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Bench-to-capezzale recensione: L'intestino come un organo endocrino nel paziente critico

Bench-to-capezzale recensione: L'intestino come un organo endocrino nel paziente critico
Abstract
Nella salute, ormoni secreti dal tratto gastrointestinale hanno un ruolo importante nella regolazione della motilità gastrointestinale, il metabolismo del glucosio e la funzione immunitaria. Recenti studi nel paziente critico hanno stabilito che la secrezione di un certo numero di questi ormoni è anormale, che probabilmente contribuisce gastrointestinale disordinato e funzione metabolica. Inoltre, la manipolazione della secrezione endogena, la sostituzione fisiologica e il trattamento sovra-fisiologica (dosaggio farmacologico) di questi ormoni sono suscettibili di essere bersagli terapeutici in questo gruppo. Le concentrazioni di grelina digiuno sono ridotti nella fase iniziale della malattia critica, e grelina esogeno è una potenziale terapia che potrebbe essere utilizzato per accelerare lo svuotamento gastrico e /o stimolare l'appetito. agonisti motilin, come l'eritromicina, sono farmaci efficaci gastrocinetici nel paziente critico. le concentrazioni di colecistochinina e peptide YY sono elevati sia nel digiuno e post-prandiale stati, e sono suscettibili di contribuire a rallentare lo svuotamento gastrico. Di conseguenza, vi è un razionale per l'uso terapeutico dei loro antagonisti. Le cosiddette terapie incretine (glucagone-like peptide-1 e glucosio-dipendente polipeptide insulinotropico) valutazione mandato nella gestione dell'iperglicemia nel paziente critico. Esogeno glucagone-like peptide-2 (o suoi analoghi) può essere una potenziale terapia per le sue proprietà intestinotropic.
Introduzione
Nella salute, peptidi rilasciati dallo stomaco e /o intestino modulare la motilità, secrezione, assorbimento, delle mucose crescita e la funzione immunitaria del tratto gastrointestinale [1]. Questi ormoni hanno anche effetti all'esterno del tratto gastrointestinale, in particolare in relazione alla regolazione dell'assunzione di energia e glicemia [1]. Nei pazienti in condizioni critiche, sia la prevalenza e la grandezza di gastrointestinale disordinata e funzione metabolica sono sostanziali [2]. Inoltre, molte di queste anomalie sono associati a scarsi risultati [3]. E 'ora evidente che un certo numero di ormoni gastrointestinali mediare, o hanno il potenziale di mediare, alcune delle anomalie funzionali che si verificano nel paziente critico, sia via aumentata o diminuita secrezione. La presente revisione si concentra sulle anomalie della funzione gastrointestinale e il metabolismo del glucosio che si verificano nel paziente critico, si concentra sulla comprensione corrente degli effetti degli ormoni gastrointestinali in salute e malattia critica, e si concentra sulle implicazioni di cui sopra per la gestione e le priorità per la ricerca futura .
motilità gastrointestinale in malattie gravi
anomalie nella funzione motoria gastrointestinale sono stati recentemente descritti, e quantificati, in condizioni critiche utilizzando una serie di tecniche di misurazione non precedentemente utilizzati in questa coorte. Gli studi pubblicati hanno probabilmente sottovalutato la prevalenza e la grandezza di queste anomalie motorie, tuttavia, come - nella nostra esperienza - i pazienti con le anomalie motorie più marcate sono spesso i più tecnicamente impegnativo per studiare
nel paziente critico, la motilità di. l'intero tratto gastrointestinale può essere influenzata. In uno studio osservazionale presso il nostro centro, il tono dello sfintere esofageo inferiore era marcatamente ridotta in tutti i 15 pazienti critici studiato ed è destinato ad aumentare la propensione per il reflusso gastro-esofageo [4]. Nei pazienti che sono sedati e ventilati, reflusso è considerata come una delle principali cause di aspirazione, e la conseguente polmonite associata a ventilazione [4].
Feed intolleranza si verifica nel 50% dei pazienti in condizioni critiche, prevalentemente a causa di svuotamento gastrico ritardato , ed è considerato un fattore di rischio per stridio negativi, quali l'alimentazione inadeguata [3, 5]. La funzione motoria del sia prossimale e /o dello stomaco distale è disordinata in ~ 50% dei pazienti in condizioni critiche e sta alla base della ritardato svuotamento gastrico (che può anche contribuire ad una frequenza più alta, e il volume, di eventi di reflusso gastro-esofageo) [ ,,,0],6]. Nella salute, stomaco prossimale agisce come un serbatoio per l'alimentazione del liquido. In malattia critica, tuttavia, il solito rilassamento che si verifica in risposta alla presenza di nutrienti è ritardata e ridotta [7]. Il coordinamento, entità e la frequenza delle contrazioni nel prossimale e distale dello stomaco sono ridotti, con conseguente diminuzione del flusso transpyloric di chimo [7, 8]. L'interazione di nutrienti con i recettori piccole-intestinale (mediata, almeno in parte, attraverso gli ormoni enterogastrico) è fondamentale per la regolazione di svuotamento gastrico nella salute e criticalillness. Tuttavia, nel mangime nell'intestino tenue inibitoria criticamente malati indietro svuotamento gastrico sembra essere sostanzialmente migliorata (Figura 1) [6]. Figura 1 ormoni che influenzano lo svuotamento gastrico nella salute e nella malattia critica. Effetto degli ormoni sullo svuotamento gastrico (GE) nel campo della salute e della loro concentrazione digiuno note nel paziente critico. CCK, colecistochinina; GLP, glucagone-like peptide; ICU, unità di terapia intensiva; PYY, peptide YY.
Gli effetti della malattia critica sulla motilità del piccolo intestino sono mal definiti, anche se la disorganizzazione delle onde di pressione duodenali si verifica frequentemente, con un aumento dell'attività retrograda e la propagazione delle onde di pressione diminuita anterograda [9]. È probabile che alcuni pazienti hanno rallentato transito nell'intestino tenue, a causa di periodi di attività motoria quiescente prolungati, e che una proporzione di pazienti, come risultato di disordinata attività motoria scoppio simile, avere successiva transito rapido. Questo concetto è supportato da uno studio da Rauch e colleghi in cui non nutrienti piccole-intestinali tempi di transito in 16 pazienti in terapia neurointensive (ammesso < 4 giorni) sono stati misurati utilizzando la tecnologia video capsula. Hanno riferito che i tempi di transito mediani erano simili, anche se con una maggiore variabilità inter-soggetto, a quelli di salute [10]. L'effetto della malattia critica sulla motilità del colon è ancora da valutare.
Assorbimento gastrointestinale e la funzione immunitaria nel paziente critico
L'assorbimento di nutrienti è sostanzialmente compromessa nel paziente critico (figura 2) [11, 12]. L'assorbimento alterato può essere una conseguenza di transito disordinato di chimo e /o la funzione della mucosa alterata [12]. Inoltre, la funzione di barriera epiteliale è compromessa, con conseguente aumento della permeabilità gastrointestinale, e un potenziale predisposizione alla traslocazione di organismi enterici, infezione sistemica e, quindi, risultati negativi [11, 13]. Figura 2 L'assorbimento di carboidrati è ridotto in condizioni critiche. In nove pazienti critici (con normale svuotamento gastrico (GE)) sia di picco e l'area sotto la curva (AUC) le concentrazioni di plasma per 3-O-metil-glucosio [3-OMG] (un indice di assorbimento del glucosio) sono stati notevolmente attenuato quando rispetto ai 19 soggetti sani. [3-OMG] AUC0-240 min: pazienti critici, 38,9 ± 11,4 mmol /L /min vs. soggetti sani, 66,6 ± 16,8 mmol /l /min; P
< 0,001 (media ± deviazione standard). Tratto da [12]. ICU, unità di terapia intensiva.
Metabolismo del glucosio nel
condizioni critiche iperglicemia è comune in malattia acuta, anche in quei pazienti senza diabete preesistente [14]. Il processo Leuven stabilito che marcata iperglicemia (glicemia > 12 mmol /l) è associata a scarsi risultati nei pazienti unità di terapia intensiva chirurgica [15]. Questo studio di riferimento ha comportato un cambiamento di paradigma nella gestione della glicemia nel paziente critico. Studi successivi, tuttavia, ha riferito che sostanziale ipoglicemia (glicemia < 2.2 mmol /l) si è verificato frequentemente con terapia insulinica intensiva, e ipoglicemia è anche associato con esiti negativi [16]. Quindi, mentre il target ottimale di glucosio nel sangue nel paziente critico rimane incerta [17], il trattamento di iperglicemia e di evitare l'ipoglicemia iatrogena sono le priorità. Inoltre, vi è evidenza che la variabilità glicemica, oltre a significare il glucosio, è deleteria [18]. i metodi più sicuri per la gestione dell'iperglicemia nel paziente critico sono pertanto auspicabile.
Metodi
Abbiamo eseguito una ricerca completa, ristrette ai manoscritti scritti in inglese, su MEDLINE /PubMed, da inizio al 1 ° luglio 2009. Abbiamo utilizzato sia i seguenti termini Mesh e combinazioni di questi termini: ormoni gastrointestinali, grelina, motilin, colecistochinina, peptide YY, glucagone-like peptide-1 glucagone-like peptide-2, glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide, incretine, malattia critica, terapia intensiva. Inoltre, abbiamo cercato le bibliografie degli articoli recuperati manualmente
. Risultati e discussione
Gli ormoni gastrointestinali più probabilità di essere di rilevanza clinica sono rivisti. Per ciascun ormone, un sommario di cui è memorizzato il peptide, stimoli per la secrezione e la localizzazione di recettori è fornito. Gli studi relativi ai potenziali effetti fisiologici concentrano sull'uso degli antagonisti specifici. Inoltre, la sostituzione fisiologica e studi farmacologici di dosaggio vengono presentati quando rilevanti
. Grelina
La grelina è un peptide di 28 aminoacidi secreto principalmente dallo stomaco durante il digiuno [19]. La secrezione viene soppressa per ingestione pasto, soprattutto come risultato dell'interazione di nutrienti con tenue [20]. L'entità di questa soppressione sembra dipendere dalla lunghezza del piccolo intestino esposto a nutrienti [21], ma non il carico di energia [22]. Le concentrazioni di grelina a digiuno sono inversamente proporzionali al peso corporeo, con concentrazioni relativamente basse di obesità e concentrazioni più elevate nei pazienti anoressici [23]. Recettori per grelina sono distribuiti ampiamente, tra cui l'ipotalamo, ipofisi e lo stomaco [24].
Studi che utilizzano la grelina esogeno (infuso di replicare le concentrazioni a digiuno fisiologiche) indicano che la grelina è un importante stimolatore acuta di appetito [19]. Inoltre, il trattamento con una mimetica grelina orale per 2 anni è stato segnalato per aumentare la magra massa corporea negli esseri umani più anziani [25]. grelina esogeno a concentrazioni sovra-fisiologica accelera lo svuotamento gastrico negli esseri umani e in modelli animali di gastroparesi indotta dalla sepsi [26-28]. L'agonista grelina, TZP-101, accelera lo svuotamento sostanziale nei pazienti con gastroparesi [29]. TZP-101 è stato segnalato anche per ridurre il tempo di ileo postoperatorio negli animali [30], e questo può anche essere il caso negli esseri umani (Dr G Kostuic, comunicazione personale). dosi farmacologiche di grelina aumentano anche glicemia a digiuno e sopprimono la secrezione di insulina plasmatica [31]
plasmatico a digiuno le concentrazioni di grelina sono marcatamente ridotti (> 50%). nella fase precoce della malattia critica, con soppressione continuando fino al giorno 28 dopo ammissione [32]. La riduzione della secrezione di grelina può svolgere un ruolo nella ritardato svuotamento gastrico, perdita di peso e diminuzione dell'appetito che tutti si verificano di frequente nel paziente critico. Gli stessi ricercatori hanno riferito che c'era una soppressione esagerata di grelina plasma in risposta a nutrienti nei pazienti post-chirurgia cardiaca (giorno 6), se confrontato con concentrazioni pre-operatori, o nei controlli sani, e ha suggerito questo può contribuire a sazietà precoce nei pazienti post-operatorio [ ,,,0],33]. La soppressione della grelina (cioè, cambiamento da concentrazione a digiuno), tuttavia, era evidente a causa dei livelli elevati digiuno. Mentre l'aumento del digiuno concentrazioni nei pazienti post-operatorio appare in contrasto con i risultati di malattia critica, è probabile che 6 giorni dopo l'intervento chirurgico, anche se un intervento chirurgico, non è rappresentativo dei più profondi cambiamenti nella fisiologia che si verificano durante la malattia critica.
grelina (o sostituzione fisiologica o dosi farmacologiche) non è stato valutato come terapia nei pazienti in condizioni critiche. grelina esogeno ha, tuttavia, stato riportato per migliorare i risultati nei pazienti con insufficienza d'organo cronica. In studi in aperto di Nagaya e colleghi, la grelina è stato dato per 3 settimane per i pazienti con malattia polmonare cronica o insufficienza cardiaca - con un conseguente modesto aumento della tolleranza allo sforzo apparente con l'intervento in entrambi gli studi [34, 35]. Il meccanismo di base (s) è probabile che sia attraverso entrambi gli effetti della crescita ormone (forza muscolare scheletrica) e la crescita effetti ormone-indipendente (appetito).
Motilina
motilina è strutturalmente legata alla grelina, e recettori motilin si trovano in tutta il tratto gastrointestinale [36]. secrezione motilin viene stimolata durante lo stato interdigestiva, e il picco di concentrazione plasmatica motilin coincide con l'inizio di frequenti contrazioni anterograda gastrointestinali (cioè, di fase III del complesso motore migrazione) [37]. motilin esogeni induce contrazioni anterograda nello stomaco e, di conseguenza, accelera lo svuotamento gastrico in salute e gastroparesi [38].
Poiché le formulazioni orali consentire l'amministrazione più facile in pazienti ambulatoriali, agonisti nonpeptide motilin (motilides) sono stati sviluppati come agenti procinetici, piuttosto che motilin stessa. Eritromicina ha la capacità di accelerare lo svuotamento gastrico profondamente sia negli individui sani e pazienti deambulanti con gastroparesi [39, 40]. L'effetto è attenuato da iperglicemia [41], tuttavia, e la risposta non può essere sostenuta a seguito di tachifilassi [42]. Motlilides sono stati segnalati anche per aumentare la bassa pressione dello sfintere esofageo [43] e di influenzare la motilità piccolo-intestinale, in modo tale che l'eritromicina per via endovenosa a dosi ~ 3 mg /kg è stato segnalato per rallentare piccolo-intestinale di transito [44, 45].
L'effetto della malattia critica sulle concentrazioni plasmatiche di motilin non è nota. Nonostante questo, gli effetti gastrocinetici di motilides li rendono un farmaco adatto per migliorare la tolleranza di alimentazione nel paziente critico [6]. Mentre l'accelerazione di svuotamento gastrico non può migliorare il digiuno, o mealrelated, i sintomi nei pazienti ambulatoriali con gastroparesi, accelerazione del svuotamento gastrico tasso e, di conseguenza, migliorare la enterale tolleranza feed è il risultato principale della rilevanza nel sedato paziente critico, piuttosto che dei sintomi sollievo [6]. Di conseguenza, eritromicina ha dimostrato di essere un potente gastrokinetic nel paziente critico [46, 47], anche se in ~ 60% dei pazienti i suoi effetti sono diminuiti entro 7 giorni [46]
. Colecistochinina
colecistochinina (CCK) è memorizzato in cellule enteroendocrine nel duodeno e nel digiuno, e viene secreto in risposta alla presenza di grassi, proteine ​​e, in misura minore, carboidrati nell'intestino tenue [48]. L'uso di antagonisti specifici, come loxiglumide, ha offerto una maggiore comprensione delle azioni fisiologiche di CCK sulla motilità luminale, funzione secretoria e dell'appetito. L'appetito e l'assunzione di energia sono aumentati durante loxiglumide infusione [49]. Nella fase postprandiale, CCK può ridurre la pressione dello sfintere esofageo inferiore e basale aumentare la frequenza dei transitori inferiori rilassamenti dello sfintere esofageo, con un conseguente aumento del numero di eventi di reflusso gastro-esofageo [50]. Endogena CCK rallenta anche lo svuotamento gastrico nell'uomo e può accelerare la piccola-intestinale di transito [51, 52]. CCK è il principio regolatore fisiologico di contrazione della colecisti e aumenta la secrezione di enzimi pancreatici di proteine, con entrambi gli effetti soppressi da loxiglumide [53].
In pazienti in condizioni critiche, il digiuno le concentrazioni plasmatiche CCK sono circa il doppio di quelli di controlli sani e nutrienti stimolato Le concentrazioni CCK sono circa 1,5 volte maggiori [54]. Inoltre, il digiuno le concentrazioni plasmatiche CCK sono più alti nei pazienti critici con svuotamento gastrico ritardato, rispetto a quelli con normale svuotamento (Figura 3) [55]. La riduzione dell'appetito (e lo svuotamento gastrico) che si verifica in un invecchiamento sano è stato attribuito, in parte, un aumento della concentrazione e /o sensibilità alla CCK [56]. Allo stesso modo, CCK può avere lo stesso effetto di sazietà nel paziente critico, e CCK può essere un mediatore di rallentare lo svuotamento gastrico in questo gruppo. Gli studi che coinvolgono la somministrazione di un antagonista CCK sono tenuti a valutare questa ipotesi. Figura 3 Relazione tra tasso di svuotamento gastrico e le concentrazioni di colecistochinina e peptide YY digiuno. Relazione tra il tasso di svuotamento gastrico (misurato con un test isotopo respiro e calcolato come il coefficiente di svuotamento gastrico (GEC), numero maggiore, più rapido svuotamento) e (a) il digiuno colecistochinina (CCK) concentrazioni (r = -0.33
; P = 0,04
) e le concentrazioni (b) il digiuno del peptide YY (PYY) (r = -0.36
; P = 0,02)
in 39 pazienti critici. Riprodotto con il permesso [55].
Il meccanismo (s) sottostante risposta CCK esagerato è sconosciuto. Prolungata privazione di nutrienti in pazienti con anoressia nervosa è associata con un aumento CCK plasma [57]. Di conseguenza, abbiamo anticipato che presto, piuttosto che in ritardo, la nutrizione enterale nel paziente critico può attenuare la secrezione di CCK e migliorare la tolleranza di alimentazione. A breve (< 1 giorno) periodo né smussati un aumento della concentrazione di CCK o accelerato svuotamento gastrico, tuttavia, quando a fronte di un più lungo (4 giorni) periodo di privazione di nutrienti nei pazienti critici [58]
peptide YY <. br> Peptide YY (PYY) viene secreto principalmente dal colon e del retto, e, in misura minore, dal pancreas, intestino tenue distale e stomaco [59]. Il grasso è il più potente stimolante di PYY secrezione [59, 60]. Le concentrazioni plasmatiche di PYY aumentano entro 15 minuti precedenti un pasto [60], suggerendo che una risposta neurale o ormonale indiretta è responsabile per la stimolazione iniziale, con picchi di concentrazione che si verificano in circa 1 ora [60]. CCK può mediare la secrezione PYY iniziale, con conseguente stimolazione endoluminale diretto causando sostenuta secrezione PYY [60]. Dosi farmacologiche di PYY lento svuotamento gastrico e il transito nell'intestino tenue [61], e PYY endogena rischia di modulare lo svuotamento gastrico in salute. Esogeno PYY inibisce anche l'appetito, e questi effetti anoressizzanti hanno favorito l'indagine di PYY come terapia di perdita di peso [62].
In uno studio osservazionale di sette pazienti in condizioni critiche, Nematy e colleghi hanno riportato che le concentrazioni PYY digiuno sono stati aumentati di circa triplice nella fase acuta della malattia critica, se confrontato con la salute [32]. Inoltre, abbiamo riportato che le concentrazioni di PYY a digiuno in 39 pazienti critici sono stati aumentati sostanzialmente in quelli che avevano ritardato svuotamento gastrico (Figura 3) [55]. Il nostro gruppo ha anche dimostrato che la risposta PYY per l'infusione di sostanze nutritive piccolo-intestinale è esagerato nel paziente critico se confrontato con la salute [54]. I modelli animali di sepsi suggeriscono che le concentrazioni di PYY aumentano rapidamente dopo l'infezione sistemica [63]. Come CCK, aumenta la secrezione endogena di PYY; e se la sensibilità dei recettori rimane invariato, entrambi gli ormoni sono mediatori candidati per rallentare lo svuotamento gastrico nel paziente critico. le concentrazioni di PYY hanno dimostrato di normalizzare progressivamente man mano che la condizione clinica migliora.
glucagone-like peptide-1
Il cosiddetto effetto incretinico si riferisce alla maggiore secrezione insulinica in risposta ad un carico orale di glucosio, in confronto con una endovenosa isoglycaemic infusione [64]. Glucagone-like peptide (GLP) -1 è uno dei due incretine noti, ed è secreta da cellule L intestinali (che si trovano principalmente nell'ileo distale e del colon) in risposta a luminale grassi, carboidrati e proteine ​​[65]. Gli studi che utilizzano la specifica GLP-1 antagonista, exendin (9-39) amide, hanno stabilito che endogena GLP-1 abbassa la glicemia a digiuno e attenua le escursioni glicemiche post-prandiali [66, 67]. L'ipoglicemizzante riflette più lento svuotamento gastrico, così come un aumento di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone [66-68].
Dosi farmacologiche di GLP-1 ridurre sia il digiuno e la glicemia post-prandiale [69, 70]. È importante sottolineare che gli effetti della esogeno GLP-1 per stimolare insulina e glucagone sopprimono sono glucosio dipendenti, e quindi il rischio di ipoglicemia non aumenta sostanzialmente, anche con dosaggio farmacologico [71]. Inoltre GLP-1 in dosi farmacologiche sembra rallentare lo svuotamento gastrico, che contribuisce in modo sostanziale l'effetto ipoglicemizzante [72]. Animali e studi sull'uomo suggeriscono che esogena GLP-1 inibisce la motilità digiuno digiuno [73, 74], che si prevede di rallentare il transito nell'intestino tenue. Ci sono significativi effetti di cellule extra-gastrointestinali e delle isole di esogeno GLP-1, con i potenziali effetti protettivi cardio di interesse specifico per la coorte in condizioni critiche [75, 76].
In non intensivo ricoverati unità di terapia che ricevono nutrizione parenterale totale , Nauck e colleghi hanno dimostrato che dosi farmacologiche di GLP-1 hanno la capacità di ridurre la glicemia [77]. Successivamente, Meier e colleghi hanno riportato che nel tipo 2 pazienti diabetici dopo interventi di chirurgia maggiore un'infusione acuta di GLP-1 riduce la glicemia a digiuno [78]. Recentemente, GLP-1 è stata riportata anche per abbassare la glicemia perioperatoria nei pazienti chirurgici cardiaci [79, 80]. Dato il suo profilo di sicurezza intrinseca effetti ancora sostanziali sulla motilità gastrointestinale, abbiamo studiato gli effetti di esogeno GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) nei pazienti critici non diabetici, e stabilito che il GLP-1 attenua notevolmente la risposta glicemica di piccole-intestinali nutrizione (Figura 4) [81]. Nei pazienti in condizioni critiche, tuttavia, nutriente enterale è fornito principalmente per via intragastrica e marcato rallentamento dello svuotamento gastrico può essere indesiderabile. Di conseguenza, abbiamo valutato gli effetti di esogeno GLP-1 sullo svuotamento gastrico di un pasto intragastrico [82]. Mentre un infuso acuta di GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) ha rallentato svuotamento gastrico, quando quest'ultimo era relativamente normale (e contribuire così al ipoglicemizzante), nessun effetto è stato evidente durante lo svuotamento era già in ritardo [82]. Figura 4 L'effetto del glucagone-like peptide-1 sulla glicemia nei pazienti critici. In uno studio cross-over, esogeno peptide glucagone-simile (GLP) -1 (1,2 pmol /kg /min) marcatamente attenuato la risposta glicemica globale per l'infusione di sostanze nutritive intraduodenale. Area sotto la min curve30-270: GLP-1, 2.077 ± 144 mmol /l /min vs placebo, 2.568 ± 208 mmol /l /min; n
= 7; *** P
< 0.05. . Tratto da [81]
insulinotropico glucosio-dipendente peptide
L'altro noto ormone incretine è glucosio-dipendente insulinotropico peptide (GIP) - che viene secreto dalle cellule K duodenali [83], soprattutto in risposta alle luminale grasso e carboidrati [84]. GIP è marcatamente insulinotropico, ma a differenza di GLP-1, non ha effetto entero gastrone (cioè, non ha alcun effetto sulla secrezione di acido gastrico o svuotamento gastrico). Inoltre, GIP è glucagonotropic durante euglycaemia, ed è sostanzialmente diminuita insulinotropico vigore nel tipo 2 pazienti diabetici [85].
Nutrienti piccola intestinale è riconosciuto per stimolare la secrezione di GIP nel paziente critico [86], ma la grandezza di risposta GIP rispetto alla secrezione in soggetti sani non è stato valutato. Allo stesso modo gli effetti farmacologici del GIP nel paziente critico sono sconosciute.
Glucagone-like peptide-2
GLP-2 è co-secreta (GLP-1) dalle cellule L in risposta a lume di nutrienti [87]. GLP-2 recettori sono morfologicamente simile agli altri prodotti proglucagon (GLP-1, GIP) e sono presenti nello stomaco, intestino tenue, colon, del polmone e del cervello [88].
Esogena GLP-2 non ha alcun effetto sulla gastrica svuotamento [88]. Inoltre, a differenza di GLP-1, il peptide è glucagonotropic e non ha alcun effetto sulla secrezione di insulina [89]. Nonostante gli effetti delle cellule insulari, postprandiale glycaemiais influenzato da esogeno GLP-2 [89]. I modelli animali hanno sempre dimostrato che il GLP-2 a dosi farmacologiche stimola potentemente la crescita intestinale, migliora la funzione di assorbimento e migliora il flusso sanguigno mesenterica, proteggendo in questo modo la mucosa intestinale da un infortunio [90, 91]. Ci sono state segnalazioni preliminari di effetti benefici utilizzando sia GLP-2, e il suo analogo, teduglutide, nei pazienti con sindrome da intestino corto [92, 93]. Le concentrazioni e /o gli effetti farmacologici infusioni di GLP-2 fisiologici rimangono da studiare nel paziente critico.
Implicazioni cliniche e le direzioni future della ricerca Quali sono indicati ulteriori studi sugli effetti fisiologici di questi ormoni nel paziente critico . Sarebbe desiderabile determinare il basale e concentrazioni di nutrienti stimolati di motilin, nonché i prodotti proglucagon (cioè, GLP-1, GIP e GLP-2) in questo gruppo. Inoltre, una migliore comprensione del meccanismo (s) di concentrazioni di ormone aumentato o diminuito di questo gruppo eterogeneo sarebbe di beneficio.
Data l'associazione tra il tasso di svuotamento gastrico con l'ormone (CCK e PYY) concentrazioni, l'uso di antagonisti specifici è attraente in determinate circostanze; per esempio, l'antagonista CCK, loxiglumide, è una nuova terapia che può rivelarsi un procinetico utile nel paziente critico. Un potenziale concernis che gli antagonisti CCK possono anche modificare la funzione pancreatica esocrina e, di conseguenza, l'assorbimento dei nutrienti. Di conseguenza, l'assorbimento dei nutrienti deve essere valutata in studi di uso CCK antagonista. Un gruppo specifico di pazienti critici che meritano studio utilizzando uno di questi agenti è quelli con grave pancreatite acuta. analoghi CCK hanno la capacità di indurre l'uomo pancreatitisin acute [94]. benefici, inoltre, hanno segnalato gli studi di trattamento con antagonisti CCK in modelli animali di pancreatite, così come nei pazienti con pancreatite cronica [94, 95].
studi sugli effetti di sostituzione fisiologica, dosi orpharmacological, di alcuni di questi ormoni può anche essere utile. Esogeni grelina, e /o suoi analoghi, sono potenziali terapie per accelerare lo svuotamento gastrico nei pazienti con ritardato svuotamento e ileo gastrico, e /o per stimolare l'appetito dopo la malattia critica prolungata. L'uso di grelina ha anche il potenziale di causare effetti negativi nel paziente critico, però, perché la grelina è il ligando per il recettore secretagogo dell'ormone della crescita. Mentre malattia critica è associata con soppressa secrezione dell'ormone della crescita, le prove con la sostituzione di ormone della crescita sovra-fisiologica hanno riportato risultati negativi [96]. Nonostante gli effetti indesiderati riportati negli studi di ormone della crescita farmacologico, un'attenta valutazione degli effetti di breve termine (da 7 a 21 giorni) di trattamento con grelina, o un analogici, per stabilire gli effetti sulla svuotamento e /o l'appetito gastrica nel paziente critico è indicato. Il recettore motilin rappresenta anche un bersaglio per la terapia nel paziente critico. Le preoccupazioni di eventi avversi eritromicina-associata, tra cui la possibilità di indurre resistenza agli antibiotici, hanno limitato l'uso generale di motilides per intolleranza alimentare [97]. Di conseguenza, vi è la necessità di valutare l'efficacia di motilides nonantibiotic - che hanno mostrato qualche promessa per accelerare lo svuotamento gastrico in soggetti sani e pazienti deambulanti [6]
terapie a base di incretine sono suscettibili di trovare un posto nella gestione di. iperglicemia nel reparto di terapia intensiva, se associato a diabete di tipo 2 o diabete da stress-indotta. Come discusso, un potenziale vantaggio è che farmacologico GLP-1 non sembra aumentare il rischio di ipoglicemia sostanzialmente [71] e, come tale, il peptide può essere infuso in modo continuo, senza la necessità di titolare la dose [98]. Inoltre, che colpisce sia l'insulina e il glucagone può attenuare la variabilità della glicemia quando si utilizza GLP-1 rispetto alla terapia insulinica. Fino ad oggi abbiamo valutato gli effetti del peptide sintetico di stabilire proof of concept. Si dovrebbe riconoscere che il peptide è, attualmente, proibitivo per uso clinico di routine. Ci può essere una sostanziale riduzione del costo del peptide, tuttavia, dovrebbe un mercato nuovo disponibili.
Alternativa, analoghi GLP-1 (resistente al dipeptylpeptidase-4 degradazione) che sono attualmente disponibili per la gestione della glicemia nei pazienti con ambulanti diabete di tipo 2 possono essere utili. Mentre più conveniente, questi agenti (come exenatide e liraglutide) hanno potenziali svantaggi, tra cui le concentrazioni plasmatiche di imprevedibili nel paziente critico, così come la formazione di anticorpi, che richiedono la valutazione [99]. A seguito di valutare gli effetti dei singoli prodotti proglucagon (vale a dire, GLP-1, GLP-2 e GIP), l'inibizione all'uso ofdipeptyl-peptidasi-4 per aumentare le concentrazioni endogene di tutti e tre i peptidi anche la valutazione meriti. Come descritto, profondi effetti sulla svuotamento gastrico e /o di transito dell'intestino tenue sono quasi certamente indesiderabili, e gli effetti di esogeno GLP-1 sul tratto gastrointestinale durante la somministrazione prolungata nel paziente critico dovrebbe essere esaminato. Il potenziale per un aumento del rischio di reflusso gastroesofageo, e conseguente aspirazione, e gli effetti sulla consegna dei nutrienti e l'assorbimento rappresentano priorità per gli studi futuri.
GIP è probabilmente il incretin dominante in salute, non rallentare lo svuotamento gastrico e ha il potenziale per causare aumento di peso [85]. Pertanto, GIP può avere un profilo più desiderabile di GLP-1. Tuttavia, l'effetto insulinotropico del GIP è notevolmente attenuata in diabetici di tipo 2, così come circa il 50% dei loro parenti di primo grado [100]. La riduzione dell'effetto insulinotropico è dovuto, almeno in parte, agli effetti di iperglicemia. Se una percentuale di pazienti con iperglicemia indotta da stress sarà allo stesso modo non risponde al GIP farmacoterapia, limitando così l'uso ai pazienti specifici, resta da determinare.
GLP-2 ha un potenziale come terapia per stimolare la crescita intestinale e migliora l'assorbimento dei nutrienti nel paziente critico. Inoltre, GLP-2 può ridurre le infezioni secondarie nel paziente critico, dato che GLP-2 è diminuita traslocazione di batteri in un modello murino di pancreatite acuta necrotizzante [101].