regime ottimale di trastuzumab in associazione con oxaliplatino /capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo (CGOG1001): uno studio multicentrico, di fase II

regime ottimale di trastuzumab in associazione con oxaliplatino /capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo (CGOG1001): uno studio multicentrico, di fase II della sperimentazione
Abstract
sfondo
Lo studio ha mostrato che ToGA trastuzumab più chemioterapia prolungata sopravvivenza mediana nei pazienti con fattore di crescita epidermico umano del recettore 2 (HER2) carcinoma gastrico -positivo avanzato. Tra le opzioni di chemioterapia, oxaliplatino potrebbe essere efficace come cisplatino, ma ha dimostrato di essere più tollerabile. Per migliorare ulteriormente le opzioni di trattamento per i pazienti con carcinoma gastrico avanzato, abbiamo avviato uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab più oxaliplatino /capecitabina in pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo.
Metodi
CGOG1001 era una apertura label, multicentrico, prospettico di fase II di studio. I pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo naïve alla chemioterapia erano ammissibili. Trastuzumab è stato somministrato alla dose di carico di 8 mg /kg seguita da 6 mg /kg infusione ogni 3 settimane (q3w). Oxaliplatino è stato somministrato come 130 mg /m 2 infusione, q3w, per un massimo di 6 cicli. Capecitabina 1000 mg /m 2 è stato dato via orale due volte al giorno nei giorni 1-14 seguiti da un intervallo di riposo di 7 giorni. Trastuzumab e capecitabina sono stati continuati fino alla progressione della malattia o tossicità intollerabile. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva. Simon a due stadi di progettazione (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0.05, β = 0.2) con criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.0 è stato applicata.
Risultati
cinquantuno pazienti sono stati arruolati. Confermato risposta è stato registrato in 46 pazienti. Un paziente ha raggiunto una risposta completa e 33 pazienti ha raggiunto una risposta parziale (tasso di risposta 34/51 [66,7%] nella popolazione intent-to-treat). Tempo di follow-up è stata di 28,6 mesi, con una mediana di sopravvivenza libera da progressione di 9,2 mesi (95% intervallo di confidenza [CI]: 6,5-11,6) e una sopravvivenza globale mediana (OS) di 19,5 mesi (95% CI: 15.5- 26.0). I pazienti con un rapporto HER2 /CEP17 superiore a cinque raggiunti migliore OS (20,9 vs 19,5 mesi, p = 0,001
). Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati
trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) e leucopenia (3,9%). Conclusione
L'aggiunta di trastuzumab alla oxaliplatino /capecitabina è stato ben tollerato ed i risultati hanno dimostrato l'efficacia incoraggiando
. registrazione di prova
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Parole
avanzata tumore gastrico HER2-positivo oxaliplatino Trastuzumab Capecitabina Sfondo
Il processo ToGA di fase III, in aperto, randomizzato e controllato che ha stabilito che i pazienti con epidermico umano del fattore di crescita recettore 2 (HER2) - gastrico avanzato positivo o cancro gastroesofageo che hanno ricevuto trastuzumab più capecitabina (un fluoropirimidina) e cisplatino hanno avuto esiti migliori rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia [1]. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) in trastuzumab più chemioterapia gruppo era 6.7 mesi rispetto ai 5.5 mesi nel gruppo chemioterapia solo. La sopravvivenza mediana globale (OS) è stata migliorata anche nel gruppo trastuzumab (13.8 vs 11.1 mesi nel chemioterapia unico gruppo). L'analisi esplorativa dei pazienti i cui tumori avevano alti livelli di proteina HER2 dimostrato un OS mediana di 16 mesi per quelli trattati con trastuzumab più chemioterapia rispetto ai 11.8 mesi per quelli trattati con la sola chemioterapia.
Nella pratica clinica, l'uso di cisplatino richiede idratazione , e gli impatti del rene e del tratto gastrointestinale, rendendo la tollerabilità particolarmente impegnativo per i malati di cancro gastrico. Il processo REAL2 dimostrato che oxaliplatino ha almeno equivalente efficacia ed è meglio tollerato rispetto cisplatino nel carcinoma gastrico avanzato [2]. Una meta-analisi degli studi ML17032 e real2 dimostrato che la terapia a base di capecitabina ha avuto vantaggi del sistema operativo di qualità superiore rispetto a 5-FU combinazioni in pazienti con cancro avanzato gastroesofageo [3, 4]. Nello studio ToGA, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto capecitabina, piuttosto che [1] 5-FU. Inoltre, capecitabina viene somministrato per via orale e, quindi, più conveniente che endovenosa 5-FU. Secondo le linee guida risorse stratificato per la gestione del cancro gastrico dal vertice asiatico Oncology 2013 capecitabina /oxaliplatino è un preferito trattamento di prima linea per il cancro gastrico avanzato nei paesi asiatici orientali [5]. Jing et al. ha dimostrato che l'aggiunta di trastuzumab alla oxaliplatino aumenta effetto antitumorale in vitro
[6]. Tuttavia, non ci sono risultati consolidati positivi di questo regime doppietto in combinazione con trastuzumab nel carcinoma gastrico avanzato. Pertanto, il Gastrointestinal Oncology Group cinese (CGOG) ha avviato questo studio multicentrico, di fase II, studio clinico prospettico (CGOG1001) per valutare l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab più oxaliplatino /capecitabina come trattamento di prima linea per il cancro gastrico avanzato HER2-positivo.
Metodi
ammissibilità del paziente
pazienti non precedentemente trattati, HER2-positivo (immunoistochimica [IHC] 2 + /dual argento in situ
ibridazione [DSISH] -positivo, o IHC 3+, valutata dal laboratorio centrale in Fudan University di Shanghai Cancer center), istologicamente confermato adenocarcinoma dello stomaco o gastroesofageo incrocio con metastatica /lesione irresectable (s) erano ammissibili. I pazienti con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.0, di età ≥18 anni, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) punteggio 0-2, e adeguata funzione di organo di midollo osseo, fegato e reni sono stati inclusi. I pazienti arruolati dovevano essere in grado di prendere farmaci per via orale e doveva essere pienamente recuperato da qualsiasi intervento chirurgico (escluso biopsia diagnostica) eseguito entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti sono stati esclusi se avessero ricevuto oxaliplatino precedente o una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata (ad eccezione di chemioterapia adiuvante /neoadiuvante completato almeno 6 mesi prima dell'arruolamento). I pazienti con insufficienza cardiaca, malattia coronarica o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti (linea di riferimento sinistra frazione di eiezione ventricolare [FEVS] < 50% misurata mediante ecocardiografia), altri tumori maligni precedente entro 5 anni (ad eccezione di cancro della pelle non-melanoma) e il cervello metastasi (nota o sospetta) sono stati anche esclusi.
Tutti i pazienti hanno completato un modulo di consenso informato prima dell'ingresso nello studio. Lo studio è stato approvato dai comitati etici di 11 centri (dettagli nella lista dei comitati etici), e tutte le procedure erano in conformità con gli standard etici della commissione competente sulla sperimentazione umana (istituzionale e nazionale) e con la Dichiarazione di Helsinki del 1964 e versioni successive.
Trattamento
Trastuzumab (Herceptin, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) è stato somministrato alla dose di carico di 8 mg /kg seguita da 6 mg /kg infusione ogni 3 settimane (q3w). Oxaliplatino (Oxaliplatino, Sanofi Ltd.) è stato somministrato come 130 mg /m 2 infusione, q3w, fino a 6 cicli. Capecitabina 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) è stato somministrato per via orale due volte al giorno nei giorni 1-14 seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Trastuzumab e capecitabina sono stati continuati fino alla progressione della malattia o tossicità intollerabile. Aggiustamenti della dose di chemioterapia e trastuzumab interruzione sono stati autorizzati a gestire la tossicità. Se FEVS è sceso di 10 punti rispetto al basale e al di sotto del 50%, trastuzumab è stato trattenuto e ripetere la valutazione della LVEF a circa 3 settimane. Se FEVS non ha migliorato o peggiorato, o se ha sviluppato clinicamente significativa insufficienza cardiaca congestizia, l'interruzione del trastuzumab è stato fortemente considerato, a meno che i benefici per il singolo paziente sono stati ritenuti superiori ai rischi.
Valutazioni
risposta tumorale è stata valutata secondo RECIST 1.0. Baseline valutazioni complessive tumorali sono state effettuate entro 21 giorni prima di iniziare il trattamento con un adeguato tecnica riproducibile (o la tomografia computerizzata [CT] o risonanza magnetica scansione [RM]) per tutti i pazienti. Follow-up valutazioni tumorali sono stati eseguiti a intervalli di 6 settimanali (± 7 giorni) durante il primo anno. L'intervallo è stato esteso a 12 settimane durante gli anni successivi. TAC o risonanza magnetica di torace, addome e pelvi sono state effettuate al basale e inclusi scansioni per lesioni metastatiche. Se non ci sono le lesioni erano visibili nel petto, a raggi X è stato usato al posto di TAC nelle visite successive. TC /RM è stato utilizzato su addome e pelvi al basale e le visite successive per tutti i pazienti. Se il paziente ha riferito deterioramento sintomi, una valutazione è stato programmato appena possibile. revisione centrale dei risultati TC e RM è stato fatto per garantire tassi di risposta sono stati valutati in modo accurato.
i criteri nazionali Terminologia Cancer Institute Common di eventi avversi versione 4.0 è stato utilizzato per valutare la sicurezza clinica dei trattamenti in questo studio. I soggetti sono stati valutati per gli eventi avversi ad ogni visita clinica e per 6 mesi dopo l'ultima assunzione del farmaco in studio. Ultrasound stata effettuata ogni 12 settimane per valutare la funzione cardiaca. Se FEVS ridotta ≥10%, l'ecografia è stata ripetuta entro 1 mese.
Analisi statistica
CGOG1001 era un open-label, multicentrico, prospettico di fase II di studio. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari comprendevano la tollerabilità, PFS e OS. Per limitare la dimensione del campione per il primo stadio e allo stesso tempo ridurre il rischio di non-responder in questa prova, abbiamo scelto Simon disegno a due fasi per valutare l'efficacia di questo regime [7]. A causa di una singola impostazione del braccio, sarebbe più accurato per misurare e confrontare ORR di PFS. La dimensione del campione è stata determinata come segue ipotesi, assumendo H 0 = 0,40 (ipotesi nulla) e H 1 = 0.60 (ipotesi alternativa) con un livello di significatività di 0,05 e una potenza di 80%. Il risultato specificato un campione di 46 pazienti distribuito in due fasi. Se sette o più risposte parziali confermate (PRS) sono stati raggiunti dopo i primi 16 pazienti, il reclutamento è stato esteso fino a 46 pazienti. Ipotizzando un tasso di abbandono del 10%, è stato richiesto un numero totale di 51 pazienti.
PFS è stato calcolato a partire dal primo giorno di chemioterapia fino alla data di progressione di malattia (PD) o la data del decesso, a seconda di quale si è verificato prima. La data di censura è stata l'ultima data di follow-up o la misura ultima del tumore. OS è stato calcolato a partire dalla data del paziente ha dato il consenso informato alla data della morte o la data di ultima valutazione se la data della morte era sconosciuta. Durata della risposta (DOR) è stato definito come l'intervallo tra il primo confermato risposta obiettiva (risposta completa [CR] o PR) e PD o l'ultima valutazione di follow-up. PFS, DOR e le curve del sistema operativo sono stati generati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Il livello di significatività statistica è stato fissato a P
< 0.05. SPSS versione 16.0 è stato utilizzato per tutte le analisi
. Risultati
dati demografici dei pazienti e caratteristiche di base
Da giugno 2011 a Agosto 2012, 362 pazienti provenienti da 13 centri sono stati proiettati. Settantadue pazienti erano IHC 3+ o IHC 2 + /DSISH-positivi e 51 pazienti sono stati arruolati (popolazione intent-to-treat [ITT]). La data limite per l'analisi dei dati è stato il 28 febbraio 2014. La figura 1 mostra le cause di ineleggibilità e il numero di pazienti inclusi nell'analisi. Un paziente è stato escluso a causa della mancanza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.0. L'età media era di 57 anni (range 27-78). Trentuno pazienti (60,8%) presentavano metastasi epatiche. Trentaquattro pazienti (66,7%) hanno avuto intestinale-tipo di malattia sulla base di Lauren classificazione [8]. caratteristiche basali dei pazienti sono riportate nella Tabella 1. Fig. 1 Studio diagramma di flusso che mostra tutti i pazienti a screening per l'inclusione nello studio e nella cause di ineleggibilità
Tabella 1 dei pazienti caratteristiche al basale (N
= 51) dei pazienti
caratteristiche
mediano

%
età media, anni (range)
57 (27-78)
Sesso
Maschio
36
70,6
femminile
15
29.4
punteggio ECOG 0-1

48
94,1
2 3
5.9 portale tumore primitivo
stomaco
33
64,7
giunzione gastroesofagea
18
35,3
tipo di cancro gastrico (valutata dal laboratorio centrale)
tipo intestinale
34
66,7
tipo diffuso
10
19,6
Mescolare tipo
stato 7
13,7
HER2
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, doppio SISH +
13
25,5
HER2 rapporto /CEP17 da DC-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
Impossibile
4
7.8
Istologia
ben moderatamente differenziato
24
47,1
scarsamente differenziato (sigillo cellulare anello, indeterminato)
27
52,9
Estensione di malattia localmente avanzata
7
13,7
metastatico
44
86,3
metastatico malattia epatica

31
60,8
Lung
13
25,5
Bone 2
3.9
ovarico 1
1,9
linfonodi
44
86,3
Prima gastrectomia
No
45
88,2
Sì
6
11,8
precedente chemioterapia adiuvante
No
50
98,1
Si
1 1.9
efficacia
il numero mediano di cicli di trattamento dato è stato di 8 (range 1-32, totale 558 cicli) e il tempo medio di follow-up è stata di 28,6 mesi. risposta Confermato è stato registrato in 46 pazienti (una CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 malattia stabile, il 19,6%, due PD, 3,9%; Fig. 2) Due pazienti hanno avuto alcuna valutazione della risposta e due pazienti avevano ritiro anticipato di il trattamento a causa di eventi avversi gravi. Un caso è stato perso al follow-up, 44 casi progredito e 32 casi è morto per la fine di questo studio. PFS mediana era 9,2 mesi (95% intervallo di confidenza [CI]:. 6,5-11,6; Fig 3) e OS mediana previsto era di 19,5 mesi (95% CI: 15,5-26,0). DOR è stata di 10,9 mesi (95% CI: 8,2-12,6). Figura. 2 trama Cascata di risposta complessiva delle lesioni target misurati da RECIST 1.0
Fig. 3 curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (a) e la sopravvivenza globale (b)
Abbiamo fatto un ulteriore analisi per distinguere il gruppo che avrebbe potenzialmente beneficiare maggiormente di trastuzumab più oxaliplatino /capecitabina. Abbiamo trovato una correlazione statisticamente significativa tra il rapporto HER2 /CEP17 e migliorato sistema operativo. Rapporto mediana HER2 /CEP17 era di 20 (range 2,01-50,0). I pazienti che hanno avuto un rapporto HER2 /CEP17 di > 5 sperimentato OS prolungato (20,9 vs 19,5 mesi; p = 0,001
, dati non riportati). Analisi di sottogruppo per età, il punteggio ECOG, posizione malattia primaria, estensione della malattia, metastasi epatiche e prima gastrectomia non sono stati associati con differenze significative in termini di sopravvivenza.
Sicurezza
Le frequenze delle ematologici e non ematologici eventi avversi sono mostrati in Tabella 2. Gli eventi avversi più comunemente riportati (tutti i gradi) sono stati leucopenia (66,7%), neutropenia (64,7%), trombocitopenia (56,9%), nausea /vomito (54,9%) e disfunzione epatica (45,1%). I più comuni di grado 3/4 tossicità ematologiche sono state trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) e leucopenia (3,9%). Nausea /vomito (3,9%), diarrea (3,9%), sindrome mano-piede (3,9%) e neurotossicità (3,9%) erano di grado 3/4 comuni tossicità non-ematologiche. Otto pazienti hanno gravi eventi avversi, tra cui shock settico, tubercolosi polmonare, vomito, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, duodenale lesione papillare (non confermata dalla patologia), gastroesofageo perdita anastomotica, trombocitopenia e ostruzione del piloro. La lesione papillare duodenale non era correlata al trattamento di studio; Pertanto, il trattamento è stato reintrodotto dopo un'interruzione temporanea. La tubercolosi e la perdita anastomotica erano potenzialmente correlati al trattamento e il trattamento è stato sospeso. emorragia del tratto gastrointestinale superiore e ostruzione del piloro possono essere stati causa di PD. Vomito e trombocitopenia sono stati potenzialmente correlati alla chemioterapia, portando a ritiro anticipato del trattamento. Un paziente è morto di shock settico durante il secondo ciclo di chemioterapia. Il paziente presentava al basale con metastasi epatiche, scarso performance status, ipoproteinemia e hypoglycemia.Table 2 Tossicità possibilmente, probabilmente, o sicuramente attribuibili alla chemioterapia (n = 51)
eventi avversi

Grado 1
grado 2
grado 3
Grade 4
totale
No. di
pazienti
(%)
No. di
pazienti
(%)
No. di
pazienti
(%)
No. di
pazienti
(%)
No. di
pazienti
(%)
ematologica
leucopenia
15
29,4
17
33,3
1 1.96
1
1.96
34
66,7
neutropenia
13
25,5
13
25,5
5
9.8 2
3.9
33
64,7
Anemia
12
23,5 10
19,6 3
5,9
0 0

25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
La disfunzione epatica
19
37,3 3
5,9
1 1.9 0

0
23
45,1
nausea /vomito
15
29,3
11
21,6 2
3.9
0 0

28
54,9
neurotossicità
12
23.5 3
5.9 2
3.9
0 0

17
13,7
sindrome mano-alimentare
12
23,5
5
9.8 2
3.9
0 0

19
37,3
anoressia
8
15,7
0
0
1
1,9
0 0

9
17,6
diarrea
5
9.8 4
7.8 2
3.9
0 0

11
21,6
reazione infusione 3
5.9 2
3.9
0
0 0

0
5
9.8
fatica
1 1.9 3
5,9
1 1.9 0

0
5
9.8
aritmia 2
3.9 3
5,9
0 0

0 0

5
9.8
Sei pazienti hanno sperimentato asintomatica FEVS diminuire ≥10% rispetto al basale; cinque di questi avevano livelli FEVS maggiore del 60% (tre alle settimane 12, 24, e 36, e due durante il periodo di follow-up). Il sesto paziente ha interrotto a causa di trastuzumab asintomatici LVEF al di sotto del 50% durante la settimana 12. Il trastuzumab è stata temporaneamente interrotta in due pazienti a causa di aritmia durante il ciclo di 13 °, ma è stato ben tollerato in tutto il resto del ciclo di trattamento. No insufficienza cardiaca è stata riportata
La dose di oxaliplatino ha dovuto essere ridotto a causa di eventi avversi in 12 pazienti:. Nove pazienti avevano tossicità ematologica (per lo più trombocitopenia e neutropenia) e due pazienti hanno tossicità non-ematologiche. La maggior parte delle riduzioni della dose di capecitabina erano dovute a tossicità non-ematologiche (15 pazienti), mentre due sono dovuti alla tossicità ematologiche, vale a dire l'anemia
. Discussione
Trastuzumab, un anticorpo monoclonale anti recettore HER2-, è emerso come la prima farmaci mirati per migliorare OS quando combinato con la chemioterapia nel carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo [1]. Sulla base dei risultati promettenti dello studio ToGA, nuovo, libero-cisplatino, meno tossici, più conveniente, a base di trastuzumab regimi di prima linea sono in fase di sperimentazione in studi di fase II (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . I risultati di questo studio sono simili a uno studio condotto da Ryu et al, che ha dimostrato che trastuzumab più oxaliplatino /capecitabina hanno avuto una buona efficacia come prima linea di chemioterapia nel carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo [10]. Per la popolazione ITT, l'ORR osservata nel nostro studio è stato 66,7%, PFS mediana è stata di 9.2 mesi e la OS mediana previsto era di 19,5 mesi; questi risultati promettenti non sono inferiori al processo ToGA [1].
tossicità chemioterapia connessi osservati nel nostro studio sono stati simili a quelli osservati in altri studi clinici [1, 2, 11], con trombocitopenia (21,6%) e neutropenia (13,7%) ha segnalato come i più comuni di grado 3/4 tossicità ematologiche. Anche se le tossicità non ematologiche più comuni nel nostro studio sono stati disfunzioni epatiche e nausea /vomito, maggior parte dei casi sono stati lievi e reversibili. trombocitopenia Oxaliplatino legati e disfunzione epatica possono essere gestiti facilmente da una modifica della dose. Eventi avversi gravi riportati in questo studio sono stati leggermente superiori rispetto Ryu et al ha riferito. La maggior parte di questi eventi non sono stati correlati al trattamento. Un paziente con scarso performance status è morto di shock settico, che mette in luce l'importanza di precauzioni e terapia di supporto attivo. L'aggiunta di trastuzumab ha avuto alcun impatto sulla chemioterapia tollerabilità. Anche se sei pazienti hanno asintomatica FEVS diminuire ≥10% rispetto al basale sulla sorveglianza regolare, solo un paziente di trastuzumab interrotto a causa di LVEF al di sotto del 50%. Due pazienti sono guariti da aritmie dopo un'interruzione temporanea di trastuzumab. regolare monitoraggio della funzione cardiaca è una parte vitale della cura del paziente durante la somministrazione di trastuzumab.
Anche se il trattamento a base di trastuzumab rappresenta lo standard di cura per i malati di cancro gastrico HER2-positivo, i benefici di questo regime non può essere così grande in alcuni sottogruppi dei pazienti. analisi complete sono stati condotti per identificare i pazienti che beneficeranno maggiormente di contro HER2-terapia mirata. Gomez-Martin et al. riportato l'uso di HER2 livello di amplificazione del gene come un fattore predittivo per la risposta al trattamento a base di trastuzumab e beneficio di sopravvivenza [12]. In questo studio, 50 pazienti che hanno avuto un rapporto HER2 /CEP17 ≥4.45 sopravvissuti per più di 12 mesi. Il loro OS mediana è stata significativamente migliorata rispetto ai pazienti con un rapporto ≤4.45 (mediana, 21,3 vs. 13,6 mesi; P
= 0,005). Abbiamo condotto un'analisi esplorativa di rapporto HER2 /CEP17 per identificare i pazienti che hanno più probabilità di trarre beneficio da trastuzumab più oxaliplatino /capecitabina e abbiamo trovato che i pazienti con un rapporto segnale /rumore >CEP17 HER2; 5 Ottenuto in modo significativo miglioramento OS rispetto a quelli con HER2 rapporto /CEP17 ≤ 5 (20,9 contro 19,5 mesi; p = 0,001)
. Il livello di amplificazione HER2 deve essere considerato un biomarcatore predittivo significativo per la selezione dei pazienti che hanno più probabilità di trarre beneficio dalla terapia a base di trastuzumab.
Al momento della diagnosi, 4-14% dei pazienti affetti da cancro gastrico aveva metastasi epatiche [13-15 ] e la sopravvivenza a lungo termine è di solito difficile da raggiungere in questi pazienti. Li et al. analizzato la sopravvivenza di 162 pazienti cinesi affetti da cancro gastrico con metastasi epatiche che sono stati sottoposti a chemioterapia sistemica o locale di trattamento [16]. Il sistema operativo mediana è stata di 9,5 mesi. i tassi di sopravvivenza uno e 2 anni erano 28,4 e 4,3%, rispettivamente. Inoltre, nella analisi dei sottogruppi dello studio ToGA, i pazienti con viscerali (polmone o fegato) metastasi beneficiato di meno da trastuzumab in combinazione con la chemioterapia rispetto alla popolazione generale [1]. Il risultato del nostro studio ha mostrato mediana simile PFS (278 giorni) per i pazienti che presentavano metastasi epatiche. Pertanto, dovrebbe essere la pena di esplorare il regime ottimale di trastuzumab in combinazione con la chemioterapia in pazienti affetti da cancro gastrico con metastasi epatiche sincrone. Recentemente, uno studio randomizzato, di fase III degli studi (NCT01450696, BO27798) sono state avviate su richiesta da parte della Food and Drug Administration per valutare l'efficacia di un aumento della dose di trastuzumab per i pazienti con cancro gastrico avanzato con metastasi al fegato documentata o coinvolgimento polmonare.
La terapia di mantenimento ha mostrato maggiori benefici rispetto a interruzione della chemioterapia nel cancro del colon-retto e del polmone [17-19]. Tuttavia, la questione rimane se questa strategia di trattamento in grado di migliorare la sopravvivenza dei malati di cancro gastrico avanzato. strategia di trattamento preferito oncologi è quello di prescrivere la chemioterapia sufficiente per mantenere la risposta fino alla progressione o intolleranza. Tuttavia, è difficile continuare a chemioterapia di combinazione con buona tolleranza nella pratica clinica. Inoltre, i malati di cancro gastrico che vengono diagnosticati in fase avanzata hanno generalmente scarsa performance status [5]. Nello studio ToGA, trastuzumab è stato progettato per essere gestite fino PD di massimizzare il beneficio clinico senza influenzare negativamente la qualità della vita [1]. Sulla base dei risultati preliminari pubblicati di uno studio di fase II che ha mostrato promettenti di efficacia per la prima linea paclitaxel più capecitabina nel carcinoma gastrico [20], e per la comoda somministrazione orale di capecitabina, abbiamo ottimizzato il regime in corso di studio per continuare a trastuzumab più capecitabina fino PD e ha dimostrato un miglioramento maggiore PFS di quello osservato nel trial toga. Abbiamo ridotto l'esplorazione oxaliplatino con un numero inferiore di grado 3-4 eventi neuropatia periferica (4%) rispetto riportato da Ryu et al. (11%). Pertanto, un'ulteriore esplorazione di questo modello di trattamento in pazienti affetti da cancro avanzato gastrico è utile. Sulla base dello studio CLASSIC [11], la chemioterapia adiuvante con oxaliplatino /capecitabina è raccomandato nei pazienti con stadio II-III cancro gastrico che ha subito R0 resezione. I nostri risultati potrebbero fornire motivazione per ulteriori indagini di trastuzumab più chemioterapia come trattamento adiuvante nei pazienti affetti da cancro gastrico HER2-positivo.
Conclusione
L'aggiunta di trastuzumab alla oxaliplatino /capecitabina per i pazienti affetti da cancro gastrico HER2-positivo naive al trattamento è stato ben tollerati ed i risultati hanno dimostrato l'efficacia incoraggianti. Ulteriori studi su larga scala sono necessari per determinare beneficio di sopravvivenza
Elenco dei comitati etici
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università di Pechino Cancer Hospital.; il comitato etico di Zhongshan Hospital; il comitato etico di The First Affiliated Ospedale di Zhengzhou Università; il comitato etico dell'Ospedale Generale dell'Esercito di Liberazione del Popolo Cinese; il comitato etico del West Hospital in Cina, 81 Ospedale di Esercito di Liberazione del Popolo; il comitato etico del Cancer Hospital dell'Accademia cinese delle scienze mediche; il comitato etico di The primo ospedale affiliato di Facoltà di Medicina dell'Università di Zhejiang; il comitato etico di Jilin Provinciale Cancer Hospital; il comitato etico del Cancer Hospital Harbin Medical University; il comitato etico di Hebei Medical University Hospital Quarto; il comitato etico dell'ospedale di Shanghai People First
Abbreviazioni
CGOG:.
Cinese Gastrointestinale Oncology Group
CI:
intervallo di confidenza

CR:
risposta completa
CT: la tomografia computerizzata

DOR:
durata della risposta
DSISH:
doppio argento in situ ibridazione

ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Gruppo
HER2:
del fattore di crescita epidermico umano del recettore 2
IHC:
immunoistochimica

ITT:
intent-to-treat
FEVS:
frazione di eiezione ventricolare sinistra
MRI:
La risonanza magnetica
ORR:
tasso di risposta obiettiva
OS:
sopravvivenza globale

PD:
malattia progressiva
PFS:
la sopravvivenza libera da progressione
PR:
risposta parziale
q3w:
ogni tre settimane
RECIST:
Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi

SD:
malattia stabile
Dichiarazioni
Ringraziamenti
riconosciamo Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited per la fornitura di Herceptin /Xeloda® e Sanofi per la fornitura di Eloxatin ® per questo studio a costo zero. Ringraziamo il professor Weiqi Sheng da Shanghai Cancer Center, Fudan University per fornire analisi patologica per questo studio. Ringraziamo anche Rundo ricerca &farmaceutico internazionale; Development Co. Ltd per raccolta dati, il monitor di studio, e l'analisi statistica. Ringraziamo Abigale Miller da Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, che ha fornito servizi di editing correzione di bozze e di lingua inglese a nome di Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Questo lavoro è stato sostenuto dal National Science Foundation naturale della Cina (n ° 81.172.110), alta tecnologia nazionale ricerca e sviluppo di programma (n 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), e la municipale di Pechino Science & . La tecnologia programma della Commissione (n Z11110706730000)
articolo aperta AccessThis è distribuito secondo i termini della licenza Creative Commons Attribuzione 4.0 Internazionale di Licenza (http: //. Creativecommons org /licenze /da /4. 0 /), che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione di dare adeguata credito all'autore originale (s) e la sorgente, fornire un collegamento alla licenza creative Commons, ed indicare se sono state apportate modifiche. La rinuncia Creative Commons Public Domain Dedication (http: //. Creativecommons org /pubblico dominio /zero /1. 0 /) si applica ai dati resi disponibili in questo articolo, se non indicato diversamente
concorrenti. interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione.
contributi degli autori
Questo manoscritto è stato pubblicato a nome di tutti i membri del gruppo CGOG.

• Importanza del recettore decoy 3 (Dcr3) ed esterna-segnale regolate chinasi 1/2 (ERK1 /2) in gastrica cancer
• Aegle marmelos estratto di frutta attenua Helicobacter pylori lipopolisaccaride stress ossidativo indotto in Sprague Dawley rats