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Metallothionein 2A inibisce l'attivazione NF-kB e predice l'esito clinico segregata con stadio TNM in pazienti affetti da cancro gastrico dopo resezione radicale

Metallothionein 2A inibisce l'attivazione NF-kB e predice l'esito clinico segregata con stadio TNM in pazienti affetti da cancro gastrico dopo resezione radicale
Abstract
sfondo
metallotioneina 2A (MT2A) come una proteina dello stress, svolge un ruolo protettivo in gastrica barriera della mucosa. Il suo ruolo nello sviluppo del cancro gastrico (GC) non è chiaro. Il meccanismo di MT2A sarà indagato nella tumorigenesi gastrica.
Metodi
espressione MT2A è stata rilevata in 973 esemplari gastrici. La funzione biologica è stato determinato attraverso ectopica esprimere MT2A in vitro e in vivo

. Le possibili effettori a valle di MT2A sono stati studiati in segnalazione NF-kB. I livelli della proteina di MT2A, IκB-α e p-IκB-α (ser32 /36) espressione sono stati analizzati in un sottogruppo di 258 pazienti da IHC colorazione. Gli effetti prognostici di MT2A, lo stato di IκB-α e lo stadio TNM sono stati valutati con il metodo di Kaplan-Meier e confrontate utilizzando il test log-rank
Risultati
diminuita espressione MT2A è stata rilevata in linee cellulari e tumori primari di. GC. In dati clinici, la perdita di MT2A (MT2A + Normale (n = 171, 76,0%); intestinale metaplasia (n = 118, 50,8%); GC (n = 684. 22,4%, P
& lt; 0,001)) è stato associato a prognosi infausta (P
& lt; 0,001), avanzato stadio TNM (P = 0.05
), e down-regolazione di IκB-α espressione (P
& lt; 0,001). Inoltre, MT2A è stata la firma prognostico indipendente segregata dallo status di IκB-α e caratteristiche patologiche. Inoltre, MT2A ha inibito la crescita delle cellule attraverso l'apoptosi e G2 /M arresto, che regolava negativamente NF-kB percorso attraverso up-regolazione di IκB-α e down-regulation di p-IκB-α e di espressione della ciclina D1
. Conclusioni
MT2A potrebbe svolgere un'attività tumore soppressiva attraverso inibendo la segnalazione di NF-kB e può essere un marcatore prognostico e potenziale bersaglio per la terapia individuale dei pazienti CG.
Parole
Metallothionein 2A NF-kB segnalazione cancro gastrico Prognosi TNM fase Sfondo
Cosa c'è di nuovo
Abbondanza di Metallothionein 2A (MT2A) esposti nella barriera mucosa gastrica, ma il suo ruolo nella progressione del cancro gastrico (GC) è ancora poco chiaro. In questa analisi di 171 normali tessuti gastrici, 118 metaplasia intestinale, e 684 tumori gastrici primarie, diminuito MT2A era significativamente correlata con prognosi infausta. E 'inibito la proliferazione delle cellule GC attraverso NF-kB segnalazione inattivazione. Questi risultati indicano che MT2A può essere un importante indicatore prognostico e obiettivo terapeutico per GC.
Cancro gastrico (GC) è il tumore maligno più comunemente diagnosticato e rimane un notevole onere di cancro in Asia, soprattutto in Cina [1, 2]. La maggior parte dei pazienti sottoposti a chirurgia GC sono già in fase avanzata e la sopravvivenza a 5 anni è variato. Diversi fattori istologici sono stati segnalati per essere fattori prognostici di GC, tra cui le dimensioni del tumore, la classificazione WHO, sistema di stadio tumorale-node-metastasi (TNM), e il grado di differenziazione [3, 4]. Tuttavia, la prognosi dei pazienti con CG nella stessa fase è ancora incoerente [5]. Pertanto, l'identificazione di marcatori diagnostici specifici e target terapeutico permetterebbe previsione affidabile, efficace estensione della sopravvivenza post-operatoria e la qualità della vita dei pazienti
stress cellulare ha dimostrato di giocare un ruolo nella regolazione molecolare di cancerogenesi [7 [6]., 8]. Metallotionine (MTS) come le proteine ​​da stress a basso peso molecolare e ricche di cisteina hanno la capacità di una elevata affinità per ioni metallici e scavengers ROS. MT2A come l'isoforma principale di MTS svolge un ruolo importante nella barriera mucosa gastrica in pazienti con modelli gastrite e roditori [9, 10]. Pre-somministrazione di MT2A esogena o pre-induzione di MT2A endogena può proteggere stomaco e fegato dai danni da stress e inibire la formazione di perossido lipidico indotta da stress, che implica un effetto protettivo di MT2A sulla patogenesi indotta da stress e un potenziale bersaglio terapeutico applicato per la prevenzione precoce [11] - [13]. Recentemente, MT2A svolge un ruolo importante nella tumorigenesi e nella progressione di multipli carcinomi compreso GC [14]. La perdita di topi MT2A gene predisposti a epatocarcinogenesi dietilnitrosamina-indotta da attivazione di NF-kB geni bersaglio, il che dimostra che MT2A protegge i topi dai danni al fegato hepatocarcinogen-indotta e carcinogenesi, sottolineando il suo potenziale applicazione terapeutica contro il cancro epatocellulare [15]. Alcuni studi si sono concentrati sul ruolo del MT2A nella protezione contro H. pylori
lesioni gastriche indotta utilizzando topi MT-nulli. Himeno, S. scoperto che l'attivazione di NF-kB e l'espressione delle chemochine NF-kB-mediata nelle cellule gastriche erano nettamente superiore nei topi MT2A-null che nei topi a livello di tipo [9]. Questi dati implicano che MT2A realizza il controllo negativo del fattore di trascrizione NF-kB, ma il suo ruolo nella carcinogenesi gastrica è ancora ambiguo [16] - [18]. Attivazione
aberrante di NF-kB è associata ad infiammazione delle cellule, malignità e progressione tumorale [7, 19]. L'attività funzionale di NF-kB è inibita attraverso il legame al suo inibitore, IκB-α. L'attivazione di NF-kB è il risultato di degradazione proteasoma-mediata di IκB-α dalla fosforilazione dell'inibitore (p-IκB-α), il che suggerisce che NF-kB percorso è un potenziale bersaglio per la terapia individuale [20] - [23] .
Alcune evidenze indicano che aumenta l'espressione MT2A è importante per la progressione del cancro, e MT2A viene inizialmente proposto come un proto-oncogene in seno, dell'esofago, della prostata e tumori ovarici, associato con malignità e prognosi infausta [24] - [27 ]. Al contrario, è down-regolato nei tumori gastrointestinali e carcinomi epatocellulari, dove MT2A o è inversamente correlato o non correlato alla mortalità [28, 29]. Tuttavia, la variazione di MT2A e la valutazione clinica rimane contraddittorio in GC [28, 30, 31]. Questi risultati suggeriscono che la disregolazione di MT2A è coinvolto nella patogenesi del tumore, anche se il ruolo esatto non è ancora chiaro in GC.
Quindi, ci siamo concentrati per rivelare la co-espressione di MT2A e gene IκB-α correlato con caratteristiche patologiche cliniche e gli esiti in larga scala di tumori gastrici con dati di follow-up a lungo termine. Inoltre, abbiamo analizzato sistematicamente il ruolo di MT2A come una proteina stress e regolatore negativo in attivazione di NF-kB per caratterizzare il suo ruolo biologico e meccanismo molecolare in vitro e in vivo

. Metodi
Caratteristiche del paziente campioni di tumore gastrico
da 684 pazienti trattati CG a Pechino Cancer Hospital 1997-2007 sono stati valutati. I pazienti inclusi 513 uomini (75,0%) e 171 donne (25,0%), con un'età media alla diagnosi di 54 anni (range, da 19 a 81 anni). Il periodo di follow-up variava da 1 a 127,2 mesi (mediana, 34,2 mesi). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione radicale con intento curativo. Nessuno dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia neoadiuvante o la radioterapia prima dell'intervento. I criteri di inclusione di tutti i pazienti è: (a) una diagnosi GC distintivo basato sulla sesta edizione del tumore-node-metastasi (TNM) la classificazione dell'Unione Internazionale contro il GC, (b) una resezione radicale, (c) adatto fissati in formalina, incluse in paraffina tessuti. Il totale di 684 CV ha avuto i dati clinico-patologici (definito come 'coorte'). Inoltre, una serie di 258 campioni ammissibili sono stati raccolti dalla coorte con dati di follow-up di 10 anni (definito come 'sottoinsieme'). Il risultato clinico dei pazienti è stato registrato a partire dalla data di intervento chirurgico per la data di morte. Inoltre, 118 metaplasia intestinale (IM) e 171 tessuti gastrici normali sono stati raccolti da questi pazienti GC. valutazione istologica è stata eseguita da tre patologi di alto livello. La composizione demografica della coorte e sottoinsieme è elencata nella Tabella supplementare 1. Inoltre, 36 coppie di tumori gastrici con tessuti sani adiacenti è stato macinato ad una polvere sotto azoto liquido per RT-PCR e Real-Time PCR delle isoforme MT (file1 supplementare). Tabella 1 analisi di regressione logistica di caratteristiche clinico-patologici e la prognosi in GC
variates
No. dei casi (n = 258)
sopravvivenza tempo (mesi)
P
-value
sesso maschile

186
66,4 ± 4,6
femminile
72
54,1 ± 4,8
0,604
età alla diagnosi
& lt; 60
173
65,0 ± 4,9
≥60
fase 85
59.2 ± 5.6
0,867
TNM
I
34
105.5 ± 7.7
I vs. IV Hotel & lt; 0.001
II
57
74,0 ± 5,9
II vs. IV Hotel & lt; 0.001
III
115
49,1 ± 3,4
III vs IV
0,010
IV
profondità 52
35.8 ± 4.1
Tumore
pT1
13
87,2 ± 9,9 vs
pT1 pT4
0.005
pT2
50

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