PLoS ONE: clinicopathologische en prognostische betekenis van CD24 overexpressie bij patiënten met maagkanker: A Meta-Analysis

De abstracte

Doelstelling

De prognostische betekenis van CD24 uitdrukking voor overleving bij patiënten met maagkanker blijft controversieel. We voerden een meta-analyse om de impact van CD24 uitdrukking op clinicopathologische functies en overleving uitkomsten bij maagkanker te onderzoeken.

Methods

Een uitgebreid literatuuronderzoek van de elektronische databanken PubMed, Embase, Web of Wetenschap en China National Knowledge Infrastructure (CNKI, tot 8 april 2014) werd uitgevoerd voor relevante studies met behulp van meerdere zoekstrategieën. Correlaties tussen CD24 expressie en clinicopathologische functies en de algehele overleving (OS) werden geanalyseerd.

Resultaten

Een totaal van 1.041 patiënten met maagkanker van 9 studies werden opgenomen. De gepoolde odds ratio's (OR's) aangegeven CD24 expressie werd geassocieerd met tumor diepte (OR = 0,45, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI] = 0,32-0,63; P < 0,00001), de status van de lymfeklieren (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64; p = 0,0001) en tumor metastase (TNM) fase (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77; p = 0,0003). De samengevoegde hazard ratio (HR) voor OS toonde overexpressie van CD24 verminderd OS bij maagkanker (HR = 1,99, 95% CI = 1,29-3,07, p = 0,002). Overwegende dat, in combinatie ultraperifere regio's toonden aan dat CD24 expressie had geen correlatie met tumor differentiatie of Lauren classificaties.

Conclusie

CD24 overexpressie bij patiënten met maagkanker aangegeven slechtere overleving resultaten en werd geassocieerd met gemeenschappelijke clinicopathologische slechte prognostische factoren

Visum:. Wu JX, Zhao YY, Wu X, An HX (2014) clinicopathologische en prognostische betekenis van CD24 overexpressie bij patiënten met maagkanker: een meta-analyse. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10.1371 /journal.pone.0114746

Editor: Yitao Ding, Nanjing, China

Ontvangen: 25 juni 2014; Geaccepteerd: 13 november 2014; Gepubliceerd: 12 december 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Availability:. De auteurs bevestigen dat alle gegevens waarop de bevindingen zijn volledig beschikbaar zonder beperking. Alle relevante gegevens zijn binnen het papier en de Ondersteunende informatie bestanden

Financiering:. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan.

Introductie

Maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. Hoewel radicale resectie en postoperatieve adjuvante therapie hebben ondergaan, zullen de meeste patiënten met GC overlijden van herhaling en metastase. Verschillende clinicopathologische parameters zoals de grootte van de tumor, histologische type tumor differentiatie, de diepte van tumorinvasie, regionale betrokkenheid van de lymfeklieren, verre metastase en tumor stadium, zijn gemeld als belangrijke prognostische factoren voor GC [2] - [6]. De vooruitgang in de behandeling van GC relatief klein in de afgelopen decennia. Inzicht in de moleculaire mechanismen die leiden tot de ontwikkeling en progressie van GC blijft een groot probleem in translationeel onderzoek.

CD24, een glycosylfosfatidylinositol (GPI) -anchored membraaneiwit is een ligand van P-selectine, dat een lijm molecuul op geactiveerde endotheelcellen en bloedplaatjes [7] - [10]. CD24 wordt tot expressie gebracht op B-lymfocyten, T-cellen, neutrofielen, neuronaal weefsel, keratinocyten en renale tubulaire epitheelcellen [11] - [13]. Verschillende studies hebben aangetoond dat CD24 een belangrijke rol gespeeld in de regulatie van B-cel apoptose leukocyt signaaltransductie, leukocyt adhesie en celselectie of rijping van hematopoiese [8] -. [10], [14], [15]

Met immunohistochemie, een aantal studies is gebleken dat CD24 tot expressie werd gebracht in diverse menselijke maligniteiten, zoals nasofaryngeale carcinomen, niet-kleincellige longkanker, borstkanker, leverkanker, pancreaskanker, colorectale kanker, niercelcarcinoom carcinoom, blaascarcinoom, eierstokkanker, prostaatkanker en intrahepatische cholangiocarcinoom [16], [17]. Expressie van CD24 kan de interactie van kankercellen met endotheelcellen en bloedplaatjes, die de verspreiding van CD24-expressie kankercellen [18], [19] bevordert vergemakkelijken. Eerdere studies hebben aangetoond dat de expressie van CD24 wordt gecorreleerd met tumorprogressie en een slechte prognose bij diverse carcinomen [20]

Hoewel bewijs dat CD24 een belangrijke factor betrokken bij clinicopathologische kenmerken [21] -. [29 ] en de prognose van GC [22], [23], wat tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. Een studie naar CD24 GC gemeld dat CD24 positieve expressie verzorgen slechtere overleving resultaten geven, maar het verschil was niet statistisch significant [27]. Bovendien twee recente studies over een panel van tumormarkers aangetoond dat CD24 expressie geen onafhankelijke prognostische factor voor patiënten met GC [25], [28]. Of discrepantie in deze gegevens was het gevolg van de beperkte omvang van de steekproeven of echt heterogeniteit is nog onbekend. Om de controversiële kwesties aan te pakken, werd een meta-analyse uitgevoerd om de associatie tussen CD24 en clinicopathologische parameters, evenals de betekenis van CD24 expressie in de voorspelling van klinische resultaten in GC te bepalen.

Materialen en methoden

zoekstrategie

Een uitgebreid literatuuronderzoek van de elektronische databanken PubMed, Embase, Web of Science en China National Knowledge Infrastructure (CNKI) werd uitgevoerd tot 8 april werden 2014. Studies geselecteerd met behulp van de volgende zoektermen: 'maag of de maag' en 'kanker of neoplasma of een carcinoom' en 'CD24'. De referenties van artikelen en recensies waren ook handmatig gezocht naar aanvullende studies. De in aanmerking komende verslagen werden geïdentificeerd door twee reviewers (JX.W. en YY.Z.) en controversiële studies werden berecht door een derde reviewer (HX.A.).

Study Selection

We verzamelde alle in aanmerking komende artikelen over de relatie tussen CD24 en clinicopathologische functies en klinische resultaten in GC in deze meta-analyse. Studies aan de volgende inclusiecriteria werden opgenomen: (1) CD24 expressie werd geëvalueerd in primaire GC weefsels; (2) CD24 expressie werd onderzocht door immunohistochemie (IHC); (3) studies bleek de relatie tussen CD24 expressie en GC clinicopathologische parameters of prognose; (4) studies met betrekking tot de prognose voor voldoende informatie om hazard ratio (HRS) te schatten voor de algehele overleving (OS) en 95% confidenceintervals (CI's); (5) als er meerdere artikelen op basis van vergelijkbare patiënten werd slechts de grootste of meest recent gepubliceerde artikel opgenomen. De uitsluitingscriteria die in deze meta-analyse waren: (1) brieven, reviews, case reports, conference abstracts, editorials en deskundig advies; en (2) patiënten die een eerdere chemotherapie of radiotherapie hadden gekregen.

Data Extraction

Twee onderzoekers (J-X.W. en H-X.A.) onafhankelijk opgehaalde gegevens uit in aanmerking komende studies. Meningsverschillen werden opgelost door discussie en consensus. Twee onderzoekers beoordeeld alle studies dat de criteria voor inclusie en uitsluiting voldaan. De volgende informatie is opgenomen voor elke studie: naam van de eerste auteur, jaar van uitgave, sample bron, het aantal gevallen, clinicopathologische parameters, Lauren classificatie voor de maag adenocarcinomen [30], tumor metastase (TNM) fase, immunohistochemische techniek, definitie of een positieve CD24 en overleving van patiënten. Als de HR of standaard fouten (SE) niet werden gemeld in de opgenomen studies, we berekend of geschat de HR van de beschikbare gegevens of Kaplan-Meier curves met behulp van de methoden Tierney et al. [31]

Beoordeling van de Studie Quality

Twee auteurs (J-X.W en Y-Y.Z..) Onafhankelijk van elkaar beoordeelden de kwaliteit van alle studies aan de hand van een 9-score-systeem.; dat wil zeggen, de Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [32]. In dit scoresysteem, elke studie opgenomen in de meta-analyse werd beoordeeld op drie brede perspectieven: de selectie van de studie gevallen (vier punten, een score voor elk item), de vergelijkbaarheid van de studie populaties (één punt, tot twee scores) en de vaststelling van zowel de blootstelling of de uitkomst van belang (drie punten, een score voor elk item). Scores van items werden opgeteld en gebruikt om te studeren kwaliteit te vergelijken op een kwantitatieve manier. Een hogere score wees op de individuele studie was van hogere kwaliteit. Verschillen in de partituur zijn opgelost door middel van discussie tussen de auteurs.

statistische methoden

De meta-analyse werd uitgevoerd met behulp van de Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) en bekijk Manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) programma's. Vergelijking van CD24 expressie in groepen met verschillende clinicopathologic functies uitgevoerd door gepoolde schattingen van odds ratio (OR's), evenals de 95% CI. Statistische significantie werd bepaald bij α = 0,05. In onderzoek naar de mogelijkheid van heterogeniteit tussen de studies, een statistische test voor heterogeniteit werd onderzocht door de Chi-kwadraat-gebaseerde Q-test, en de betekenis niveau werd vastgesteld op P < 0,10. De inconsistentie index I ^{2 werd berekend aan de variatie veroorzaakt door heterogeniteit evalueren. Een hoge waarde van I 2 aangegeven een hogere waarschijnlijkheid van het bestaan ​​van heterogeniteit. De DerSimonian en Laird random-effects model [33] werd gebruikt als substantiële heterogeniteit werd gedetecteerd (Q-statistiek: P < 0,10; I 2 > 50%). Anders, een vaste effecten model van Mantel-Haenszel [34] werd toegepast in afwezigheid van tussen-studie heterogeniteit (Q-statistiek: P > 0,10; I 2 < 50%). Publicatiebias werd beoordeeld door een Begg's rangcorrelatietoets en Egger's regressie asymmetrie-test [35], [36].}

Resultaten

Zoekresultaten

Negenentwintig artikels werden geïdentificeerd met behulp van de zoekstrategie hierboven beschreven. Twintig van hen werden uitgesloten vanwege het feit dat niet relevant voor de huidige analyse, niet-originele artikelen (review) of het hebben van onvoldoende primaire uitkomstmaat data. Er waren negen studies definitief opgenomen in de huidige meta-analyse (fig. 1).

Studiekarakteristiek

Negen publicaties 2004-2014 in aanmerking kwamen voor meta-analyse. Hun eigenschappen zijn samengevat in tabel 1. In totaal werden 1041 patiënten uit China, Korea, Turkije en Japan deel, inclusief 707 mannetjes en 334 vrouwtjes. CD24 overexpressie werd gevonden bij 521 patiënten (50,0%). Immunohistochemie de enige methode voor de expressie van CD24 in GC specimens geëvalueerd. De definitie van CD24 positieve kleuring varieerde tussen de studies. Zes onderzoeken gedefinieerd CD24 expressie door verschillende percentages van positieve cellen, terwijl slechts één studie bepaald CD24 expressie door zowel de kleurintensiteit score en het percentage positieve cellen.

kwalitatieve beoordeling

De studie kwaliteit werd beoordeeld aan de hand het Newcastle-Ottawa kwaliteitsbeoordeling schaal genereren scores variërend van 5 tot 8 (met een gemiddelde van 6,56), met een hogere waarde aangeeft betere methode. De resultaten van de kwaliteitsbeoordeling zijn getoond in tabel 1.

Kwantitatieve Synthesis

Correlatie van CD24 expressie en klinische en pathologische kenmerken.

De associatie tussen CD24 en histologische differentiatie werd onderzocht in acht studies. De resultaten waren significant heterogeen (P = 0.0001, I ^{2 = 76%). Daarom werd een random-effects model gebruikt voor de meta-analyse. De gecombineerde OR bleek CD24 expressie werd niet gerelateerd aan de tumor differentiatie (OR = 0,81, 95% CI = 0,43-1,53, P = 0,52, afb. 2A).}

Vijf studies beschreven CD24 expressie volgens Lauren classificaties. Gevonden werd dat CD24 expressie was niet verschillend intestinale-type en diffuse type maagdarmkanker. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66-4,83, P = 0,26, Fig. 2B). Aanzienlijke heterogeniteit werd gevonden onder de studies (P = 0.0006, I ^{2 = 79%).}

Zeven, acht en zes van de negen studies onderzochten de relatie van de CD24 expressie naar invasieve diepte van de tumor, de status van lymfekliermetastase en TNM stadium, respectievelijk. De resultaten van de meta-analyse bleek CD24 expressie was geassocieerd met tumor diepte (OR = 0,45, 95% CI = 0,32-0,63; p <. 0.00001, figuur 2C), status van lymfeklieren (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64;. P = 0.0001, figuur 2D) en TNM stadium (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77; P = 0.0003, figuur 2E).. Heterogeniteit werd waargenomen in de analyse van CD24 expressie met de status van lymfeklieren (P = 0,05; I ^{2 = 51%). En dus werd een random-effects model gebruikt}

CD24 als voorspellende factor voor maagkanker.

Vier van de negen studies opgenomen was de relatie tussen OS en CD24 expressie geschat. Heterogeniteit tussen de studies was statistisch significant, zodat een random-effects model werd gebruikt. De samengevoegde HR voor OS toonde overexpressie van CD24 was significant geassocieerd met een verminderde OS in GC (HR = 1,99, 95% CI 1,29-3,07, p = 0,002, Fig. 3).

Sensitivity Analyses en Publication Bias

een gevoeligheidsanalyse, waarbij een studie in een tijd was verwijderd, werd uitgevoerd om de stabiliteit resultaten te evalueren. De bijbehorende samengevoegd UPR's en HRs werd niet significant gewijzigd, wat suggereert stabiliteit van onze resultaten.

Egger en Begg's testen aangegeven geen bekendmaking vooringenomenheid bij deze studies met betrekking tot de HR voor OS met P-waarden van 0,272 en 0,734 respectievelijk. De trechter percelen waren grotendeels symmetrisch (fig. 4), die ook voorgesteld geen bewijs van publicatie bias in deze meta-analyse.

Discussie

CD24 is een celoppervlak molecuul dat een belangrijke rol speelt bij de migratie en adhesie van cellen [19]. De correlatie tussen CD24 expressie en GC is bestudeerd door een aantal onderzoekers. Sommigen toonden overexpressie van CD24 wordt geassocieerd met verschillende clinicopathologic eigenschappen en een slechte prognose [21] - [29]. De klinische relevantie van CD24 als een prognostische factor bij GC blijft controversieel. Voor de aanschaf van een redelijke conclusie, we gecombineerd 9 in aanmerking komende studies, waaronder 1041 gevallen van deze meta-analyse uit te voeren.

De diepte van de tumor invasie, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand zijn de belangrijkste prognostische factoren in GC. Er werd gemeld dat CD24 expressie verhoogt de proliferatie van tumorcellen induceert celmotiliteit en invasie bevordert celverspreiding [11]. CD24 werd geïdentificeerd als een ligand aan P-selectine, een oppervlaktemolecuul door geactiveerde endotheelcellen en bloedplaatjes tot expressie. Tumorcellen met verhoogde CD24 expressie verworven vermogen gestabiliseerde bloedplaatjes-tumor trombi te vormen en vervolgens gehecht aan endotheelcellen aan het distale metastasen, die tumorcellen beschermen tegen vernietiging en bevorderd penetratie en tumor extravasatie [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. Anderzijds door een subtractieve techniek werd CD24 geopenbaard als een van de metastase-geassocieerde genen en bevestigd dat overexpressie in het metastatische fenotype [23]. Een eerdere meta-analyse van het onderzoek naar de relatie tussen de CD24 expressie en prognostische parameters in verschillende carcinomen gesuggereerd CD24 expressie werd geassocieerd met lymfekliermetastasen bij borstkanker en geavanceerde klinische fasen in urotheel carcinomen. Beperkt door onvoldoende gevallen (151 patiënten werden opgenomen), de expressie van CD24 bleek niet geassocieerd worden met lymfekliermetastasen in GC [20]. In deze meta-analyse vonden we CD24 expressie gerelateerd tumor diepte status van lymfeklieren en TNM in een uitgezette monster. Overeenkomstig basisstudies, de resultaten van ons onderzoek gesteund dat CD24 is betrokken bij cel-cel en cel-matrix interacties. Hoewel het mechanisme van de progressie van kanker veroorzaakt door veranderingen expressional onbekend is, kunnen CD24 overexpressie worden beschouwd als een marker van GC die invasiviteit aangeeft. Verdere functionele onderzoek CD24 activiteit GC kan het belang van CD24 verduidelijkt in de progressie van de ziekte.

In vorige studies werd slechts een van de vier studies gesuggereerd statistisch significant voor OS HRs verhoogde CD24 expressie [23] en de overige drie studies toonden een trend voor minder overleven uitkomsten [22], [27], [28]. Steekproefgrootte, als een sterke voorspeller voor epidemiologische studies, kan een belangrijke rol spelen in deze controverse te spelen. In de huidige meta-analyse hebben we de samengevoegde gegevens van deze studies samen en toonde een opmerkelijke relatie tussen CD24 expressie en OS patiënten met GC.

Volgens de Lauren classificatiesysteem [30], gastrische adenocarcinomen waren ingedeeld in een diffuus of intestinale type. De diffuse type, dat vaker voorkomt bij jongere vrouwen, heeft een diffuse infiltratieve groeipatroon en is meestal een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom. In tegenstelling, de intestinale soort vaker voorkomt bij oudere mannen en wordt gekenmerkt door goed gedefinieerde klierstructuren en is altijd geassocieerd met atrofische gastritis en intestinale metaplasie in aangrenzende mucosa [38]. Het diffuse type GC familiair neiging heeft betrekking op verlaagde E-cadherine, en een minder gunstige prognose, terwijl de intestinale type van milieu etiologie microsatelliet instabiliteit en adenomateuze polyposis coli (APC) mutatie [39]. Deze bevindingen bleek dat de diffuse en intestinale typesof GC hebben verschillende moleculaire pathways. Eerdere studies is gebleken dat er een mogelijke relatie tussen Lauren classificaties en CD24 expressie. Echter, onze meta-analyse van deze gepoolde patiënten, toonde aan dat overexpressie van CD24 niet werd geassocieerd met de diffuse of intestinale types van GC.

De inspanningen werden gedaan om een ​​uitgebreide analyse uit te voeren, maar sommige beperkingen moeten worden erkend . Eerst werd de survival analyse niet uitgevoerd door multivariate analyse in de meeste gerapporteerde studies. Daarom hebben we de HR berekend voor OS beschikbare gegevens en Kaplan-Meier curves. Ten tweede was het duidelijk dat beide soorten GC verschillende biologische effecten kunnen hebben. Hoewel onze studie toonde aan CD24 expressie werd niet geassocieerd met Lauren classificaties, of CD24 een andere rol gespeeld in de darm-type en diffuse-type GC is nog onbekend. Beperkt tot onvoldoende informatie om de relatie tussen CD24 en clinicopathologic functies in verschillende types van GC te schatten, zijn meer inspanningen nodig in de toekomst. Ten derde kunnen de verschillende concentraties van antilichamen en variabele definities van CD24 expressie die in de studies opgenomen de resultaten van onze meta-analyse hebben beïnvloed. Vierde meeste opgenomen studies werden uitgevoerd in Azië en de resultaten kunnen verschillen in westerse landen.

De meta-analyse aan dat overexpressie van CD24 in GC niet alleen geassocieerd met tumor buitenkant expansie, lymfe knooppunt metastase en geavanceerde TNM stadium, maar was ook een biomarker voor slechte prognose. Verdere klinische studies kunnen worden uitgevoerd om de precieze prognostische betekenis van CD24 in GC verduidelijken.

Ondersteunende informatie
S1 Table.
Uitgesloten studies en de redenen voor de uitsluiting
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s001
(DOC)
S1 Checklist.
PRISMA checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s002
(DOC)

• PLoS ONE: de klinische betekenis en de risicofactoren van Solitary lymfekliermetastasen bij maagkanker
• PLoS ONE: prognostische betekenis van neutrofielen lymfocyt Ratio bij patiënten met maagkanker: een meta-analyse