Objective- VerfÜgung
germline Varianten fir E-cadherin (CDH1) VerfÜgung an Net-ierflech gastric Kriibs (GC) Patienten Fir Écran an Markenzeeche an zu Sujeten am Risiko vun GC. VerfÜgung Method VerfÜgung 59 GCs, 59 éischt Diplome Famill (FDRs) vun GC, 20 autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAGs) an 52 Blutt Donateuren (BDs) fir CDH1 VerfÜgung vun direkten sequencing, strukturell haut kennt a Bioinformatik. Funktionell Impakt op splicing war fir intronic kennen évaluéieren. E-cadherin /β-catenin immunohistochemical staining an E-cadherin mRNA quantification benotzt RT-Hinnen alleguer waren standing VerfÜgung Resultater VerfÜgung An GCs, 4 missense Varianten (p.G274S;. P.A298T; p.T470I; p.A592T), 1 stattfannen an der 5'UTR (-71C > G) an 1 stattfannen an der intronic IVS12 (c.1937-13T > C) Regioun goufen fonnt. Éischt pathogenic Effet vun p.A298T stattfannen war vun FAQ 3D haut kennt virausgesot. De Roman p.G274S stattfannen zougedréckt enger keng kloer funktionell Bedeitung. Desweideren, éischt, intronic IVS12 (c.1937-13T > C) stattfannen bewisen huet zu enger aberrant zu Féierung CDH1 VerfÜgung ët mat Exon 11 Läschen. Dëst stattfannen war zu 2 GCs an 1 BD fonnt. An FDRs, identifizéiert mir 4 Varianten: d'polymorphic (p.A592T) an 3 kennen untranslated Regioune mat onidentifizéierte funktionell Roll ausser fir d'5'UTR (-54G > C) dass CDH1 VerfÜgung geloss fonnt hat Transkriptiouns. An AMAGs, nogewise mir 2 hire Restaurant: 1 missense (p.A592T) an 1 Roman Variant (IVS1 (c.48 + 7C > T)) ouni Effekt op CDH1 VerfÜgung splicing. Puer silent an polymorphic Auswiesselungen waren an all de Gruppen studéiert fonnt. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Allgemeng eiser Etude verbessert op déi aktuell characterization vun CDH1 VerfÜgung Projet'en an hir funktionell Roll am GC an vun Individuen Risiko vun GC. Projet'en am untranslated Regiounen an Donnéeën op splicing Effekter fonnt haetten eng besonnesch Opmierksamkeet wéi mat engem reduzéierten E-cadherin Betrag assoziéiert. D'Déngscht vun CDH1 VerfÜgung Duerchmusterung, zousätzlech zu der Identifikatioun vun anere Risiko Faktoren konnt, nëtzlech fir fréi ze erkennen GC zu Sujeten Risikogruppen hëllefen (zB FDRs an AMAGs), an ech misst weider studéieren. VerfÜgung Fro: Garziera M, Canzonieri V, Cannizzaro R, Geremia S, Caggiari L, De ZORZI M, et al. (2013) Umeldung an Characterization vun CDH1 VerfÜgung Germline Varianten an sporadesch Gastric Cancer kennen an am Eenzelpersoun Risiko vun Gastric Cancer. PLoS NËMMEN 8 (10): e77035. Doi: 10.1371 /journal.pone.0077035 VerfÜgung Redakter: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Vereenegt Staate vun Amerika VerfÜgung Arnaque: 29. Abrëll 2013; Akzeptéiert: 5 September 2013; Publizéiert: 29. Oktober 2013 VerfÜgung Copyright: © 2013 Garziera et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung Funding:. Associazione Italiana pro la Ricerca Sul Cancro (AIRC De Re N. 10266 an AIRC Cannizzaro Special plangen cuisine 12214 Séminairen Zukunft 5x1000 N.), an Direzione Centrale del Lavoro, Formazione, Università E Ricerca Della Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia, Codice Progetto 200502027001. D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisiounen ze publizéieren, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft VerfÜgung Wettsträit Interessen:. Dr. Valli de Re seet, datt hien eng Co-Auteur a Editorial Board Member vun PLOS ass EENT. Dëst heescht net de onvergläichleche 'Auteuren ofzeänneren un all déi Politiken PLOS NËMMEN op sharing Daten a Material. VerfÜgung Gastric Kriibs (GC) weltwäit d'véiert stäerkste gemeinsam malignancy bleift, och wann hir Heefegkeet a verbonne veruerteelt Tariffer hunn an de leschte Joerzéngten ofgeholl. GC hätt ass enk un d'Etapp vu Krankheet op Diagnos Zesummenhang [1]. Fréi agesat gastric Kriibs (EOGC) ass definéiert als GC am Alter vu 45 Joer oder méi jonk Fotoe [2] an huet e aarmséileg globale Iwwerliewe [3], [4]. Déi meescht GCs sinn sporadesch an oft entwéckelen folgenden Helicobacter pylori VerfÜgung (HP) -associated gastritis [5], [6]. Allerdéngs, Stress familial Usammlung Studien och d'Wichtegkeet vun enger genetesch predisposition an der sporadesch Entwécklung vun GC. Heefegkeet vun familial gastric Usammlung ass ongeféier 10% VerfÜgung De stäerkste Fuerscher akzeptéiert GC histopathological Klassifikatioun (Lauren d'Klassifikatioun) [7] ënnerscheet zwou Zorte vun GC:. Intestinal Typ an diffusen Typ. Diffusen GC weist eng grouss ierflech Basis an engem allgemeng verschlechtert hätt wéi mat der intestinal subtype Verglach [8]. VerfÜgung CDH1 VerfÜgung Gentherapie coding fir den E-cadherin identifizéiert engem causative Roll ze hunn vun iwwer 30% -50% vun ierflech diffusen GC (HDGC), eng autosomal dominant GC an lobular Broscht Kriibs waat Syndrom constituting 1-3% vun familial Käre vun GCs [9], [10] an an diffusen GC subtype [11] . CDH1 VerfÜgung germline kennen (esou engem stattfannen op all Zell an der Creche de Kierper batter ass) sinn speziell mat HDGC (iwwer 30% -40% vun de Fäll) verbonnen; grouss CDH1 VerfÜgung geläscht goufen zu ronn 6,5% vun Fäll [12] fonnt. Familial intestinal gastric Kriibs (FIGC) mat engem positive Famill Geschicht hunn och mee esou wäit beschriwwe ginn, kee germline CDH1 VerfÜgung Mängel gewiescht mat FIGC oder intestinal GCs assoziéiert. Dëst Mangel vun de Beweiser vun CDH1 VerfÜgung Projet'en am intestinal subtype huet zu der Hypothes gefouert dass familial Käre vun dëse Fäll vun gedeelt Ëmwelt- Faktoren alles ass, wéi op enger ierflecher genetesch predisposition dogéint. rezent Donnéeën awer, déi beweisen, datt CDH1 VerfÜgung somatic hire Restaurant (wéi hire Restaurant cumuléiert an der Kriibsfuerschung Zellen vun de Kierper iwwer eng Liewenszäit d'Persoun) sinn als heefeg an intestinal wéi an diffusen GC [13], proposéiert Iech eng wichteg Roll vun CDH1 VerfÜgung zu souwuel d'histotypes. Trotzdeem, ass genau prevalence vun CDH1 VerfÜgung germline hire Restaurant zu intestinal GCs nach onbekannt. CDH1 VerfÜgung Promoteur hypermethylation ass déi gemeinsam zweet genetesch Hit an de GC carcinogenic Prozess [14], [15]. CDH1 VerfÜgung Projet'en sinn och mat engem méi waat bis invasiv an metastatic [16], [17] Colon, BBC, prostatic, Broscht an gynecological Cancers verbonne [18] - [20]. E-cadherin ass eng transmembrane glycoprotein datt eng Roll am Erhalen epithelial Otemschwieregkeeten Architektur spillt vun Ca sensibiliséieren an dëser Etude op Form, mir analyséieren CDH1 VerfÜgung germline Projet'en an enger Serie vun hannereneen zoufälleg GC Fäll a Persounen Risiko vun GC; haaptsächlech éischt Diplome GC-deklaréierter (FDRs) an autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) Patienten zu eisem Institut fir gastrointestinal Symptomer a Bild Evaluatioun française. Loescht der Roll vum E-cadherin Ausdrock, Strukturreformen, fonctionnell an immunohistochemical Analysë mat enger CDH1 VerfÜgung germline stattfannen an Echantillon gesuergt huet. D'Zil vun dëser Etude war d'prevalence ze diskutéieren an Markenzeeche CDH1 VerfÜgung germline Projet'en an enger Serie vun hannereneen sporadesch GC Patienten d'Critèrë vun HDGC Klassifikatioun suivéiert, an zu engem ausgewielt Bevëlkerung der Gefor vun GC Entwécklung, ze testen hiren Déngscht als Bewaacher fréi entholl erkennen ze verbesseren. Donnéeë kritt konnt benotzt ginn engem Instrument ze entwéckelen, déi ganz séier an cheaply bieden CDH1 VerfÜgung kennen haaptsächlech an eiser Populatioun. VerfÜgung Patienten- characterization a CDH1 Séminairen a histopathological Charakteristike vun GC, FDR an AMAG Sujeten am Bedeitung 1 an 2. vun der 59. GC Patienten, 2 (3,4%) hunn eng Famill Geschicht vun GC (S15 zesummegefaasst sinn ass de Brudder vun S16) ouni d'Critèrë fir ierflech diffusen GC Versammlung, wéi déi vun der International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) an der Zäit vun Prouf Kollektioun definéiert. An eiser GC Serie, 5 sporadesch fréi GC Patienten (≤45 Joer al) huet sech presentéieren, mee keen CDH1 VerfÜgung hire Restaurant goufen dës Patienten fonnt. D'Steiren Alter vun der FDRs war 49 Joer (Rei, 28-78 Joer) an fir AMAGs 56 Joer (Rei, 31-72 Joer). Vun der 59. GC Patienten, déi 16 Punkten eng éischte Diplome relativ zu der Etude abegraff (16/59 FDRs). FDRs an AMAGs huet fir eis Institutioun fir eng gastroenterology fueren an gastroscopy Examen, offenbart si verschidde Symptomer, mä weder Kriibs nach intestinal metaplasia /dysplasia zu dësen Sujeten präsent war. VerfÜgung genetesch Duerchmusterung Resultater VerfÜgung CDH1 1 intronic (ID 5), 1 missense (ID 10), an 2 silent (ID 13 an ID18): si zu Table 3 mat nei VerfÜgung kennen opgezielt. Allgemeng fonnt mir 4 Varianten, déi Code fir eng Aminosaier (AA) Wiessel (1 Roman (ID10) an 3 virdrun an anere Populatiounen (ID 11, ID 12 gemellt, ID 15), 1 vun der 5'near Gentherapie Regioun an 2 Projet'en am untranslated (UTR) reglementaresche Element (ID 1, ID 3, schon an Untersuchungshaft) a 6 Auswiesselungen an intronic Regiounen (dräi kennen: ID 5, ID 9, ID 17; dräi intronic polymorphic Varianten: ID 4, ID 6, ID 8, wahrscheinlech mat keen Effekt op GC cancerogenesis). Nee geläscht oder insertions waren an der Exon agedeelt. VerfÜgung Aner hire Restaurant schéinen gemeinsam schiefgang (Frequenz vun op d'mannst 1% vun der Bevëlkerung) oder silent kennen déi Code fonnt fir der selwechter Aminosaier wéi d'original staarkt. Keen statistesch Veräin huet ënnert de véier Gruppe vu Patiente fir ID 4, ID 6 oder ID 19 Varianten. VerfÜgung RefSNP (RS) Zuelen ze identifizéieren genetesch Varianten virdrun publizéiert getest observéiert als souwéi hire Rapport Ofstänn (NIEHS Ëmweltpolitik Genom Project, Seattle, jeeweils (URL: http://evs.gs.washington.edu/niehsExome/Rampen August 2013); ftp://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/phase1/analysis_results/paper/Rampen Dezember 2012) sinn an Table gemellt 3. VerfÜgung All CDH1 VerfÜgung Varianten huet zu heterozygous Staat ausser fir d'ID 4 an ID 19 an déi eng homozygous Staat och nogewise gouf. VerfÜgung Heefegkeet vun Projet'en an Varianten zu Sujeten ouni GC oder AMAG Krankheet berechent goufen (52BDs + 59FDRs, n = 111). Aachtelsfinalë FDRs goufen éischt Diplome Bekannten vun eis GC Serie; wann ee vun der Variant zu GC a seng wëssenschaftlech FDR Fall präsent war, ausgeschloss mir de FDR eenzelne vun der Frequenz berechent. ID4 zum Beispill, war zu 5 FDRs Zesummenhang mat eiser GC vun eiser Serie presentéieren; also d'Kontroll Populatioun Frequenz geännert aus insgesamt 111 bis 106 Persounen (7FDRs + 8BDs /106; 14,5%). Figur 1 illustréiert sequencing chromatograms vun der Verfilmung kennen mer fonnt hunn. Mir hu virdrun de ID 10 chromatogram an aneren Pabeier gemellt [26]. VerfÜgung Bioinformatic predictive Roll an strukturell haut kennt Resultater vun missense Varianten fonnt VerfÜgung D'missense mutated Reschter mir fonnt ginn all en der op der E -cadherin extracellular Domän. D'codon Positioun am Teenie an alen (no der N-Uschloss Rëss) Proteinen an Daten aus der PolyPhen-2 an z zu silico VerfÜgung Analysë vun Table 4. All véier missense Varianten gemellt gi sinn potenziell Lupp vun PolyPhen -2, mä nëmmen de p.A298T (ID 11) an p.A592T (ID 15) wier vläicht FAQ Funktioun vun z Analyse (Table 4) betreffen. D'p.G274S (ID 10), datt mer viru kuerzem beschriwwen [26], allerdéngs perturb net déi lokal Emwelt, mee wéinst engem Potential Ermächtegung fir phosphorylation an glycosylation déi méiglech Auswierkungen op d'Stabilitéit an Integritéit vun E-cadherin wéi mer kënnen Hypothes [26]. D'pathogenetic Effet vun ID 11 wéilt war virdru gegrënnt [27], mee war hei éischte vun strukturell Analys bewisen. Als zu Dorënner 2A illustréiert, ass den AA Verännerung Exon 7 vun der p.A298T (ID 11) bei der interaktiv Regioun tëscht protomers EC1 an EC2 Miessstatiounen. Soumat kënnen d'alanine-threonine polare Ermächtegung Wiessel H-Emissioun Équipe duerch seng oxydrilic Grupp fueren an dat kënnt mat der lokal Struktur vun de FAQ zu enger Regioun Amëschung datt fir Ca fundamental ass Well wat fir déi zwou missense kennen, si hunn eng manner kloer funktionell Effekt wéi och an Table 4. p gemellt. T470I (ID 12) Wiessel [28] Ännerungen der AA Uewerfläch vun extradomain EC3 am alen FAQ (Dorënner 2C). souwuel an der murine E-cadherin an N-cadherin Haaptrei (PDB Code: 3Q2W) threonine normalerweis fonnt ass O VerfÜgung -glycosylated eng wichteg Roll fir dësen Ermächtegung zu der Struktur vun de FAQ suggeréiert. als Ee, an d'Figur 2D, de Klimawandel ze isoleucine zougedréckt, eng Net-Jets AA mat engem hydrophobic Säit Kette datt net Post-respektiv Modifikatioun hi kann, seet keen besonnesch intermolecular Spannungen. Mir hypothesize datt an der extracellular mëttelfristeg, d'Präsenz vun engem isoleucine Ermächtegung op der selwechter Positioun wéi threonine FAQ-FAQ Interaktioune kënnt dofir, an dat stattfannen also eng Schutz- Bedeitung beweis konnt. Déi leschte stattfannen gemellt, p.A592T (ID 15), war zu all Gruppen getest (kuckt Table 3) suggeréiert eng kengem Effekt op GC pathogenesis fonnt. An dësem Fall, Alanine op der extradomain EC4 vun der eeler E-cadherin (Dorënner 2E) stellt conformational Fräiheet, och wann am Atomkraaftwierk vun der Ca ët Analyse vun intronic germline kennen VerfÜgung fir ze wëssen, ob intronic Projet'en an eiser GC Serie (Table 3) fonnt eventuell en Effekt op splicing induce hätt, mir standing CDH1 VerfÜgung Transkriptiouns Analyse. Polymorphic an silent Varianten sech aus dëser Analyse ausgeschloss well se wahrscheinlech keng pathogenic Roll hunn. cDNA aus Randerscheinung Blutt vun der gewielter GC Persounen ausser intronic ID 5, 17 Projet'en 9 oder ID ID produzéiert (Table 3) sech un déi aus zwee gesond Blutt Donateuren Verglach, nëmmen een déi selwecht ID 17 stattfannen als GC Patienten (BD Code S190 mussen ), an anerer (BD Code S189) ouni CDH1 VerfÜgung stattfannen. VerfÜgung fir d'ID 5 an ID 7 intronic kennen, mir der Regioun Implikatioune 5 Deel vun Exon 1 Deel vun Exon Eechenholz, fir ID 17 stattfannen, Exon 10 bis 13 (Dorënner 3). Den RT-Hinnen alleguer Exon 1 bis 5 Fragmenter keng Ennerscheeder zougedréckt a wann op 4% agarose gelies (Dorënner 3A) nach no Bidirektionalen sequencing lafen (Daten zougedréckt net); vun duerkënnt ID 17 intronic Passe konnt Afloss splicing zu engem Manque kleng CDH1 VerfÜgung ët (Dorënner 3B) Virwaat. Beim Isolatioun a sequencing, fonnt mir dass d'kleng Band an engem Sinusite ët schéinen Exon subtil 11, mat Exon 10 direkt un Exon 12. Dëst aberrant ët war och an der BD S190 Droen déi selwecht germline Wiessel (Dorënner 3B) fonnt waren. Analys vun CDH1 VerfÜgung FAQ Iwwerfloss an mRNA Ausdrock Niveau vun Sujeten weist CDH1 VerfÜgung intronic kennen VerfÜgung E Verglach vum E-cadherin mRNA Ausdrock Niveau war standing aus EBV och lymphocytes aus der Randerscheinung Blutt vun S10 an S190 kritt (stattfannen ID 17), S97 (ID 9) an S189 (keen CDH1 VerfÜgung Projet'en) Sujeten. Betreff S10 vun engem gastric Kriibs betraff war, Sujet S97 ass éischte Diplome Familljemembere vun engem Patient mat engem gastric Kriibs (FDR), während S189 an S190 souwuel Blutt vertruede waren. Mir observéiert tëscht der Kontroll Blutt Donateur (S189) dass keen CDH1 VerfÜgung stattfannen a Patienten, eng relativ staark Ofsenkung E-cadherin Ausdrock (iwwer 60%, Dorënner 4) an S10 Patient souwuel ID 17 stattfannen an enger nächster GC, iwwerdeems nëmmen ongeféier 2% Reduktioun am Blutt Donateur S190 mussen déi selwecht ID 17 stattfannen ( p VerfÜgung &Si besteet; 0,05, mat Respekt ze GC S10). Fir S97 (stattfannen ID 9, FDR Sujet), mir en ähnleche E-cadherin Ausdrock wéi déi vun der Kontroll S189 observéiert. VerfÜgung Immunohistochemical Analyse op d'entholl gastric Otemschwieregkeeten vun intronic ID 17 Fall (Patient Code S10, Dorënner 5E) zougedréckt engem reduzéierten Ausdrock vun Membran-gebonnen e-cadherin an der signet Ring entholl Zellen (schwaarz Feiler), während zwou Membran an cytoplasmic staining am normal epithelium präsent waren. De selwechten Patient zougedréckt β-catenin staining am signet Ring Zellen reduzéiert wéi mat der staarker Ausdrock vun dëser FAQ am normal bascht Zellen (Dorënner 5H) am Verglach. De Verloscht vun zwou E-cadherin an β-catenin staining war och deitlech fir d'zweet Patienten (S46) déi selwecht intronic ID 17 stattfannen mussen an déi GC ze betraff (Dorënner 5F an 5I, respektiv fir E-cadherin an β-catenin) . VerfÜgung aarmséileg hätt generell hunn GC Patienten [29]. Identifikatioun vun Patienten mat engem fräi Risiko vun GC an der fréi ze erkennen GC Entwécklungslänner verspriecht Approche der morbidity a veruerteelt vun GC ze reduzéieren. FDR vun GC Patienten sinn bekannt engem 2-3 fantastesch fräi Risiko vun GC ze hunn, wahrscheinlech Wéint Belaaschtung fir de selwechten Ëmwelt- Risiko Facteuren an /oder zu ierflecher waat un Kriibs [30]. VerfÜgung D'parietal Zellen Zerstéierung zu AMAG mat der Roll vum e-cadherin zu epithelial Polaritéit an gastric glandular Architektur kombinéiert fonnt, hindeit datt germline hire Restaurant vun CDH1 VerfÜgung zu AMAG Patient eng zousätzlech Risk Faktor fir GC Entwécklung kéint [31]. am Joer 1998, Guilford a Kollegen fir d'éischt Kéier germline Projet'en vun der CDH1 VerfÜgung Gentherapie [28] beschriwwen. Duerno, verschidden Zorte vun Projet'en goufen an Famillen vun verännerlech ethnicities mat diffusen GC [32], [33] gemellt. Déi éischt CDH1 VerfÜgung germline stattfannen war an eng italienesch Familljen an 2006, an engem Patient beschriwwen, déi de IGCLC Critèrë fir HDGC sech [34]. Allerdéngs, ganz wéineg Studien Rapport CDH1 VerfÜgung germline kennen sporadesch GC Fäll ouni familial Usammlung oder zu Sujeten am Risiko vun Entwécklungslänner GC [35], [36]. Desweideren, an dës Studie déi funktionell Auswierkunge vun CDH1 VerfÜgung oft Varianten net ënnersicht ginn. VerfÜgung D'Stäerkt vun eiser Etude der Sammlung vun 59 Caucasian Patienten mat sporadesch GC ass, 59 FDRs an 20 AMAGs déi eis gastroenterology Service an de leschten Joeren gemaach fir gastric Symptomer an eng Diagnos oder Exklusioun vun engem GC nom Bild an histological Otemschwieregkeeten Evaluatioun. VerfÜgung als zu Table 3, verschiddene germline CDH1 VerfÜgung Varianten zesummegefaasst hunn nogewise. An der 59. GC Serie, déi polymorphic an silent Ännerungen ausser dass wahrscheinlech keen pathogenic Roll hunn, hunn mir 6 verschidden Auswiesselungen an 9 Patienten (9/59 GCs = 15,2%): 4 vun der missense Typ (ID 10, ID 11, ID 12, ID 15) an 4 verschidde Patienten (6,8%) an 2 vun Net-missense Typ (ID 2 an ID 17) an 5 z'ënnerscheedde GCs (3,4%). VerfÜgung D'ID 10 (p.G274S) ass e Roman missense stattfannen, datt mer an engem ale Mann mat engem GC gemëscht histotype fonnt. Déi Variant Fräistouss-Kriibs Individuen vun 187 (108BDs + 59FDRs + 20AMAGs) also net nogewise war ausser enger polymorphism. A pathogenic Effet vun ID 10 stattfannen war net no funktionell (Usammlung an Invasioun) ënnerstëtzt kënschtlech VerfÜgung assays wéi mir viru kuerzem gemellt [26], dësen Daten aus zu silico VerfÜgung characterization vun der stattfannen an enger Reduktioun vun β-catenin Ausdrock vun der entholl Otemschwieregkeeten fonnt kann net komplett d'Bedeitung vun dëser stattfannen am GC Entwécklung auszeschléissen. Sou, um haut 10 ID bleift e Roman CDH1 VerfÜgung stattfannen mat engem pathogenesis vun enger virweisen Bedeitung. VerfÜgung D'ID 11 (p.A298T) Wiessel an Exon 7 vun CDH1 D'ID 12 (p.T470I) zu engem 57-Joër-alen Mann (S39) mat engem Diagnos vun GC fonnt huet . Dës Ännerung gouf éischt an enger Famill vu Maori Herkunft mat EOGC beschriwwen, mä de Sujet dëst stattfannen weist sech net duerch GC op d'Zäit vun Etude [28] betraff. Hei, fonnt mir datt de p.T470I AA Ännerung vun z an och déi vun haut kennt Analyse toleréiert ass. Leider war d'entholl bioptic Otemschwieregkeeten specimen genuch E-cadherin IHC staining. VerfÜgung D'ID 15 Wiessel (p.A592T) ass fonnt ginn an all Medeziner Grupp getest, a proposéiert en eventuellen polymorphic Diffusion zu Leeschtunge. [43] - Trotzdeem ass, gouf dës Aktioun virdrun mat Schild erhéijen an lobular Broscht Cancers [41] verbonne gemellt. Eis strukturell analyséiert a kënschtlech VerfÜgung [35] an zu silico VerfÜgung Studien [38], [40] net eng pathogenic Roll fir dës Aktioun am GC Ënnerstëtzung. VerfÜgung wéi déi rezent Medeziner Gestioun Richtlinnen recommandéiert [44], endoscopy Opsiicht soll jäerlech mat kennen virweisen Bedeitung (zB, missense) zu Eenzelen opgeféiert ginn. An eiser Meenung no, ausser Sujeten ID 15 an och 10 ID, muss fir bis zu 10 Joer duerno ginn ier en Roll obwuel schwaach fir dës Verfall vun der pathogenesis vun GC ausgeschloss. VerfÜgung An der ID 2 identifizéiert mir eng C Mooss-G änneren virum Ufank codon (-71C > G, CDH1 VerfÜgung 5'UTR Regioun), dass déi gemeinsam Variant mam GC zu eiser Serie verbonne vertrueden, trëtt zu dräi aus 59 GC Patienten ( 5.1%). Dës Aktioun gouf och zu enger finnescher Etude gemellt [45] zu 1 vun 13 (7.7%) GC Patienten an zu 2 vun 51 Kontrollen (3,9%), an och zu zwee EOGC Patienten vun Northern American Urspronk (3,4%) [46] . Allgemeng Donnéeën aus dëse Studien hindeit, datt ID 2 engem relativ heefeg stattfannen ass awer Auteuren Rapport rauszesichen Donnéeën iwwer ID 2 abezuelt a Relatioun zu der E-cadherin Ausdrock Status. ID 2 war an eiser Serie an eng intestinal, ee gemëscht, an ee diffusen GC histotypes fonnt. All dës Patienten huet iwwer 50 Joer bei Diagnos an sech negativ fir HP Wonn. Keen Kontroll Sujeten (n = 111) ouni GC getest, awer dëst stattfannen (Table 3). An zu situ VerfÜgung Evaluatioun oder eng Korrelatioun tëscht ID 2 an E-cadherin Ausdrock ass knapp wéinst engem Manktem vun entholl Material opgeféiert ginn. D'Potential pathogenic Effet vun dëser Promoteur Passe op E-cadherin Ausdrock Niveau verdéngt weider Studien VerfÜgung Intronic ID 17 Variant (IVS12 c.1937-13T > C). War zu 2 Weibercher mam GC (2/59 GCs fonnt = 3,4%) souwuel positiv fir HP Wonn, an et war och an 1 BD (1/52 = 1,9%, Table 3) fonnt. D'selwecht Verfall war virdrun zu lobular Broscht Kriibs mat héijer Frequenz (12/53 = 23%) [47], an HDGC Familljen (2/27 = 7,4%) [48] an am EOGC Patienten (7/79 = 8.9% confirméiert ) [46] awer och zu enger relativer Kontroll Bevëlkerung [46]. Vun Note, weisen mir fir d'éischte Kéier, datt dës Auswiesselung eng aberrant féiert CDH1 VerfÜgung ët ausser engem Extrait vun der CDH1 VerfÜgung Exon 11. 11 Exon, zesumme mat enger deelweiser Message vun der Reliefsailen exons , codifies fir d'EC4 Domän vun der eeler FAQ [25]; ID 17 ass eng aussergeriichtlech-vun-agerummt Läschen a féiert zu der Opstellung vun engem virzäitegen stoppen codon op Positioun 384 vun der EC4 Promoteur. Demno, déi iwwersat FAQ vun CDH1 VerfÜgung ID 17 staarkt der transmembrane Domain opgepasst hätt an der cytoplasmic Schwäif datt an β-catenin Équipe ass obligatoresch. Béid S10 an S46 GC Patienten, déi ID 17 stattfannen mussen, weisen eng Reduktioun vun den Ausdrock vun E-cadherin an β-catenin vun IHC Analysë (Dorënner 5); de GC S10 Patient, mat engem Zell carcinoma signet Ring, war am Alter vun 61 Joer diagnostizéiert, an de GC S46 Patient, mat engem diffusen adenocarcinoma, war am Alter vun 58 Joer diagnostizéiert. Desweideren, Evaluatioun vun E-cadherin Ausdrock vun der EBV och B-lymphocytes eng staark Reduktioun zougedréckt (60%) an GC S10 ausser ID 17 stattfannen als Verglach mat der BD Kontroll (S189) ouni CDH1 VerfÜgung hire Restaurant, mä och als Verglach zu engem eenzege Blutt Donateur (S190) déi selwecht ID 17 Variant Droen. Well all Themen der ID 17 stattfannen sinn heterozygous fir den CDH1 VerfÜgung Gentherapie, eisen Daten uginn, datt d'S190 individuell, mä net entholl Zellen vun S10 an S46 Patienten Droen, vläicht e puer indemnité Mechanismus auszenotzen, datt d'E-cadherin counteracts verwandelt-Regulatioun. An erhéijen, E-cadherin ënnert-Ausdrock ass zu verstäerkte β-catenin transcriptional Aktivitéit verbonnen, engem Haaptgrond effector vun der Wnt Passerelle [49]. Den Ausdrock vun enger grousser Zuel vun Genen ze entholl Werdegang dinn, dorënner déi fir cyclin D1, c- myc VerfÜgung, wiere endothelial Wuesstem Faktor, an survivin via de Wnt /β-catenin Passerelle kontrolléiert ass [50]. E-cadherin verbindlech bis β-catenin seng br zu ervirgaangen hält; An anere Wierder, kann eng Reduktioun vun E-cadherin Ausdrock GC pathogenesis duerch eng fräi nuklear β-catenin Heefung dofir. Zanter Patienten S10 an S46 mat ID17 abezuelt sinn zwou Fraen eng Helicobacter pylori (HP) Wonn weist, beweis mer dass ID 17 kéint mat engem Sex-spezifesch prognostic Faktor verbonne ginn (ass et bekannt, dass d'Heefegkeet vun GC héich fir Männer ass wéi fir Fraen) an /oder eng HP Wonn. A Läsche vun Exon 11 am CDH1 VerfÜgung Gentherapie war och zu engem HDGC Patient beschriwwen, mee an deem leschte Fall aberrant splicing war zu enger anerer intronic stattfannen verbonne (IVS11 c.1711 + 5G > A) [27] . Intriguingly, eng alternativ spliced, Net-funktionell E-cadherin ët dass Exon 11 vun der Gentherapie Éloquence hat och an e puer Kapp an Hals Kriibs Zellen [51] a chronescher Rezepter Leukämie Fäll (CLL) an zwar op engem méi nidderegen Niveau am Verglach zu gemellt ginn CLL, och zu normal B Zellen [52]. An dëse Fäll keng genetesch hire Restaurant zu Exon 11 oder an hirer Reliefsailen intronic Regioune waren observéiert; den Net-funktionell an ët huet ee virzäitegen anze- codon an ass vun der lächerlech-mediated RNS ofgeschnidden [52] deforméiert. Splicing Faktoren, an der Regioun vun Exon bindend 11 vun CDH1 VerfÜgung, kéint verännert hunn Ausdrock Niveau oder Staate vun Aktivéierung am CLL Zellen am Verglach mat normal B-Zellen als kuerzem bewisen [53]. VerfÜgung an der FDR Grupp vu Sujeten, mat der Exklusioun vun polymorphic an silent CDH1 VerfÜgung kennen, observéiert mir 3 Auswiesselungen (ID 1, ID3 an ID 9) déi net am GC fonnt goufen. VerfÜgung d' ID 1 (5'near Gentherapie-176C > T) abezuelt huet an engem 32-Joer-ale weiblech mat enger onbekannter HP Wonn Status fonnt. Dës Aktioun war schonn am beléifste Datenbanken proposéiert, mä seng Bedeitung ass onbekannt VerfÜgung D'ID 3 (5'UTR-54G > C). Abezuelt huet an engem 72-Joër-alen Mann positiv fir HP Wonn fonnt. Interesséieren, war dëst stattfannen schonn an engem gesonde 41-Joer-ale Japanesch Thema, mat kee klinesch Magnéitfeld entholl der Zäit vun der Aschreiwung erwëscht, a sou eng rar Passe konnt beschriwwen der transcriptional Aktivitéit vun CDH1 D'ID 9 (intronic IVS4 c.532-18C > T). huet zu engem 41-Joër-alen Mann Thema negativ fir HP Wonn fonnt. ID9 war éischt an zwou EOGC Patienten aus England a Portugal, bzw. [56], an zwee HDGC däitsch Patiente an 1 Kontroll Thema iwwregens an der selwechter Etude [35] gemellt. Kuerzem, war en Net pathogenic Roll fir dës Aktioun proposéiert [2]. Mir festgestallt huet keen Afloss op CDH1 VerfÜgung splicing. VerfÜgung AMAG Patienten hunn en 3-fantastesch fräi relativ Risiko vun GC Entwécklungslänner an gewiescht fir CDH1 VerfÜgung germline kennen ni propagéieren bis elo. An AMAG Serie fonnt mir nëmmen polymorphic Varianten mat der Ausnam vun ID 5, eng nei intronic stattfannen no Exon 1 (IVS1 c.48 + 7C > T). ID 5 war vun engem weiblechen vun 51-Joer-ale mat hypergastrinemia fonnt. Mir fannen net all truncations oder frameshifts an der Produktioun vun de FAQ fir dës stattfannen assoziéiert. Obwuel eiser Serie limitéiert ass (n = 20), schéngt dës Donnéeën net e relevant Roll vun CDH1 VerfÜgung genetesch hire Restaurant mat AMAG Krankheet verbonne ze ënnerstëtzen. VerfÜgung An Conclusioun, weisen eis Resultater dass de gutt bekannt pathogenic ID 11 stattfannen (p.A298T) kann och zu sporadesch GC Patienten nogewise ginn, ouni de strengste Critèrë fir HDGC Erfëllung. Doriwwer eraus, hien huet mir eng Liewer Effet vun ID 17 Variant (IVS12 c.1937-13T > C) op CDH1 VerfÜgung splicing an engem Zesummenhang geloss an E-cadherin Ausdrock an och fir β-catenin. D'selwecht ID 17 stattfannen an splicing Effet vun 1 Blutt Donateur fonnt, mee mat enger limitéierter Effekt op E-cadherin mRNA Niveau, ass spezielle an verdéngt weider Studien. Opgrond vun der Korrelatioun ënner bestëmmten CDH1 VerfÜgung germline hire Restaurant an der entholl histotype, hunn mir déi 8.3% (1 vun 12 GCs) vun deer (ID11) an 7,7% (2 vun 26 GCs) vun diffusen (ID17) bestemmt , gedroen vun engem Potential pathogenic stattfannen VerfÜgung Endlech, zu engem FDR eenzelne Risiko fir GC, mir der ID 3 Variant (5'UTR-54G > C) fonnt. mat engem Potential Effet vun waarden der hypermethylation Status vun CDH1 VerfÜgung, e bekannte Risiko Event mat GC Entwécklung an Werdegang assoziéiert. VerfÜgung Norden Oste vun Italien Kaddoen héich GC Heefegkeet a veruerteelt Tariffer obwuel manner Respekt op Mëtt Regiounen, wéi Toskana an Marche [57] . Eis Conclusiounen weisen prevalence zu missense CDH1 VerfÜgung Auswiesselungen versus Net-missense hire Restaurant, wéi an engem rezenten metanalysis fir Goal-héich GC Risiko Beräicher wéi der Zentralbank Italien gemellt [58].
Aféierung VerfÜgung
Resultater VerfÜgung
germline genetesch Duerchmusterung VerfÜgung
Diskussioun VerfÜgung
huet schonn zu engem 36-Joer-ale jonke Caucasian männlech an enger HDGC Famill [27] beschriwwe ginn. An eiser Serie, war dës Aktioun vun nëmmen an 1 Mann (S47) vun 74-Joer-ale mat engem gemëschte histotype fonnt. D'Potential pathogenic Effet vun dëser stattfannen gouf duerch kënschtlech VerfÜgung funktionell Studien zu verschiddene Laboratoiren bestätegt [27], [37], [38]. Hei éischt haut kennt Resultater (Dorënner 2A-B) vun 3D FAQ-ligand bindend Interaktioune analyséiert, staark d'Potenzial fir verännert FAQ Funktioun ënnerstëtzen a fir déi méiglech molekulare Mechanismus nodeems dass dëse Prozess stützen. D'Potential verännert FAQ Funktioun war och aus z Analyse (Table 4) mat engem gudde Score ënnerstëtzt. Desweideren, eng rezent Etude, andeems der zu silico VerfÜgung FAQ Design FoldX algorithmic Approche [39], reasserts der pathogenic Roll vun der ID 11 (p.A298T) wéilt, baséiert op enger Berechnung vun déem-Staat Stabilitéit Ännerungen (ΔΔG > 0,08 kcal /mol) [40]. Auteuren charakteriséiert Patienten ausser dës missense stattfannen als jonken Alter bei Diagnos an engem diffusen histotype mussen. Eis Fall Optakt datt ID 11 kann och an eng al Patient mat gemëschte GC nogewise ginn. VerfÜgung
[54]. Mir hypothesize datt dës stattfannen vun engem CpG Insel an der Aféierung CDH1 VerfÜgung Promoteur Regioun d'Wahrscheinlechkeet zouhëlt CDH1 VerfÜgung hypermethylation, e bekannt event der transcriptional inactivation, eng fréi Event am HP gastritis [favoriséieren ,,,0],55] an e Schlëssel Risk Faktor ze GC Entwécklung verbonne VerfÜgung
Tester benotzt fir GERD Diagnos
De vaginale Mikrobiom kann d'Effizienz vun der HIV -Präventiounstherapie beaflossen
Perfectus Biomed fir op der IPS Konferenz zu Liverpool ze weisen
Penis Mikrobiom ass Reservoir fir bakteriell Vaginose-assoziéiert Bakterien
Gutt-Boost Iessen kann en Enn vun der Kandheet Ënnerernährung weltwäit enden
Laangfristeg Antibiotike Notzung a Preemie fördert Medikamentresistent Darmbakterien
Leaky Darm a mikrobiell Dysbiose kéinte bäidroe fir den Zytokin Stuerm a schwéier kranke COVID-19 Fäll
Wéi dWelt de grausame Meilesteen vun dräi Milliounen Doudesfäll aus der COVID-19 Krankheet ukënnt, en neit Virdruck Fuerschungspabeier gepost op bioRxiv * Server weist datt dPräsenz vun Darmbakterie
Dysbiose an der Darmmikrobiota kann eng schwéier sekundär Infektioun bei COVID-19 Patienten verursaachen
Eng interessant Studie gefouert vu Wëssenschaftler an den USA huet kierzlech verroden datt dMikrobiell Gemeinschaft am Darm direkt betraff ass vu schwéieren akuten Otemschwieregkeeten Syndrom Coronavi
Biologesch Therapie kann de Risiko vu schwéiere COVID-19 erofgoen
Eng rezent Observatiounsstudie vu spuenesche Fuerscher, aktuell verfügbar op medRxiv* Virdruck Server, suggeréiert datt Patienten mat immun-mediéierten Krankheeten, déi biologesch Therapie kréien, e