Neie Prozess weist verbessert Iwwerliewe fir Patienten mat fortgeschrattem kolorektalen BRAF-mutanten Kriibs

D'Resultater vun engem neie klineschen Test haut verëffentlecht am New England Journal of Medicine weisen datt d'Benotzung vun enger Kombinatioun vun dräi Medikamenter déi eng spezifesch BRAF Genmutatioun bei Patienten mat metastatesche kolorektalen Kriibs (mCRC) zielt effektiv d'Gesamt Iwwerliewe (OS) erhéicht, e wichtege Indikator fir den Erfolleg vun der Behandlung. De BEACON CRC Phase III Prozess gouf vu Fuerscher vun der University of Texas MD Anderson Cancer Center gemellt. Déi getest Medikamenter waren encorafenib, binimetinib a Cetuximab.

ibreakstock | Shutterstock

Kolorektal Kriibs, wat den Darm an de Rektum beaflosst, ass e grousse Killer ënner Kriibs. Et ass deen zweeten déidlechste Kriibs bei Männer a Fraen kombinéiert, mat just iwwer 51, 000 Doudesfäll eleng am Joer 2019. Och wann getrennt ënnersicht gëtt, et ass och déi drëtt meescht üblech Doudesursaach a béide Geschlechter.

Zilgeriicht Therapie zielt speziell dem Kriibs seng Proteine ​​oder Genen. An dësem Fall, déi Triple-Gentherapie zielt op d'BRAF a MEK Mutatiounen, an de 15% vun CRCs déi eng Mutatioun hunn déi de BRAF V600E am BRAF Gen heescht. Dëst mécht iwwer 90% vun de BRAF Mutatiounen bei Patienten mat mCRC aus, an ass e mächtege Chauffer vum bösartigen Prozess. Also, seng Präsenz weist e schlecht Resultat aus, d'Steiren Iwwerliewe manner wéi 12 Méint vun der Diagnos. Déi meescht sou Patienten si weiblech an iwwer 70 Joer, ni ënner 60. Et ass mat schlecht differenzéierten Tumoren verbonnen, méi séier iwwer de Bauchhuel a méi grouss Tumorgréisst verbreet.

Wéi dës Triplett Kombinatioun funktionnéiert

D'Zellen am mënschleche Kierper kommunizéieren dauernd iwwer eng ganz Partie Themen mateneen. Ee sou e ganz wichtege Wee vu Kräizgang ass d'RAS/RAF/MEK/ERK oder MAPK (mitogen-aktivéiert Proteinkinase) Signalkaskade. Et regelt d'Multiplikatioun, Reifung, Iwwerliewe an Enn vum Liewen vun der Zell an engem normale Organismus, an ass ofwiesselnd reglementéiert duerch Feedback vu Stressweeër, der eegener DNA vun der Zell, Ännerungen an de Konzentratioune vu verschiddene Proteinen, a Signaler vu Wuesstumsfaktoren an aus aneren Zellen. Wann dëse Wee aus Kontroll geet, d'Zell kann bösart Verhalen entwéckelen - onkontrolléiert Verbreedung, Echec an säi programméierten nontoxeschen Zell Doud (Apoptose) Modus ze goen, a Mangel u Differenzéierung an eng reife (a typesch net-proliferéierend) Form.

Den Enzym mam Numm RAS start dëse Wee, Aktivéierung vun enger Nofolleg vu downstream Proteinkinase Enzymen, dorënner dee mam Numm BRAF. D'Famill RAF, ofwiesselnd, handelt haaptsächlech op MEK1 a MEK2, Enzyme vun der MAPK/ERK Grupp. Dës aktivéieren eng Zuel vun Transkriptiounsfaktoren, Enzyme déi den Download vun Messagen aus DNA a Form vu RNA féieren, déi ofwiesselnd d'Produktioun vu spezifesche Proteinen an der Zell regelt an Äntwert op d'Bedierfnesser vun der Zell. Dës enthalen den Epidermal Wuesstumsfaktor Rezeptor (EGFR) Proteinen.

Ënnert all molekulare Verännerungen, déi zu Kriibs bei de Mënschen féieren, RAS an RAF Mutatiounen dominéieren. Läit um Chromosom 7 (q34), de BRAF Gen dat fir de BRAF Enzym kodéiert ass fonnt ginn iwwer 30 Mutatiounen ze hunn, an an 90% vun de Fäll, et ass d'V600E Variant-déi mächtegst Kriibs produzéierend Mutatioun vun hinnen all. Dës V600E Mutatioun mécht de BRAF Gen onofhängeg vum Bedierfnes fir Aktivatioun, an erhéicht säin Aktivitéitsniveau zéngfalt.

De Problem mam BRAF Inhibitoren ze benotzen fir dëst mutéiert Gen ze rouen ass datt den Tumor séier aner Weeër adoptéiert fir déi selwecht Ziler z'erreechen, Ëmgank vum verstäerkte Gen. Dëst féiert zu enger ganz schlechter Äntwert op d'Behandlung. Fir dëst ze vermeiden, verschidde Medikamenter déi verschidde Weeër blockéieren goufen am aktuelle Prozess benotzt. Encorafenib ass en RAF Inhibitor dee ganz selektiv fir den Enzym ass. Et gëtt mat Bimetinib benotzt, en MEK1/ MEK2 Inhibitor, an Cetuximab, deen en EGRF Inhibitor ass.

Encorafenib krut Breakthrough Therapy Bezeechnung am August 2018 vun der US Food and Drug Administration (FDA) bei mCRC Patienten mat BRAF V600E, déi mat engem oder zwee Coursen vun Standardbehandlunge viru komm sinn. Dëst bedeit datt fréi klinesch Beweiser kënnen uginn datt d'Droge vill besser ass wéi déi bestehend existent Therapie, entweder a punkto méi laang Iwwerliewe oder Reduktioun vun irreversiblen Symptomer an Zeeche vun der Krankheet. Dës Genehmegung setzt d'Droge op der schneller Streck fir d'Entwécklung an d'Iwwerpréiwung a garantéiert datt d'FDA mat de Fuerscher schafft fir hir Entwécklung sou effizient wéi méiglech no vir ze bréngen.

Wichtegkeet vun dësem Prozess

De BEACON CRC Prozess gouf op iwwer 200 Zentren op der ganzer Welt duerchgefouert, sou datt seng Resultater als allgemeng uwendbar ugesi kënne ginn. Dës Erkenntnisser goufe fir d'éischt um ESMO Weltkongress iwwer Gastrointestinal Kriibs 2019 gemellt. Dëst ass deen eenzege Phase III klineschen Test fir den Erfollegstaux mat kombinéierten geziilten Therapien ze kucken.

An dësem Open-Label Prozess, dat heescht datt d'Patiente wësse wéi eng Medikamenter se kréien, et waren 665 Patienten mat BRAF V600E mCRC, all déi haten een oder zwee Coursen vun der Standardbehandlung fir metastatesche Kriibs kritt. All goufen op alternativ Therapien gewiesselt nodeems se mat der konventioneller Behandlung fortgaange sinn. Si goufen zoufälleg un ee vun de folgende Waffen zougewisen:

• Triplet Regime (encorafenib, binimetinib a Cetuximab)
• Duebel Therapie (Encorafenib a Cetuximab)
• Eng Kombinatioun vun entweder Irinotecan mat Cetuximab, oder Folinsäure, flurouracil an Irinotecan (de FOLFIRI Regime), an Cetuximab. Dës Patienten kruten entweder vun dëse Regime no der Diskretioun vun de Fuerscher.

Trial Resultater

De mediane OS mat Tripletttherapie war néng Méint am Verglach mat 5,4 Méint fir d'Behandlung déi de Moment als Standard vun der Fleeg ugesi gëtt (den Duebelt Regime). Ausserdeem, den objektiven Äntwert Taux (ORR) war 26% - oder an anere Wierder, iwwer e Véirel vu Patienten, déi mCRC haten, hat eng Ofsenkung vun der Tumorgréisst, déi e virgeschriwwene Critère begéint wat de Betrag an d'Dauer vun der Äntwert ugeet nodeems se mat der Triple-Drogen Kombinatioun behandelt goufen. Dëst ass am Géigesaz zu nëmmen 2% mat Standardbehandlung.

Et waren keng onerwaarte Nebenwirkungen mat der Triple-Medikament Kombinatioun. Den Taux vun den negativen Eventer vum Grad III oder méi war 58%, 50% an 61% mat Triplett, Duebel an Standardtherapie respektiv. Ongeféier 11% vun deenen op der Standardtherapie hunn d'Behandlung gestoppt wéinst negativen Eventer, am Verglach mat 8% a 7% an der Duebel- an Triplettgrupp respektiv.

D'Resultater vun dësem Prozess ënnerstëtzen Versich fir voll Genehmegung fir d'Benotzung vun dësem Medikament an dëser Grupp vu Patienten ze kréien. An dëser Grupp vu Patienten, d'Tripletttherapie schéngt en Iwwerliewensvirdeel a Méint iwwer Standardtherapie ze ginn. Medikamenter déi de BRAF Wee hemmen, BRAF Inhibitoren genannt, sinn schonn eng nei Optioun am National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Richtlinnen fir d'Behandlung vu béid Colon a Rektalkriibs an den USA.

Dës Studie baut op engem Jorzéngt vu Fuerschung an der Tumorbiologie vum BRAF-mutéierten kolorektalen Kriibs, a reflektéiert eng rational Kombinatioun fir d'Schwachstelle eenzegaarteg fir dësen Tumor unzegoen. Mir ginn encouragéiert eng sënnvoll Verbesserung vun de Resultater mat dësem neie Regime fir eis Patienten ze gesinn. Dës geziilte Therapiekombinatioun sollt en neie Standard vun der Fleeg fir dës Patientegrupp sinn.

Fuerscher Stephen Kopetz

Zukünfteg Aarbecht probéiert d'Liicht op d'Fro ze werfen ob dës Kombinatioun och déi mat manner fortgeschratt Krankheet oder als Éischtlinnbehandlung profitéiere kann. Och, Triplet an Doublet Therapien mussen elo op verschidde Patientegruppe getest ginn fir erauszefannen wéi eng déi de gréissten Impakt op all Zoustand huet. Mëttlerweil, aner Wëssenschaftler maachen schonn den ANCHOR-CRC Prozess fir ze kucken wéi Tripletttherapie funktionnéiert wann se als éischt Zeilbehandlung fir dës Patienten gëtt, amplaz als Reserve Medikament Kombinatioun nom Echec vu fréiere Therapien fir metastatesche Kriibs.

• Wëssenschaftler léisen mysteriéise Fall vum Auto Brauerei Syndrom
• De Baylor Scott &White mécht dat neitst Full-Service Spidol zu Buda op