
52
DGC
1 49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
EX11
ins
[2] | 54
DGC
1 1
19
1 Pr
1710delT
EX11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
EX11
ins
[10]
56
DGC
2 2
44, 44
5
1 1711 + 5G > A
IN11
ss
[13]
57
HPC 2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1 3 Pr , Co, Ut
1774G > A
EX12
mis
17
58
DGC
2
1 35, 42
0
1779insC
EX12
ins
[13]
59
DGC 4
27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
non
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2] | 61
1849G > A
EX12
mis
[23, 24]
62
1876T > A
EX12
mis
[2] | 63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC 10
1
21-59
1913G > A
EX12
non
[2] | 65
DGC
1 1
47
0
2061delTG
EX13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
EX13
non
[1]
67
LBC
2161C > G
EX13
ss
[2] | 68
DGC 3
1
38-44
2164 + 5G > A
IN13
ss
[2]
69
Colon
2 2
36, 70 Pagina 4 2
2195G > A
EX14
mis
[13]
70
DGC 3
2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2] | 71
2276delG
EX14
del
[2] | 72
DGC 3
1
44, 44, 52
2295 + 5G > A
IN14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1 2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC
1 64, 74, 74 Pagina 2 Pr
2329G > A
EX15
mis
[17]
75
DGC
2 2
51-63
1 2343A > T
EX15
mis
[2 ]
76
DGC
6
1 16, 34, 35
2381insC
EX15
ins
[1]
77
GC 2
52
2396C > G
EX15
mis
[12]
78
DGC
17 2
25- 80
13 3
2398delC
EX15
del
[2] | 79
DGC
6
53, 56
2494G > Un
EX16
mis
[25]
80
DGC 3
1
37, 43, 45, 60, 71 2
Lu, Ly
2440-1C > T
IN15
ss
e
81
DGC
1 1
Lu
2440-6C > G
IN15
ss
[5]
aDGC - diffuso cancro gastrico, LBC - il cancro al seno lobulare, HPC - cancro alla prostata ereditario
BBL - vescicale, Co - colon, Cx - cervice uterina, DuBr - duttale mammario, Leu - leucemia, LU - polmone, Ly - linfoma, Pn - pancreas, Pr - prostata, UT - utero
CEX - esone, in - introne
ddel - la cancellazione, ins - inserimento, mis - missense, non - una sciocchezza, ss - sito di splice
eH.M. risultato inedito
1. CDH1
mutazioni
Ad oggi, 81 diverse mutazioni germinali sono state identificate in tutta la CDH1
regione codificante tra cui intronic sequenze sito di splicing (Tabella 1; arbitri [1-25]) . Non ci sono grandi punti caldi sono evidenti, anche se il 1137G > sono stati rilevati T mutazioni in sei e cinque famiglie diverse, rispettivamente (Tabella 1), A e 1901C >. La prima mutazione fondatore circondata da un ancestrale CDH1
aplotipo è stata recentemente riportata in quattro famiglie da Terranova [2]. Finora non correlazioni genotipo-fenotipo sono evidenti; tuttavia, i dati disponibili supportano la possibilità che diverse mutazioni possono influire spettro della malattia e penetranza [2, 14, 24, 26].
A differenza di altre sindromi predisposizione al cancro come poliposi adenomatosa familiare, solo circa il 50% dei CDH1
mutazioni germinali sono completamente inattivazione (frameshift o nonsense, tabella 1). Splice-site e missenso mutazioni contribuiscono il restante 20 e 30%, rispettivamente, allo spettro mutazionale, suggerendo che la ridotta anziché perso attività E-caderina può essere sufficiente per l'iniziazione malattia. Dal momento che le conseguenze funzionali di sostituzioni di amminoacidi non sono semplici, metodiche di aggregazione e di invasione vengono utilizzati per valutare l'impatto delle mutazioni missense sulla funzione E-caderina in vitro
[24].
CDH1
mutazioni germinali sono rari e sono stimate per tenere conto di ~ 1% di tutti i casi di cancro gastrico [27]. Tuttavia, questo sembra essere il caso solo per popolazioni con una bassa incidenza di cancro gastrico. CDH1
mutazioni germinali vengono rilevati con una frequenza ancora più basso nei paesi ad alta incidenza come il Giappone, la Corea, l'Italia e il Portogallo, forse perché le famiglie hdgc sono mascherati da gruppi casuali di casi sporadici [9]. In alternativa, la presenza di altri fattori di suscettibilità, come funzionali CDH1
polimorfismi in aree ad alto rischio [28] può ridurre la vitalità degli embrioni che trasportano CDH1
mutazioni della linea germinale.
2. La penetranza e clinica fenotipo
la classificazione Lauren distingue due principali forme istologiche di cancro allo stomaco, l'intestino e il tipo di diffuso (DGC) [29]. CDH1
mutazioni germinali sono specificamente associati diffusa di tipo adenocarcinoma gastrico ma non con altri tipi di cancro allo stomaco, in assenza di un componente diffusa [12]. DGC è ereditata in maniera autosomica dominante tra le famiglie hdgc. figure penetranza iniziali sono stati ottenuti da 11 famiglie e stimano una vita cumulativo rischio DGC di 67 e 83% per i portatori della mutazione maschile e femminile, rispettivamente, [26]. Una stima più recente sulla base di famiglie che condividono un Terranova fondatore CDH1
mutazione mette questi numeri al 40% per gli uomini e 63% per le donne [2]. E 'quindi probabile che il tipo /posizione del CDH1
mutazione fa impatto sulla penetranza vero e proprio. Ad esempio, alcune mutazioni missenso sembrano essere associato con un rischio molto più basso DGC [5]. Allo stesso modo, l'età media al momento della diagnosi può variare con il genotipo, essendo 33 anni nel più grande HDGC noto parenti (con 28 membri affetti), 40 anni nelle stime penetranza iniziali di Faraone, e più di 50 anni e le famiglie con specifiche mutazioni missense [5 ]. I casi di cancro gastrico sono stati descritti come giovani come 14 anni ed a 82 anni in HDGC (Tabella 1). Variando background genetico /epigenetici e esposizioni ambientali è probabile che siano importanti parametri aggiuntivi che modulano le conseguenze ereditarie CDH1
mutazioni.
L'unico altro cancro che è noto a verificarsi con una frequenza elevata nelle famiglie hdgc è il cancro al seno lobulare ( LBC). Le stime per il penetranza LBC in portatori della mutazione femminili variare da 39 [26] al 54% [2], ma queste cifre sono derivate da un piccolo numero di casi e devono essere interpretati con cautela. Tuttavia, la suscettibilità verso sia DGC e LBC ha un senso, come le forme sporadiche di entrambi i tumori sono caratterizzati da carenza di E-caderina e di un modello di crescita dis-coesa [30, 31]. Sembra probabile che i tumori in altri siti saranno parte della HDGC fenotipo clinico. CDH1
mutazioni germinali sono state riscontrate in pazienti familiari hdgc con tumori del colon-retto, del polmone, e ghiandole salivari [5]. Un altro esempio può essere il cancro alla prostata (Tabella 1). A sostegno di questo, funzionale CDH1
polimorfismi hanno dimostrato di aumentare la suscettibilità a questa neoplasia [32]. Tuttavia, i numeri presenti sul tumori diversi da LBC sono troppo piccoli per consentire qualsiasi associazione significativa con HDGC.
3. Gestione clinica
Gestione clinica delle famiglie hdgc si basa sull'identificazione presintomatico di portatori della mutazione, seguita da gastrectomia profilattica a l'età appropriata, o per la sorveglianza gastroscopic e gastrectomia terapeutico quando è stato rilevato il cancro. Le linee guida cliniche sono state pubblicate [13, 27, 33, 34] e sono raccomandati per una panoramica più completa della gestione del paziente.
3.1 Criteri clinici, identificazione di mutazione e di test presintomatico
Il primo passo è l'individuazione di un deleterio CDH1
mutazione germinale in una famiglia sospetta HDGC. Criteri clinici sono stati sviluppati che selezionare per le famiglie che possono ospitare un CDH1
mutazione. I criteri originali proposti dal Consorzio Internazionale cancro gastrico Collegamento (IGCLC) [33] vengono attualmente utilizzati in una versione più rilassata che richiede due casi di cancro gastrico in parenti 1 st /2 nd laurea con almeno un tumore di istologia diffusa documentata e diagnosticato prima dell'età di 50 anni [13, 27, 34]. CDH1
mutazioni germinali sono identificati in circa il 50% delle famiglie che soddisfano i criteri di cui sopra. Brooks-Wilson et al. [13] hanno proposto un insieme più esteso di criteri per includere famiglie che hanno una minore probabilità di portare mutazioni. Anche quando l'applicazione di questi criteri, famiglie inusuali con una mutazione germinale possono perdere [5]. Inoltre, la possibilità di trovare una mutazione in un caso isolato con esordio precoce DGC è ancora del 10% [34]. Pertanto, completa CDH1
mutazione screening richiede l'inclusione delle famiglie borderline e casi in ricerca.
Test diagnostico per la presenza di una mutazione nota di solito è offerto ai membri della famiglia da 16 anni (il limite di età più basso per dare informato consenso [27, 35]). A questa età, il rischio di sviluppare sintomatica DGC è < 1% [26]. Tuttavia, il test dovrebbe essere offerta anche ai membri più giovani della famiglia hdgc, se vi è un evidente beneficio per il bambino e la famiglia. Queste famiglie devono essere riviste su una base caso per caso, considerando la maturità del bambino, l'ansia all'interno della famiglia, la gravità della storia di famiglia, e il potenziale per la famiglia per regolare a rischi futuri associati con un risultato positivo.
3.2 gastroscopic sorveglianza
gastrectomia profilattica è l'unica opzione per impedire lo sviluppo e /o la diffusione di HDGC. Tuttavia, non tutti i carrier mutazione è disposto a sottoporsi ad intervento chirurgico profilattico. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti giovani /adolescenti ed è influenzato dalla preoccupazione per l'impatto a lungo termine sulla salute fisica e psicologica, una questione non ben compreso. sorveglianza gastroscopic è essenziale se gastrectomia profilattica è rifiutato; tuttavia, deve essere eseguita da un gastroenterologo con esperienza nella HDGC endoscopia (gruppo Nuova Zelanda HDGC, pers. comm.).
sorveglianza gastroscopic pone un problema particolare per DGC causa della sua tendenza a progredire sotto una mucosa gastrica appare normale ( vedi sezione 3.5). Anche le fasi avanzate che coinvolgono l'invasione dei tessuti extragastrica non può causare una distorsione visibile del normale epitelio di superficie [36]. Ciò nonostante, le fasi iniziali hdgc che sono ancora limitate alla mucosa gastrica può essere visto come lesioni pallide o, talvolta bianche dall'occhio esperto. Il pallore lesione può essere migliorata con l'uso del Congo rosso e blu di metilene durante l'endoscopia. Anche se questo approccio ha avuto successo nel rilevare all'inizio HDGC, il ruolo sospetto di rosso Congo come cancerogeno ne limita l'uso di routine [36]. Altre tecniche di sorveglianza potenziali includono la microscopia confocale e la tomografia ad emissione di positroni, ma questi rimangono sperimentale [37].
In sintesi, la sorveglianza gastroscopic con l'endoscopia a luce bianca di serie in grado di rilevare lesioni sospette quando eseguita da un gastroenterologo con esperienza. Tuttavia, la sorveglianza non è senza rischi; quindi gastrectomia profilattica è la strategia raccomandata. La decisione se un paziente deve sottoporsi a sorveglianza o non deve essere fatta in collaborazione con la consulenza genetica, dando chiari consigli circa il rischio non quantificabile che un cancro può mancare sul endoscopia. Qualora l'opt del paziente per la sorveglianza, la consulenza ha anche bisogno di includere l'istruzione per ridurre al minimo l'esposizione ai fattori di rischio di cancro gastrico comuni come salate, salumi, alimenti o fumare conservati, a consumare più frutta e verdura, e per aumentare la forma fisica generale [38]. Allo stesso modo, portatori della mutazione hanno bisogno di un trattamento contro H. pylori
se infetti.
3.3 gastrectomia profilattica
gastrectomia totale ha un rischio di mortalità perioperatoria che richiede un'attenta considerazione. Data la giovane età dei pazienti hdgc e moderne procedure chirurgiche e una migliore assistenza post-operatoria, il rischio operativo è stato stimato a circa l'1% [27]. Sulla base delle stime penetranza calcolati da Pharoah et al. [26], questo rischio si sposa con il rischio di sviluppare sintomi DGC, all'età di 20 anni, in un vettore mutazione. Pertanto, il rischio di cancro sia superiore al rischio di mortalità chirurgia associata quando ritardare gastrectomia profilassi dopo l'età di 20 anni. Sotto età 20 anni, d'altra parte, il rischio di mortalità da gastrectomia profilattica è maggiore il rischio di sviluppare malattie. Inoltre, i risultati complessivi gastrectomia in tutta la vita di vitamina B 12 deficit e malassorbimento di vitamine A, D, E, K, acido folico, calcio e ferro. Elevati livelli di osteoporosi, osteomalacia e malnutrizione con conseguente perdita di peso sono frequenti post-gastrectomia tra i pazienti affetti da cancro gastrico di solito di età compresa tra 60-70 anni [39]. I dati su pazienti giovani e adolescenti non sono disponibili, ma gastrectomie sono suscettibili di avere un impatto significativo sulla crescita e lo sviluppo in adolescenza. Pertanto, in Nuova Zelanda gastrectomia profilattica di solito non è offerto a CDH1
portatori della mutazione di sotto dei 18 anni di età e non incoraggiata in quelli sotto i 20 anni.
3.4 Procedura chirurgica
Una meticolosa totale
gastrectomia è obbligatoria al fine di garantire tutti i mucosa gastrica viene rimosso, che richiede una particolare attenzione a livello della giunzione esofago-gastrica. La procedura gastrectomia standard sia per i pazienti asintomatici e pazienti con HDGC presto rilevato da sorveglianza è D2 dissezione con la conservazione della milza e del pancreas, seguiti da ricostruzione esofagodigiunale Roux-en-Y, senza un serbatoio sacchetto digiunale. Una ricostruzione Roux-en-Y significa cibo bypassa il duodeno ed una lunghezza variabile del digiuno prossimale. L'indisponibilità di regioni intestinali, una riduzione del tempo di transito intestinale e l'assenza di uno stomaco contribuiscono a potenziali carenze nutrizionali in questi pazienti (vedere paragrafo 3.3). Una descrizione più dettagliata delle problematiche chirurgiche è dato in arbitri. [40] e [27].
3,5 reperti istopatologici in HDGC gastrectomie
Nonostante l'assenza di sintomi, l'esame microscopico di stomaci profilassi rimossi da CDH1
portatori della mutazione ha rivelato la presenza di focolai multipli di anello con sigillo carcinoma a cellule (SRCC) sotto un epitelio superficie intatta [41-46]. SRCC e carcinoma scarsamente differenziato (PDC) sono i due sottotipi principali di DGC e sono entrambi parte della malattia fenotipo HDGC. Un numero variabile (da pochi a diverse centinaia) di foci SRCC sono stati trovati in quasi ogni HDGC stomaco a prescindere dall'età del paziente. Questi fuochi sono sempre limitate alla mucosa gastrica superficiali senza alcun coinvolgimento linfonodale (TNM fase T1a), sono solitamente di piccole dimensioni (≤ 1 mm di diametro) e sono costituiti prevalentemente di cellule ad anello con castone (SRC) con un paio di piccoli e meno differenziate le cellule la parte più profonda. Foci che sono più grandi (≥ 3 mm) può contenere una percentuale significativa di cellule di carcinoma scarsamente differenziate profonde alle SRC [47]. Si tratta di queste lesioni più grandi che possono essere rilevati come aree chiare su endoscopia [36]. Poiché questi focolai SRCC intramucoso sembrano essere una scoperta universale portatori della mutazione, essi sono indicati come primi HDGC (eHDGC).
In contrasto con la fase HDGC precoce, l'istologia predominante in HDGC avanzato (stadio ≥ T3, il coinvolgimento di sierosa e oltre) è quella del carcinoma scarsamente differenziato [27, 47]. Sembra quindi che gli SRC sono tipici dei primi HDGC palco. A sostegno di questa, l'unica tappa T2 HDGC cancro (con invasione della muscolare propria) che è stato esaminato in dettaglio mostra lo spettro morfologico della HDGC, con SRC nella mucosa superficiale e le cellule tumorali scarsamente differenziate più in basso e invadendo nel muscolo strati sottostanti [27, 47]. Queste caratteristiche morfologiche suggeriscono che, in HDGC, progressione oltre la mucosa gastrica correla con l'acquisizione di un fenotipo cellula tumorale scarsamente differenziato. In particolare, l'istologia SRC è anche significativamente più frequente nei primi mesi del DGC sporadico rispetto a fasi avanzate [48-56]. La Figura 1 riassume i primi cambiamenti istopatologici in HDGC. Figura 1 stadi precoci del tumore in HDGC: A - mucosa gastrica corpo; B - il primo stadio della malattia apparente HDGC è multipla, minuto foci di SRCC limitato alla mucosa gastrica (stadio T1a). SRC sono il tipo cellulare predominante in questi tumori, in genere si trovano nella mucosa superficiale sotto un epitelio di superficie intatta e sono mitoticamente inattive. le cellule tumorali meno differenziati e proliferanti sono presenti in piccole quantità profondi per le SRC e sono fisicamente vicino alla regione del collo gastrica; C - grande foci possono acquisire una quantità aumentata di cellule tumorali scarsamente differenziati. Queste cellule hanno spesso un aspetto fibroblastoide coerente con una induzione di una transizione epiteliale-mesenchimale; D - invasione attraverso la muscolare della mucosa e muscolare propria comporta male e le cellule tumorali de-differenziati. Mentre l'attività proliferativa dei tumori stadio T1a è molto bassa, i tumori più avanzati (≥ T1b) hanno un marcato aumento del tasso di proliferazione.
3.6 prognosi
dati di sopravvivenza post-operatorie a lungo termine nei pazienti hdgc post-gastrectomia non sono ancora disponibile, ma può essere stimato sulla base dei dati di sopravvivenza in caso sporadico serie DGC. Come descritto nella sezione precedente, i pazienti hdgc che sono sottoposti a verifiche o eletti hanno una gastrectomia profilattica avrà eHDGC. Una credenza clinica frequente è quello diffuso tipo di carcinoma ha un esito peggiore di cancro allo stomaco di tipo intestinale. Tale percezione può derivare dalla diagnosi spesso ritardato DGC, dovuta alla giovane età di insorgenza in pazienti DGC ea causa delle difficoltà di individuare precocemente DGC. Tuttavia, la fase-by-stage confronto tra intestinale e diffondere il cancro gastrico suggerisce il risultato è simile [57, 58]. Un'altra credenza diffusa è che SRCC ha un particolarmente cattiva prognosi. Di nuovo, questo non è supportato da dati di sopravvivenza da sporadici serie DGC. In effetti, la maggior parte degli studi hanno trovato un risultato significativamente migliore per SRCC presto rispetto ad altri istotipi fase iniziale [48-56]. Questo non è sorprendente se si considera dati molecolari su SRC (vedere paragrafo 4.3). In generale, la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con precoce SRCC fase è > 90% [53]. Dato che questi dati comprendono anche pazienti con coinvolgimento linfonodale, la prognosi post-operatorio per eHDGC (in assenza di metastasi linfonodali) potrebbero essere eccellente. Tuttavia, è importante tenere a mente che il rischio di CDH1
portatori della mutazione in via di sviluppo di cancro gastrico non più tardi nella loro vita non è noto.
3.7 Il cancro al seno lo screening
di sorveglianza dovrebbe essere offerto al femminile CDH1
portatori della mutazione per il cancro al seno lobulare (LBC), l'unico altro cancro non-gastrico in cui le stime penetranza hdgc-associati sono disponibili (vedi capitolo 2). Dei due principali forme di cancro al seno, duttale e lobulare, il tipo di lobulare è più difficile da rilevare in virtù del suo modello di crescita diffusa e relativa mancanza di microcalcificazioni [59]. L'ecografia e la risonanza particolarmente magnetica (MRI) hanno dimostrato di essere migliore di mammografia a rilevare LBC invasivo [60-62]. protocolli di sorveglianza per le femmine CDH1
portatori della mutazione si basano sulle esperienze con lo screening famiglia BRCA mutazione [61], in cui si raccomanda l'esame clinico bi-annuale e mammografia annuale combinato con ultrasuoni /risonanza magnetica a partire dall'età di 35 anni in poi.
4. Biologia
4.1 e-caderina down-regulation e le malattie iniziazione
la proteina e-caderina codificata da CDH1
è la componente chiave del epiteliale giunzione adherens e come tale è essenziale per una corretta adesione intercellulare all'interno dei tessuti epiteliali [ ,,,0],63]. La perdita di E-caderina è stata documentata in molti tumori epiteliali e di solito è associata a progressione della malattia [64]. In HDGC, tuttavia, la carenza di E-caderina è molto probabile un iniziatore della malattia. La proteina è costantemente downregulated nella fase più precoce della malattia apparente HDGC [42, 47], i SRCCs minuto intramucoso (vedere paragrafo 3.5). Dato che fino a diverse centinaia foci eHDGC può esistere nello stomaco di un vettore di mutazione, è molto improbabile che un gene diverso CDH1
è costantemente influenzata. Il down-regulation uniforme E-caderina indica inoltre che CDH1
agisce come un soppressore del tumore classico, che richiede due risultati per l'inizio della malattia. I potenziali meccanismi alla base di questo nd colpo 2 includono mutazioni missense, cancellazioni e silenziamento epigenetico da ipermetilazione del promotore [65, 66]. Di quelli, quest'ultima appare la più frequente e ha dimostrato di essere presente nella fase di malattia prima (B.H. risultati non pubblicati). In particolare, ogni fuoco eHDGC sembra avere un unico CDH1
metilazione (la sequenza di metilato e non metilato CpG-isole), suggerendo che ogni attenzione è sorto indipendentemente da una singola cellula gastrica (B.H., risultati non pubblicati). Di interesse, la natura del 2 nd successo non sembra essere stocastica; eventi genetici che necessariamente portano a completare l'inattivazione di entrambi CDH1
alleli non sono state dimostrate per HDGC finora [65, 66], suggerendo il 2 nd colpo può essere scelto in modo tale da consentire una certa residua CDH1
attività, forse per evitare l'eliminazione dalla anoikis [67]. Infatti, down-regulation di E-caderina di sotto di una certa soglia sembra sufficiente per abrogare la funzione [68, 69].
4.2 meccanismi alla base tumorigenesi guidato da deficit di E-caderina
La perdita di adesione allo strato epiteliale che segue E downregulation -cadherin è pensato per essere uno dei requisiti per la progressione di malattia invasiva [64]. Come la carenza di E-caderina può avviare la crescita tumorale non è ben compreso. Tuttavia, la perdita adesivo ha supplementari, profonde conseguenze a livello cellulare. L'attacco all'interno aerei epiteliali permette spunti di località necessari per la differenziazione corretta, è necessario per la polarità apicale-basale, una caratteristica distintiva delle cellule epiteliali, e prevede punti di ancoraggio per l'apparato fuso mitotico essenziale per la divisione cellulare controllato [69-73]. In Drosophila
, ridotti livelli di E-caderina e la perdita concomitante di polarità hanno dimostrato di influenzare l'orientamento del fuso mitotico e che l'aereo divisione e il posizionamento della cellula figlia rispetto al foglio epiteliale [69] . Allo stesso modo, giunzioni adherens carenti provocano randomizzazione di allineamento del mandrino e la divisione cellulare mis-orientate in embrione di topo in via di sviluppo [74]. Cellulare polarità detta ulteriormente la distribuzione dei determinanti destino cellulare (cioè induttori di uno specifico percorso di differenziazione) verso un polo cellulare [74, 75]. L'orientamento del fuso mitotico può quindi determinare se i fattori destino delle cellule saranno distribuiti in modo diseguale tra le cellule figlie (vale a dire la divisione asimmetrica, in cui l'asse di divisione analizza gradiente destino della cellula), o se la divisione dà luogo a due cellule uguali figlie ( cioè divisione simmetrica, dove l'asse divisionale sarebbe parallela al destino gradiente di cella). determinazione delle cellule destino è particolarmente importante nel contesto della biologia delle cellule staminali. Le cellule staminali possono rigenerare organi completi a causa della loro capacità unica di produrre due cellule staminali figlia (per divisione simmetrica) o per produrre una figlia cellule staminali e uno cellule progenitrici impegnata (per divisione asimmetrica) che darà luogo ad differenziata progenie, organo-specifiche . Un equilibrio disturbato tra la divisione simmetrica e asimmetrica può essere pericoloso ed è ora pensato di essere al centro di molte neoplasie [76]. Diversi tipi di cancro epiteliale hanno dimostrato di nutrire una sottopopolazione di cosiddette cellule staminali tumorali che sono le uniche cellule in grado di avviare e mantenere la crescita del tumore successo. Simili alle cellule staminali normali, le cellule staminali del cancro indifferenziate in grado di produrre le cellule tumorali di differenziazione (divisione asimmetrica) o aumentare la propria piscina (divisione simmetrica) per un tempo illimitato [76]. La proporzione di tali cellule staminali tumorali all'interno di un tumore è creduto per determinare la sua aggressività [77-80]. Dato che E-caderina è essenziale per l'adesione cellula-cellula, la creazione di polarità e corretto orientamento del mandrino mitotico, un'ipotesi allettante sarebbe che CDH1
sottoregolazione ha un effetto diretto sul controllo delle divisioni di cellule staminali, fornendo un meccanismo di base sufficiente per guidare lo sviluppo di un tumore.
4.3 la formazione di foci eHDGC
Coerentemente con l'ipotesi di un difetto di cellule staminali, i foci hdgc primi hanno un'origine apparente all'istmo superiore, una parte della zona proliferativa (regione del collo) della ghiandola gastrica e la posizione presunta delle cellule staminali gastriche [47].

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