PLoS ONE: Klinisch Bewijs voor drie verschillende maagkanker Subtypen: Tijd voor een nieuwe aanpak

De abstracte

Achtergrond

Onlangs is een nieuwe indeling voor maagkanker (GC) is voorgesteld, gebaseerd op de histologie Lauren's en anatomische tumor locatie, het identificeren van drie subtypen van de ziekte: type 1 (proximale non diffuse GC), type 2 (diffuse GC) en type 3 (distale niet diffuse GC). Doel van ons onderzoek was om de klinische uitkomst te vergelijken volgens verschillende GC subtypes (1,2,3) bij uitgezaaide GC patiënten die eerstelijns chemotherapie.

Patiënten en Methoden

Geavanceerd GC pts behandeld met een eerste-lijn combinatie chemotherapie werden opgenomen in onze analyse. Pts werden verdeeld in drie subgroepen (type 1, type 2 en type 3) zoals eerder gedefinieerd

Resultaten

Een totaal van 248 geavanceerde GC pts werden opgenomen:. 45,2% behoorde tot type 2, 43,6% typen 3 en 11,2% met het type 1. de patiënten kregen een fluoropyrimidine chemotherapie doublet of drie geneesmiddelen kregen met daarbij een platina derivaat en een fluoropyrimidine onder toevoeging van een antracycline, een taxaan of mytomicin C. RR hoger was bij type 1 pts (RR = 46,1%) en type 3 (34,3%) in vergelijking met type 2 (20,4%) (p = 0,015). Type 2 presenteerde een kortere PFS, mediane PFS = 4,2 maanden, in vergelijking met type 1, MPFS = 7,2 maanden, en type 3, MPFS = 5,9 maanden (p = 0,011), en ook een kortere OS (p = 0,022).

Conclusies

Onze analyse suggereert dat GC subtypes kunnen belangrijke voorspellers van profiteren van chemotherapie in geavanceerde GC patiënten. Toekomstige klinische trials moeten rekening te houden met deze verschillen voor een betere stratificatie van de patiënten

Visum:. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, M Bianconi, Mandolesi A, et al. (2013) Klinische Bewijs voor drie verschillende maagkanker Subtypen: Tijd voor een nieuwe aanpak. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10.1371 /journal.pone.0078544

Uitgever: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Faculteit der Geneeskunde, Chili

​​Ontvangen: 14 mei 2013; Aanvaard: 19 september 2013; Gepubliceerd: 12 november 2013

Copyright: © 2013 Bittoni et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Achtergrond

Ondanks de incidentie in Europa en Noord-Amerika is gedaald in de afgelopen drie decennia, maagkanker (GC) is nog steeds de tweede oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1], wat neerkomt op een uitdagend probleem voor oncologen. Hoewel verschillende histologische subtypes van GC zijn geïdentificeerd, in de dagelijkse klinische praktijk en voor het doel van medische behandeling, wordt GC meestal beschouwd als een ziekte.

De Wereld Gezondheids Organisatie en Lauren's classificatiesysteem beschreven hebben twee belangrijke histologische types maagkanker, darm- en diffuus subtype, die twee verschillende epidemiologische en pathologische entiteiten. De intestinale-type, gekenmerkt door cohesieve neoplastische cellen georganiseerd in klier-achtige buisvormige structuren, komt vaker voor bij mannen en ouderen; het ontstaat meestal na een chronische infectie met H. Pylori hotels met als gevolg chronische ontsteking en atrofische gastritis [2], [3]. Anderzijds, diffuse GC, histologisch gekarakteriseerd door infiltratie en verdikking van de maagwand, komt vaker voor bij vrouwen en jonge patiënten; Het is meestal onafhankelijk van ontstekingsprocessen en kunnen erfelijk zijn, als gevolg van kiemlijn mutatie van E-cadherine [4]. De gastro-oesofageale junctie (GEJ) kanker, als gevolg van de proximale maag, wordt momenteel beschouwd als een derde aparte entiteit. Ondanks de algemene daling van de GC-incidentie is de incidentie van GEJ adenocarcinoom in de westerse landen toegenomen in de afgelopen decennia. Gastro-oesofageale reflux en obesitas worden beschouwd als de belangrijkste risicofactoren voor GEJ kanker en Barrett slokdarm is een precancereuze laesie van dit type tumor (tabel 1).

Deze indeling wordt ook ondersteund door klinische verschillen tussen de GC subtypen. In het bijzonder is het bekend dat intestinale als diffuse GC verschillende metastatische motief met diffuse soort eerder verspreiden naar het buikvlies opzichte intestinale GC. [5]. Ook is aangetoond dat patiënten met gereseceerd diffuse GC hebben een slechtere klinische uitkomst in vergelijking stage by stage, intestinale GC patiënten [6].

Onlangs zijn deze epidemiologische, pathologische en klinische gegevens zijn opgenomen om een ​​nieuwe classificatie van GC die drie tumor subtypes geïdentificeerd gedefinieerd: Type 1, proximale niet- diffuse GC, waarbij het grootste gedeelte van de tumor (> 80%) in de gastrische cardia en gekenmerkt door een niet-diffuse patroon infiltratie; type 2, diffuse GC, waar dan ook in de maag met een geheel diffuus patroon van infiltratie; Type 3, distale niet- diffuse GC, waarbij het grootste gedeelte van de tumor in het distale of half maag en een dominant patroon van intestinale soort carcinoom [7]. Bovendien Shah et al hebben aangetoond dat deze AV subtypes, ingedeeld op basis van histologische en anatomische plaats, ook verschillende genexpressieprofielen, ondersteunt de hypothese dat GC moleculair subtypen worden onderscheiden [8].

One van de klinische implicaties van deze heterogeniteit in GC de biologie is het mogelijk verschillende gevoeligheid voor chemotherapie tussen de verschillende GC subtypes. Momenteel blijkt de keuze van de medische behandeling van gevorderde GC geen rekening met de klinische en pathologische heterogeniteit van deze ziekte. Niettemin zijn de verschillen in responsie op behandeling van verschillende subtypes gerapporteerd door deelanalyse van het FLAGS proef, die betere algemene patiënten met diffuse GC toonde bij behandeling met cisplatine /S-1 vergeleken met cisplatine /5-FU [9].

Doel van ons onderzoek was om de klinische uitkomst te vergelijken in termen van respons, RR, progressievrije overleving, PFS, en de algehele overleving, OS volgens verschillende GC subtypes (1,2,3) in gevorderde maagkanker patiënten die eerste lijn platina gebaseerde chemotherapie.

patiënten en methoden

patiënten Selection

De onderzoekspopulatie werd geselecteerd uit een centrale database met inbegrip van patiënten met maagkanker behandeld en gevolgd bij onze instelling. Klinische gegevens werden opgehaald uit medische grafieken. Patiënten met histologisch bevestigde, onuitvoerbaar lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom die een eerste-lijn combinatie chemotherapie hebben ontvangen met een twee of drie-drugs regime werden opgenomen in onze analyse. Patiënten kwamen in aanmerking als ze meetbaar of niet meetbare ziekte; Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2; leeftijd ≥18; geen centraal zenuwstelsel metastase. Patiënten met HER-2-positieve maagkanker, met inbegrip van de patiënten behandeld met trastuzumab, werden uitgesloten van onze analyse

De patiënten werden verdeeld in drie subtypen zoals eerder beschreven:.

type 1, proximale niet- diffuse GC, waarbij het grootste gedeelte van de tumor (> 80%) in de gastrische cardia, met uitloop naar het distale gedeelte van de slokdarm, en gekenmerkt door een niet-diffuse patroon van infiltratie;

Type 2, diffuse GC, waar dan ook in de maag met een volledig diffuus patroon van infiltratie zonder klier-vormende, intestinaal type carcinoom;

Type 3, distale niet- diffuse GC, waarbij het grootste gedeelte van de tumor gelegen in het distale of half deel van de maag en een dominante patroon van intestinale soort carcinoom, met of zonder onderdelen van slecht gedifferentieerde carcinoom

Maagkanker subtypes werden bepaald met terugwerkende kracht de herziening van de pathologische rapport voor elke patiënt.

Ethics Verklaring

Deze studie werd goedgekeurd door de Ethische commissie AOU Ospedali Riuniti - Umberto I van onze instelling. Alle patiënten mits schriftelijke toestemming geïnformeerd

Treatment and Response evaluaties

chemotherapie toegediend aan patiënten opgenomen:. Fluoropyrimidines en platina gebaseerde wambuizen, zoals cisplatine + 5-fluorouracil (5-FU), cisplatine + capecitabine, oxaliplatin + FU (FOLFOX) of capecitabine + oxaliplatin; 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) of 5-FU + mytomicin C combinaties; drie drugs regimes waaronder antracyclinen (epirubicine, fluoropyrimidines en een platina afgeleide combinaties als ECF, EOX, PELF), taxanen (docetaxel, fluoropyrimidines en een platina afgeleide combinaties als TCF of TOX) en mytomicin C (mytomicin C, fluoropyrimidines en een platina afgeleide combinaties ). Lichamelijk onderzoek, complete bloedbeeld en biochemische tests werden uitgevoerd voor elke cyclus van de therapie uitgevoerd. Een borst en buik CT werd elke drie maanden uitgevoerd wanneer ziekteprogressie klinisch werd vermoed door de behandelende arts documenteren de omvang van de ziekte en de respons op de behandeling te evalueren. De respons werd beoordeeld met behulp van de Response Beoordelingscriteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0. Na het einde van de behandeling, werden de patiënten om de drie maanden met het laboratorium en imaging studies gevolgd volgens onze interne richtlijnen. ziektestatus bij laatste follow-up en de oorzaak van de dood werden bepaald door het medisch dossier en overlijdensakten.

Statistische analyse

Patient, tumor en de behandeling variabelen werden vergeleken tussen de drie subgroepen met behulp van de chi-kwadraat voor categorische variabelen. Voor statistische analyse, de totale overleving (OS) en progressievrije survivial (PFS) werden gedefinieerd, respectievelijk, als het interval tussen de eerste dag van eerstelijns chemotherapie tot het moment van het eerste optreden van de progressie, overlijden door welke oorzaak of de datum van de laatste follow-up bezoek en als het interval tussen de eerste dag van eerstelijns chemotherapie om de datum van overlijden of de datum van de laatste follow-up bezoek. Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de PFS en OS bochten in de drie subgroepen te schatten; PFS en OS werden vergeleken met behulp van de log-rank test en we gebruikten Cox-regressiemodellen om te overleven multivariate analyse. Getest variabelen geslacht, ECOG PS (0-1 vs 2), stadium (lokaal gevorderde vs metastatische ziekte), eerstelijns chemotherapie (drie drugs vs twee geneesmiddelen regime), eerder gebruik van adjuvante of neo-adjuvante behandeling, peritoneale carcinosis, aantal metastatische sites (1 vs ≥2), het gebruik van tweede lijn chemotherapie en ziekte subtype (1, 2 of 3) als voorgaande gedefinieerd. We vergeleken de totale respons (ORR) tussen de twee groepen, met inbegrip van volledige respons en gedeeltelijke respons, met behulp van de chi-kwadraat test.

Resultaten

Kenmerken van de patiënten

Een totaal van 248 gevorderde maagkanker patiënten behandeld met chemotherapie tussen januari 2003 en december 2011 werden opgenomen in onze analyse. Patiënten eigenschappen zijn samengevat in Tabel 2. De meeste patiënten waren mannen (65,3%); overeenstemming met epidemiologische gegevens het aantal vrouwelijke patiënten bleek hoger te zijn in groep 2. De 11,3% van de patiënten (28 patiënten) gepresenteerd proximale niet- diffuse GC en werden geclassificeerd als type 1 zijn; 112 patiënten (45,2%) een diagnose van diffuse GC en werden geclassificeerd als type 2, type 3 terwijl GC, distale niet- diffuse GC, inclusief 108 patiënten (43,5%).

De 3 groepen patiënten resulteerde vergelijkbaar voor de meeste van de baseline kenmerken van de klinische relevantie (leeftijd, ECOG PS, podium, aantal metastasen). De meeste patiënten (91,9%) had metastatische ziekte en de overige 8,1% voorgesteld met lokaal gevorderde, inoperabele ziekte. Meer dan de helft van de patiënten (58,1%) had een eerdere operatie ondergaan hun ziekte en 20,9% van de patiënten kregen tevens neoadjuvante of adjuvante chemotherapie. Zoals verwacht, Type 2 GC patiënten presenteren diffuse histologie had hogere incidentie van peritoneale carcinosis vergelijking met andere groepen (50% versus 29,6% in type 3 en 28,6% in type 1).

Behandeling

honderd zeven en veertig patiënten (59,3%) kreeg een twee geneesmiddelen fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie regime als eerstelijns behandeling. De meeste patiënten kregen een combinatie omvattende een platina derivaat en een fluoropyrimidine (100 patiënten); de overige 47 patiënten kregen een fluoropyrimidine en irinotecan (22 patiënten) of mytomicin C (25 patiënten).

Honderd en één patiënten (40,7%) kreeg een drie drugs regime als eerste lijns combinatie van chemotherapie, met inbegrip een platina derivaat, een fluoropyrimidine en een derde drug; in het bijzonder, kregen 35 patiënten een anthracyclines gebaseerde combinatietherapie, 27 patiënten kregen een taxanen gebaseerde regime, terwijl 39 patiënten kregen een triplet met mytomicin. Geen significant verschil gevonden tussen de drie groepen patiënten in het gebruik van drie of twee geneesmiddelen kregen (p = 0,18). Eerstelijns regimes toegediend in de twee groepen patiënten zijn samengevat in Tabel 3. Een totaal van 137 patiënten (55,2%) een tweede chemotherapie, zonder significante verschillen tussen de drie subtypen GC. FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorine en irinotecan) is de meest gebruikte behandeling daarin. Andere tweede lijn behandelingen omvatten taxanen (paclitaxel en docetaxel) en FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin).

De werkzaamheid

Bij 223 patiënten met een meetbare ziekte, de totale respons op eerste- chemotherapie bij patiënten was 29,6%. We zagen significante verschillen in respons op basis van ziekte subtype: het hogere respons werd gemeld in subtype 1 (12/26 patiënten, 46,1%), terwijl de respons was 34,3% in subtype 3 patiënten en 20,4% bij patiënten met type 2 gastric kanker (p = 0,015), zoals beschreven in Tabel 4. Subtype 2 maagkankerpatienten gepresenteerd een kortere PFS in vergelijking met andere subgroepen met een mediane PFS van 4,2 maanden in vergelijking met een mediane PFS van 7,2 maanden voor patiënten type 1 en 5,9 maanden voor Type 3 (p = 0,011) (figuur 1). Deze verschillen vertaald in statistisch significante verschillen in OS. Vooral mediane OS was 9,8 maanden bij subtype 2 patiënten in vergelijking met een mediane OS van 11,5 maanden in subtype 1 en 11,0 maanden in subtype 3 patiënten (p = 0,022) (Figuur 2). Bij survival multivariate analyse, wanneer we als de twee subtypen ziekte met betere resultaten (type 1 en type 3), Type 2 maagkanker subtype bleek een onafhankelijke voorspeller voor OS (HR = 1,41 zijn; 95% CI 1,02-1,94, p = 0,038) van eerdere operatie (HR = 0,55; 95% CI 0,39-0,79, p = 0,0012), gebruik van adjuvante of neoadjuvante behandeling (HR = 0,57; 95% CI 0,35-0,90, p = 0,018) en het gebruik van tweede lijn chemotherapie. (HR = 0,53; 95% 0,39-0,73, p = 0,0001)

Discussie

Geavanceerd maagkanker is een agressieve ziekte met een hoog sterftecijfer. Combinaties chemotherapie is de behandeling van de keuze voor geavanceerde GC, maar ondanks de recente vooruitgang in de behandeling van kanker, patiënten 'prognose blijft somber. Momenteel, zelfs als GC heterogeniteit goed herkend, medische behandeling van maagkanker wordt niet beïnvloed door epidemiologische, histologische en anatomische overwegingen. Onze analyse heeft aangetoond hoe de klinische uitkomst van geavanceerde GC de patiënten behandeld met chemotherapie is anders in termen van RR, PFS en OS volgens histologie en tumor locatie, met proximale niet-diffuse GC de presentatie van de meer gunstige uitkomst.

Klinisch implicaties van GC biologische heterogeniteit worden steeds vaker genoemd in recente studies. In een subgroep analyse van een fase II-onderzoek naar bevacizumab met een gemodificeerde DCF regime (docetaxel, cisplatine, 5-fluorouracil) geavanceerde GC patiënten [10] diffuse GC bleek aanzienlijk slechter PFS en OS vergelijking met andere subtypen.

diffuse tumoren presenteerde ook de slechtere response rate met 38% in vergelijking met 56% van de distale /body diffuse GC en 85% van de proximale niet-diffuse GC. Interessant is dat in dit onderzoek gastro tumoren, meestal beschouwd agressiever en met een slechtere prognose in vergelijking met tumoren die door de rest van de maag [11], [12] had een groter voordeel van de behandeling. Auteurs gesuggereerd dat bevacizumab actiever kan in deze subgroep, proximale niet- diffuse GC, en kunnen de klinische uitkomst bij patiënten overwinnen van de ongunstige prognose eigenschappen verbeteren. Naast deze gegevens heeft onze analyse ongunstige prognose van type 2 geavanceerd GC patiënten die combinatiechemotherapie getoond. Niettemin, type 1 (proximale niet-diffuse) GC patiënten in onze studie presenteerde een lagere respons, ongeveer 46%, vergeleken met die waargenomen in de fase II trial door Shah et al. Een mogelijke verklaring is dat meer dan de helft van de patiënten (59,3%) in onze studie geen drie-drugs chemotherapie maar twee geneesmiddelcombinatie en geen van de patiënten bevacizumab ontvingen. Voorgestelde variabele effectiviteit van behandeling op basis van de ziekte subtype GC werden ook waargenomen in grote fase III trial, zoals de reeds genoemde VLAGGEN of ToGA proces. De ToGA proef was een internationale fase III trial dat HER2-positieve geavanceerde GC patiënten gerandomiseerd naar cisplatine en capecitabine /fluorouracil plus trastuzumab of chemotherapie alleen [13]. HER2 expressie komt vaker voor bij intestinale soort tumoren dan andere subtypen [14] en ook diffuse GC vertegenwoordigen slechts 9% van alle patiënten in de studie. Een subgroep analyse toonde aan dat de toevoeging van trastuzumab chemotherapie in deze subgroep van patiënten geen effect op de overleving van HR voor OS van 1,07 (0,56-2,05) versus een HR van 0,69 (0,54-0,88) voor intestinale GC soort patiënten.

Evidenties verschillende respons op behandeling van GC subtypen gemeld niet alleen bij patiënten met gevorderde ziekte, maar ook in de adjuvante setting. Met name in een recente actualisering van INT-0116 studie, waarin de postoperatieve chemo-radiotherapie bij patiënten met resected GC, is aangetoond dat het voordeel van adjuvante behandeling minimaal patiënten met diffuse histologie terwijl significant in alle andere subsets [15]. Soortgelijke bevindingen zijn ook waargenomen in de ITACA-S studie, een multicenter fase III trial waarin 5-fluorouracil en leucovorin versus een sequentiële regime waaronder irinotecan en 5-fluorouracil gevolgd door cisplatine en docetaxel in de adjuvante behandeling van resectie GC patiënten. In een subgroepen analyse van de proef, die geen voordeel kon aantonen voor intensieve behandeling versus fluorouracil monotherapie, de auteurs vergeleken de resultaten van patiënten volgens ziekte subtype, het verdelen van de patiënten in type 1, type 2 en type 3 zoals omschreven Shah et al. Het subtype 2, diffuse GC, presenteerde een slechtere uitkomst qua OS vergelijking met type 3 (HR = 1,35; 95% CI 1,06-1,72, p = 0,016), terwijl er geen significant verschil qua prognose werd gevonden tussen subtype 1 en 3 . Geen van de drie subtypen toonden een voordeel voor de experimentele arm versus de 5-fluorouracil arm [16].

Hoewel we denken dat onze resultaten zijn interessant en relevant, we erkennen dat een paar punten beter zou moeten zijn besproken. Ten eerste, onze analyse uitgesloten HER-2-positieve GC patiënten. Zelfs als we denken dat ook HER-2-positieve GC vereist een classificatie, hebben we besloten om deze patiënten uit onze studie uit te sluiten rekening houdend met de verschillende biologie van deze ziekte, de mogelijke prognostische rol van HER-2-expressie en de mogelijke verstorende factor vertegenwoordigd door trastuzumab behandeling . Het gebruik van verschillende chemotherapeutische regimes in de studiepopulatie kunnen de resultaten beïnvloeden, maar vonden we geen verschil in het gebruik van twee of drie geneesmiddelen regimes tussen de drie subtypes van patiënten. Bovendien is het aantal patiënten in bepaalde subgroepen, met name subtype 1 patiënten is laag en het verschil waargenomen in OS, hoewel significant, is eigenlijk klein en van twijfelachtige klinische waarde. Niettemin in onze studie dit verschil in OS wordt geassocieerd met een relevant verschil in respons en PFS tussen de drie subgroepen van patiënten. Onze analyse suggereert dat verschillende GC subtypes verschillende gevoeligheid voor behandeling met chemotherapie kunnen opleveren. Toekomstige klinische studies, de evaluatie van behandeling met chemotherapie in geavanceerde GC patiënten dient rekening te houden met deze verschillen voor een betere stratificatie van de patiënten. Inderdaad, een van de mogelijke verklaring voor de negatieve resultaten van recente fase III trials met nieuwe cytotoxische en doel therapieën zoals VLAGGEN of AVAGAST [17] dat GC is een heterogene ziekte met verschillende biologie die respons op de behandeling kunnen beïnvloeden. Eigenlijk hebben voorlopige bewijzen aangetoond dat de drie verschillende GC subtypes geïdentificeerd op histopathologische en anatomische criteria presenteren verschillende genexpressieprofielen [7]. In de afgelopen jaren hebben verschillende studies aangetoond dat moleculaire markers correleren ofwel respons of toxiciteit voor bepaalde cytostatica in GC [18]. Differentiële expressie van biologische factoren betrokken bij chemotherapie activiteit, inclusief doelstellingen van chemotherapeutische middelen, zoals thymidylaat synthase (TS) voor 5-FU, maar ook genen betrokken bij geneesmiddelmetabolisme, kunnen de verschillende respons op de behandeling waargenomen in onze studie verklaren. Bijvoorbeeld, een studie van Kamoshida S et al beoordeeld expressie van TS, DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase) en TP (thymidine fosforylase) niveaus in verschillende tumor types, inclusief intestinale-type en diffuse type maagdarmkanker. De auteurs vonden hoge expressie van TS, die kunnen worden geassocieerd met een slechte respons op 5-FU gebaseerde chemotherapie, in diffuse GC terwijl TS niet was overexpressie in intestinale Type GC [19].

In conclusies onze studie suggereert dat verschillende respons op chemotherapie in geavanceerde GC patiënten, volgens tumor histologie en anatomische locatie. Genetische en translationele studies zijn gerechtvaardigd om het begrip van de moleculaire chauffeurs en routes van verschillende GC subtype die kunnen helpen om prognostische en predictieve biomarkers te identificeren, alsmede om specifieke targets te identificeren voor de therapie te verbeteren.

• PLoS ONE: Robotic Open versus Gastrectomie voor maagkanker. Een meta-Analysis
• PLoS ONE: c-Met als prognostische marker bij maagkanker: een systematische review en meta-Analysis