Il atosiban ossitocina /antagonista del recettore della vasopressina ritarda lo svuotamento gastrico di un pasto semisolido rispetto alla soluzione salina in human

Il atosiban ossitocina /vasopressina antagonista del recettore ritarda lo svuotamento gastrico di un pasto semisolido rispetto alla soluzione salina in
umana astratta
sfondo
L'ossitocina viene rilasciata in risposta ad un pasto. Inoltre, mRNA per ossitocina e il suo recettore sono stati trovati in tutto il tratto gastrointestinale (GI). Lo scopo di questo studio è stato quindi esaminare se l'ossitocina, o atosiban antagonista del recettore, influenzare il svuotamento gastrico
Metodi
Dieci volontari sani (cinque uomini) sono stati esaminati per quanto riguarda lo svuotamento gastrico in tre diverse occasioni:. Una volta durante l'ossitocina stimolazione utilizzando una dose farmacologica; una volta durante il blocco dei recettori dell'ossitocina (che blocca anche i recettori vasopressina) e inibendo così dosi fisiologiche di ossitocina; e una volta durante l'infusione di soluzione salina.
gastrico velocità di svuotamento (GER) è stata valutata ed espressa come percentuale di riduzione sezione trasversale antrale 15-90 minuti dopo l'ingestione di budino di riso. La valutazione è stata effettuata da tempo reale ecografia. Allo stesso tempo, la sensazione di sazietà è stato registrato utilizzando i punteggi di sazietà visivi.
Risultati
inibizione del legame di ossitocina endogena da parte antagonista del recettore ritardato l'GER del 37% rispetto alla soluzione salina (p = 0.037). Al contrario, l'infusione di ossitocina in un dosaggio di 40 mU /min non ha influenzato il REC (p = 0.610). colonne sonore sazietà aree in soggetti sani dopo aver ricevuto atosiban o ossitocina non ha mostrato differenze significative.
Conclusione
ossitocina e /o vasopressina sembrano essere regolatori di svuotamento gastrico in condizioni fisiologiche, dal momento che la atosiban antagonista del recettore ritardato l'GER. Tuttavia, la dose farmacologica effettiva di ossitocina in questo studio non ha avuto effetto. L'effetto di ossitocina e vasopressina sulla motilità gastrointestinale deve essere ulteriormente valutata.
Sfondo
Negli ultimi anni è stato suggerito che l'ossitocina contribuiscono al controllo del tratto gastrointestinale (GI) motilità. L'ossitocina viene secreto nel sangue in risposta alla stimolazione endogena con un pasto grasso, e la stimolazione esogena con colecistochinina (CCK) [1]. Sia mRNA per ossitocina e il suo recettore sono stati trovati attraverso il tratto GI umano [2]. Ossitocina è stato anche dimostrato per accelerare lo svuotamento gastrico di un pasto in individui sani [3], ed è stato utilizzato per trattare prolungata atonia gastrica post-vagotomia [4]. Inoltre, l'ossitocina ha dimostrato di stimolare la peristalsi del colon [5].
Gli effetti osservati in tutto il tratto gastrointestinale suggeriscono che l'ossitocina svolge un ruolo critico nella motilità gastrointestinale. Lo scopo di questo studio era di esaminare ulteriormente l'effetto dell'ossitocina sulla svuotamento gastrico in soggetti sani, esaminando il tasso di svuotamento gastrico (GER) durante l'infusione continua di una ossitocina o atosiban ossitocina antagonista del recettore.
Metodi
Il studio è stato eseguito secondo la dichiarazione di Helsinki e approvato dal Comitato Etico dell'Università di Lund. Tutti i soggetti hanno dato per iscritto, il consenso informato prima degli esperimenti.
Soggetti
Dieci volontari sani (5 donne) con un'età media di 40 ± 16 anni (range, 25-62 anni) e un indice di massa corporea di 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (range 20,8 - 26,7 kg /m 2), senza sintomi o una precedente storia di malattia gastrointestinale, chirurgia addominale o diabete mellito sono stati studiati. Nessuno dei soggetti stavano usando tutte le droghe farmaceutiche che interessano la motilità intestinale. Tutti i soggetti sono stati reclutati dalla popolazione di una contea meridionale della Svezia. Due dei soggetti erano fumatori. Tutti sono stati sottoposti a un esame fisico basale prima dell'inclusione nello studio
test pasto
ogni soggetto è stato dato 300 g di riso al latte (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Svezia).. Il valore energetico totale per il budino di riso era 1386 kJ, fornito come il 10% di proteine, 58% di carboidrati, grassi e 32%. La composizione dei nutrienti per 100g budino di riso è stato di 3 g di proteine, 16 g di carboidrati e 4 g di grassi.
Drugs
I soggetti sono stati esaminati in modo casuale in tre diverse occasioni date o infusione di soluzione fisiologica, l'ossitocina o un antagonista del recettore dell'ossitocina. Un ml di Syntocinon ® (Novartis, Täby, Svezia), un analogo sintetico di ossitocina, con una concentrazione di 5 U /ml è stato sciolto in 250 ml di NaCl e somministrato per infusione endovenosa ad una velocità di 2 ml /min , cioè una dose di 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Svezia) è un antagonista al recettore dell'ossitocina. È stato somministrato come bolo endovenoso di 6,75 mg atosiban in una concentrazione di 7,5 mg /ml, immediatamente seguita da un'infusione endovenosa continua di 5 ml atosiban in una concentrazione di 7,5 mg /ml sciolti in 250 ml di NaCl e dato a un tasso di 2 ml /min. Questo dà una dose di 300 mg atosiban /min. In un terzo esperimento, 2 ml /min del 0,9% soluzione salina è stato somministrato per infusione endovenosa. Le infusioni continuato per 90 min.
Il motivo per scegliere questo dosaggio di ossitocina è che questo è stato dimostrato un aumento dei livelli di ossitocina nel plasma notevoli nell'uomo (2-3 pg /ml a circa 50 pg /ml) [6 ], ed è il più alto dosaggio raccomandato dalla società di droga. Questa dose è stata utilizzata per il trattamento di atonia gastrica [4]. Inoltre, in uno studio precedente una curva dose-risposta è stata eseguita, e questo dosaggio avuto un effetto uguale rispetto al 20 mU /min in materia di stimolare la peristalsi del colon [5]. Il razionale per la scelta del dosaggio atosiban era che questo è il dosaggio raccomandato per l'uso clinico da parte della società di droga. Nonostante sia stato sviluppato come un antagonista del recettore dell'ossitocina, che ha affinità per i recettori della vasopressina [7, 8].
Misurazioni ecografia
ecografiche di svuotamento gastrico sono stati valutati da un metodo standard descritto in precedenza [9]. I pazienti sono stati esaminati con un 3,5 MHz trasduttore addominale e un sistema di Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Lo svuotamento gastrico è stato monitorato indirettamente determinando diametri longitudinali e antero-posteriori di una singola sezione di gastrico, utilizzando l'aorta addominale e il lobo sinistro del fegato come punti di riferimento interni per ottenere lo stesso livello di scansione standardizzato coerente. Ad ogni osservazione, 3 misurazioni sono state eseguite con l'uso dei valori medi della longitudinale (d1) ei diametri anteroposteriore (d2) per calcolare l'area della sezione trasversale del gastrico utilizzando la seguente formula:
zona antro = π × r 2 = π × d1 /2 × d2 /2 = π × d1 × d2 /4
gastrico velocità di svuotamento (GER) è stata valutata ed espressa come percentuale di riduzione sezione trasversale antrale da 15 a 90 min dopo l'ingestione pasto utilizzando la seguente formula:
GER = [1 - (antro zona 90 min /Area antro 15 min)] × 100. Questo metodo è stato valutato rispetto alle misurazioni scintigrafici di svuotamento gastrico, e gastrica ecografica velocità di svuotamento ha dimostrato di correlare fortemente ai valori di metà tempo scintigrafia [10]. Design in Sperimentale
I soggetti sono stati esaminati tra le 8 e le 11, dopo 8 ore di digiuno. Il fumo è stato proibito per 8 h prima e durante la prova. Ogni soggetto è stato controllato per la normale concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno il giorno dell'esame. Se i soggetti sulla giornata di studio hanno riferito sintomi del tratto gastrointestinale (vale a dire diarrea o stipsi), l'esame è stato rinviato. Il pasto di prova doveva essere ingerita entro 5 minuti. Lo svuotamento gastrico è stata esaminata ecograficamente dopo 15 e 90 minuti e, allo stesso tempo, così come prima dello studio, i soggetti dovevano compilare un questionario sulla loro grado di fame e /o sensazione di sazietà utilizzando colonne sazietà visivi con un punteggio graduata da 0, dalla fame estrema, a 20, per estrema sazietà. L'infusione del farmaco è stata iniziata contemporaneamente come inizio della ingestione pasto, e durato tutto l'esperimento. Con almeno due giorni tra tutti i soggetti sottoposti all'esame tre volte in diverse occasioni fornite sia infusione di farmaci precedentemente descritti. La sequenza di esperimenti è stato assegnato in modo casuale e le ecografie eseguita dallo stesso radiologo, che è stato accecato per quanto riguarda i farmaci somministrati ai soggetti analisi
. Statistici
valori sono espressi come mediana e range interquartili (IQR). Le aree sotto le curve (AUC) per ciascun soggetto sono stati determinati per i punteggi di sazietà (grafico Pad PRISM, San Diego). Le aree, GER, le AUC sazietà e punteggi sazietà tra saline e l'ossitocina rispettivi atosiban sono stati confrontati utilizzando Wilcoxon rank test. P < 0.05 è stato
considerato statisticamente significativo. Risultati
gastrico velocità di svuotamento (GER)
L'area antrale gastrica è stato ridotto a 15 min nel gruppo trattato con atosiban rispetto alla soluzione salina (Tabella 1). L'infusione di soluzione salina ha portato ad una GER di 57 (44-63)%. Durante l'infusione del recettore dell'ossitocina antagonista del atosiban, il REC è risultata significativamente ridotta dal 37% al 36 (22-48)% (Figura 1). Il cambiamento individuale GER è mostrato nella figura 2. Al contrario, l'infusione di ossitocina ha portato ad una GER di 44 (39-62)% che non differiva da salina (p = 0,610). Cinque individui avevano una ridotta, e 5 avevano una maggiore GER durante l'infusione di ossitocina rispetto al saline.Table 1 L'area antrale gastrica
Area Antrum
Saline
L'ossitocina
Atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm Pagina 2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
L'area compresa tra saline e atosiban differiva a 15 min, * = p < 0.05. Mediana, Q1-Q3; n = 10.
Wilcoxon rank test.
Figura 1 Il tasso di svuotamento gastrico (GER) si è ridotta nel gruppo trattato con atosiban rispetto al gruppo trattato con soluzione salina. Wilcoxon rank test.
Figura 2 L'individuo svuotamento gastrico (GER) durante salina e atosiban. Tutti tranne due dei soggetti ha avuto una diminuzione GER durante la somministrazione di atosiban.
Sazietà
L'AUC a 0-15 min e 0-90 min per sazietà non è stata significativamente prolungata dopo aver ricevuto atosiban o ossitocina rispetto alla soluzione salina (Tabella 2) . Né vi erano differenze significative tra i punteggi di sazietà (Figura 3) .table 2 sazietà colonne sonore aree in soggetti sani
Area sotto la curva
Saline
L'ossitocina
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0 - 15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76-152)
114 (84-152)
sazietà colonne sonore aree dopo aver ricevuto l'ossitocina e atosiban non differivano in modo significativo da saline. Mediana, Q1-Q3; n = 10.
Wilcoxon rank test.
figura 3 Nessuna differenza significativa potrebbe essere mostrato tra i punteggi sazietà relativi a soggetti sani, dopo aver ricevuto l'ossitocina e atosiban rispetto alla soluzione salina, n = 10.
punteggio sazietà a l'inizio l'esperimento è stato impostato a 0. Wilcoxon rank test.
Discussione
Questo studio ha mostrato una diminuzione del tasso di svuotamento gastrico dopo blocco dei recettori dell'ossitocina, mentre un dosaggio farmacologico di ossitocina non ha influenzato la velocità di svuotamento. Abbiamo in precedenza descritto come l'ossitocina viene rilasciata in risposta a un pasto grasso nelle donne sane (1.0 ± 0,17 basale rispetto a 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1], in pazienti con diabete mellito di entrambi i sessi (208,1 ± 148,7 basale rispetto ai 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandially, p = 0,02) [Ohlsson et al, osservazione inedito], perché si può presumere che il rilascio di ossitocina è indotta anche dopo l'assunzione del presente pasto. Con l'inibizione del legame di ossitocina endogena ai recettori dell'ossitocina, lo svuotamento gastrico è stato ritardato. Poiché l'area antrale è stato ridotto a 15 minuti dopo atosiban, si può ipotizzare se la conservazione del cibo nel ventricolo prossimale può essere in parte responsabile per la velocità di svuotamento ritardato, o si è verificato uno svuotamento iniziale rapida. Il trasporto del cibo dal prossimale alla parte distale del ventricolo può essere tanto importante quanto il trasporto dal antro al duodeno.
Gli ormoni neurophyseal vasopressina e ossitocina sono nonapetides ciclici le cui azioni sono mediati dalla stimolazione di specifici proteine ​​G recettori -coupled attualmente classificati in V 1 - vascolari, V 2 - renali e V 3 - recettori ipofisari vasopressina e l'ossitocina recettori. La vasopressina è il ligando avente la più alta affinità per i recettori umani V, mentre l'ossitocina è il ligando con la più alta affinità per il recettore ossitocina. Tuttavia, vi è cross-reattività dei ligandi per i recettori [11].
Atosiban è un analogo di ossitocina ed è stato razionalmente progettato per competere con ossitocina endogena al miometriale e recettori dell'ossitocina deciduali. Gli studi clinici hanno rivelato che atosiban è un agente tocolitico efficace e sicuro [12]. Tuttavia, atosiban ha la stessa, se non maggiore, affinità per i recettori vasopressina rispetto ai recettori dell'ossitocina a causa della loro stretta omologia chimica [7, 8]. Inoltre, un processo intracellulare supplementare può essere attribuito come atosiban ha dimostrato di dose-dipendente inibire indotte da ossitocina secondi messaggeri [13, 14]. Questa inibizione intracellulare era più forte contro l'ossitocina che contro vasopressina [15]. No puro antagonista del recettore dell'ossitocina è disponibile per uso clinico, e può essere molto difficile da sviluppare.
Così, non possiamo sapere che l'effetto inibitorio di atosiban sul svuotamento gastrico è mediata esclusivamente attraverso recettori dell'ossitocina. Gli effetti osservati a causa dell'inibizione di ossitocina endogena di oxyocin /recettori di vasopressina di atosiban possono teoricamente essere dovuta all'inibizione della vasopressina endogena pure. Tuttavia, l'effetto della vasopressina sul tratto GI è solo rudimentale esaminata, e non sappiamo se vasopressina viene rilasciato in risposta ad un pasto. L'espressione di vasopressina recettori nel tratto GI umana non è mai stato studiato a nostra conoscenza, anche se alcuni studi hanno dimostrato l'espressione di vasopressina nelle cellule gastriche e duodenali nel ratto [16]. Vasopressina ha mostrato di influenzare la motilità gastrica nelle donne [17]. Uno studio [18] ha dimostrato che vasopressina aumenta la peristalsi del colon in un modo simile a ossitocina [5]. Il meccanismo preciso per l'azione di atosiban nel tratto GI è quindi di essere ulteriormente valutato. Resta da risolvere fino a che punto l'ossitocina, e in quale misura vasopressina è coinvolta nella regolazione della motilità gastrointestinale. Nei ostetricia, dove atosiban è stato sviluppato come farmaco tocolitica, questo non è un problema, come un aumento dell'espressione di ossitocina recettori, ma non vasopressina recettori si trova in utero durante il travaglio [19].
Studi precedenti hanno dimostrato nell'uomo che l'ossitocina migliora lo svuotamento gastrico [3, 4]. Tuttavia, l'ossitocina nel nostro studio attuale non è riuscito a migliorare la velocità di svuotamento. Questo può dipendere dal dosaggio del peptide. La ragione per la scelta di questo dosaggio era che questo era il più alto dosaggio raccomandato dalla società di droga. Inoltre, questo dosaggio è in uno studio di dose-risposta precedenza dimostrato di stimolare la peristalsi del colon [5]. È un fenomeno ben noto che la stimolazione di un recettore per aumentare dosaggio possono mostrare una risposta a campana [20, 21], spiegando effetti divergenti dello stesso dosaggio secondo la affinità recettoriale e /o importo in diversi siti del GI tratto. L'ossitocina può essere di importanza per la svuotamento gastrico in condizioni fisiologiche, anche se non la nostra dose effettiva farmacologico era. Il pasto di prova per sé
può aver dato un alto abbastanza secrezione di ossitocina endogena. La stimolazione con il nostro modesto dosaggio farmacologico di ossitocina durante queste circostanze può essere di alcun ulteriore beneficio. Inoltre, l'mRNA del recettore dell'ossitocina trovato [2] possono essere coinvolti nella regolazione di onde lente, mescolando movimenti e lo svuotamento del liquido, effetti impossibili da rilevare con questo metodo. Il metodo effettivo misurato il volume dello stomaco in due punti di tempo diversi, e quindi potrebbe la velocità di svuotamento gastrico essere calcolata, ma il processo di svuotamento gastrico non è studiato nei minimi dettagli.
Petring [3] utilizzato dosaggi di 0,33 U ossitocina /min complessivamente 30 min, che deve essere confrontata con il dosaggio di 40 mU ossitocina /min. I dosaggi utilizzati da Hashmonai et [4] al di trattare atonia gastrica erano nella gamma di 20-80 mU /min, ma è durato per tre giorni. Anche se l'ossitocina ha un effetto sulla dismotilità in queste dosi a stomaco vuoto, non è chiaro che potrebbe avere alcun effetto con le stesse dosi in volontari sani dopo un pasto.
In contrasto con le conclusioni di cui sopra nel umana, la motilità nello stomaco di ratto è stata inibita da ossitocina [21, 22]. Non siamo stati in grado di identificare nessuno dei recettori dell'ossitocina nel ratto tratto GI (Ohlsson et al, osservazione non pubblicata). Questo potrebbe spiegare il motivo per cui gli effetti evocati da ossitocina sulla motilità gastrica e intestinale nel ratto sono mediati dal rilascio di cholcystokinin (CCK) (che inibisce lo svuotamento gastrico) e recettori CCK, e si differenziano dagli effetti dell'ossitocina evocato umana [21, 22].
Questo studio presenta alcune limitazioni. Una sola dose di ossitocina è stata esaminata. Questa era una prova pilote, ed è difficile per esaminare gli stessi soggetti più di tre volte. Prima di pianificare il prossimo studio, il dosaggio ottimale di ossitocina per motilità gastrica deve essere titolato. Finora, l'interesse per la vasopressina è stata modesta, ma dopo i risultati attuali anche vasopressina sarà ulteriormente valutata. Tuttavia, prima di esaminare l'effetto della vasopressina sul tratto gastrointestinale umano, dobbiamo esaminare se i recettori sono presenti, e se c'è una risposta vasopressina postprandiale.
Conclusione
Blocco di ossitocina e vasopressina nell'uomo recettori inibito la gastrica svuotamento. Resta da determinare se è ossitocina o vasopressina, o entrambi, che è più importante per la motilità gastrica. Tuttavia, uno o entrambi questi peptidi sembrano essere regolatori di fisiologia gastrointestinale in soggetti sani. Il livello di azione deve essere determinata. Inoltre, il ruolo di questi peptidi nella fisiopatologia della paresi gastro resta da risolvere
. Note
Ola Björgell, Olle Ekberg e Gassan Darwiche contribuito ugualmente a questo lavoro.
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Questo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dal Lundström Fondazione Ernold e Malmö Association of Diabetes.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai file degli autori originali inviati per le immagini. 'file originale per la figura 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Autori 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf autori file originale per la figura 2 file originale 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf degli autori per la figura 3 interessi concorrenti
L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.

• espressione di HER2 e le caratteristiche clinico-patologici rilevanti gastrico e gastroesofageo adenocarcinoma giunzione in una popolazione cinese
• transizione epitelio-mesenchimale In combinazione con marker delle cellule simil-staminali del cancro come predittori di recidiva dopo resezione radicale per cancro gastrico