PLoS ONE: c-Met als prognostische marker bij maagkanker: een systematische review en meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond

c-Met is erkend als een belangrijk therapeutisch doel in maagkanker, maar de prognostische eigenschap van de c-Met status nog onduidelijk. Ons doel was om de prognostische effect van c-Met karakteriseren door systematische review en meta-analyse.

Methods

We identificeerden 15 studies de beoordeling van de overleving bij maagkanker door c-Met-status. Effect maatregel van belang was hazard ratio (HR) om te overleven. Meta-regressie werd uitgevoerd om de relatie tussen HR en ziektestadium te schatten. Random-effects meta-analyses zijn gebruikt om rekening te houden met heterogeniteit.

Resultaten

15 in aanmerking komende studies voorzien uitkomst gegevens gestratificeerd op c-Met-status in 2210 patiënten. Meta-analyse van de HRs aangegeven een beduidend slechtere Os bij patiënten met hoge c-Met-expressie (gemiddelde HR = 2,112, 95% BI: 1,622-2,748). Subgroepanalyse toonde de prognostische effect van c-Met identiek eiwit-level en gen-niveau op basis methodiek was. Hetzelfde effect werd ook gezien in Aziatische en westerse etniciteit subgroep analyse. Meta-regressie toonde HR was niet geassocieerd met de ziekte stadium.

Conclusies

Bij patiënten met tumoren die een hoge c-Met expressie haven hebben meer kans op een slechtere Os hebben, met deze prognostische effect onafhankelijk van ziektestadium. c-Met status moet worden geëvalueerd in klinische prognose

Visum:. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met als prognostische marker bij maagkanker: Een systematische review en meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10.1371 /journal.pone.0079137

Editor: Anna Sapino, Universiteit van Turijn, Italië

Ontvangen: 11 juni 2013; Aanvaard: 17 september 2013; Gepubliceerd: 4 november 2013 |

Copyright: © 2013 Yu et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit onderzoek wordt ondersteund door de projecten 30972551 en 81273187 van de National Natural Science Foundation of China. (www.nsfc.gov.cn). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker (GC) is een van de meest voorkomende menselijke kwaadaardige ziekten en de op één na belangrijkste oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. Hoewel de recente diagnostische en therapeutische vooruitgang van de klinische resultaten van patiënten met een vroeg stadium van maagkanker zijn verbeterd, de prognose voor gevorderde stadium nog steeds zeer slecht, en de totale 5-jaarsoverleving zijn bij benadering 15% [2,3], dus er is een continue behoefte aan inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen aan maagkanker evenals het identificeren van nieuwe moleculaire doelwitten voor de behandeling. Tot op heden zijn oncologen verschillende factoren die de ontwikkeling van maagkanker voor therapeutische doelwitten geïdentificeerd bevorderen en prominente onder deze is c-Met.

De receptor tyrosine kinase c-Met is gecodeerd door MET oncogen. Deze receptor en hepatocyt groeifactor (HGF) ligand gevonden vaak verstoord bij maagcarcinomen [4-7]. c-Met tot overexpressie wordt gebracht bij ongeveer 20% van maagkanker cellijnen [8] en 18-82% van de gevallen maagkanker [7,9-12]. De c-Met /HGF route stimuleert de proliferatie, invasie, angiogenese en bescherming tegen apoptose in kankercellen [13,14]. Daarom heeft c-Met is erkend als een belangrijk therapeutisch doel in antineoplastische strategieën en ook blijkt voorspellende eigenschappen voor de behandeling met het monoklonale antilichaam tegen HGF bezitten lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker [15].

Echter, als het gaat om de voorspellende eigenschappen van de c-Met status lijkt er nog steeds geen consensus, ondanks een relatief groot aantal studies op c-Met in maagkanker hebben gekeken naar de associatie tussen een c-Met-positieve status en overleving. In de huidige systematische review hebben we de reeds bestaande literatuur gebruikt om het probleem aan te pakken op de prognostische eigenschappen van een c-Met-positieve status bij maagkanker.

Materialen en methoden

1. Zoeken naar publicaties

Systematic geautomatiseerde zoekopdrachten werden uitgevoerd met behulp van de elektronische databank Pubmed (tot en met 30 mei 2013). De zoekstrategie die de zoekwoorden 'c-Met' of 'BMO' en 'maagkanker', of 'maagcarcinoom' of 'de maag neoplasma'. Kennis van het Engels gepubliceerde studies kwamen in aanmerking als zij voldeden aan de volgende criteria: (1) van de patiënten had een diagnose van maagkanker; (2) de totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) werden geanalyseerd gestratificeerd c-Met-status; (3) de resultaten maakten deel uit van een oorspronkelijke analyse; (4) wanneer dezelfde patiëntenpopulatie werd gebruikt in verscheidene publicaties, alleen de laatste, grootste of volledige studie werd in de meta-analyse omvatte. Gegevens uit overzichtsartikelen, abstracts, en brieven werden niet opgenomen.

2. Data-extractie

Studie kenmerken werden geëxtraheerd uit de in aanmerking komende artikelen en samengevat in een consistente manier aan vergelijking te helpen. De volgende gegevens werden verzameld van elke studie: de eerste naam van de auteur, jaar van uitgave, aantal patiënten gescreend, ziektestadium, klinische behandeling, methodologie van c-Met-analyse waaronder de drempel gebruikt om dichotomize c-Met als 'hoog' en 'laag ', progressievrije overleving en de totale overleving gestratificeerd door c-met status en hazard ratio (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) voor PFS of OS. Bij HRs en betrouwbaarheidsintervallen niet rechtstreeks opgenomen, werden zij geschat uit andere gegevens, zoals het aantal patiënten in elke groep en Kaplan-Meier curves voor overall survival, met de gepubliceerde methode [16]. Zowel de niet-gecorrigeerde en gecorrigeerde HR schattingen werden gezocht voor elke studie. Waar relevant effectschattingen niet verkregen met de bovenstaande werkwijzen is het onderzoek uitgesloten van de meta-analyse.

3. Statistische analyse

De eindpunten waren PFS en OS. De associatie tussen c-Met niveau PFS en OS werd geëvalueerd met behulp van de hazard ratio hoog c-Met level patiënten op laag c-Met level patiënten en 95% betrouwbaarheidsinterval univariate en multivariate Cox proportional hazards modellen, zodat een HR van 1 duidt ontbreken van associatie van c-Met niveau en het risico van overlijden, een HR groter dan 1 duidt een groter risico op sterven bij hoge c-Met level patiënten en een HR minder dan 1 duidt op een hoger risico op sterven bij lage c -Met level patiënten.

Een vaste effecten model werd aanvankelijk gebruikt om de samengevoegde HR schattingen te berekenen. Als de I ^{2 statistiek was meer dan 50% of de vaste effecten p-waarde voor de I 2 statistiek minder dan 0,10 was, die wijst op significante heterogeniteit tussen de studies, werd een random effects model vervolgens gebruikt voor de berekening van de samengevoegde schatting .}

Om het effect van de methodologie heterogeniteit tussen studies op meta-analyses conclusies vast te stellen, analyses subgroep werden uitgevoerd door de opzet van de studie. In de subgroep analyse van c-Met expressie vaststelling methode werden studies geclassificeerd als eiwit-niveau Werkwijze subgroep die immunohistochemie (IHC) uitgevoerd aan c-Met expressie of gen-niveau werkwijze subgroep, zoals reverse transcriptase kwantitatieve polymerasekettingreactie (stratificeren RT-qPCR), Southern blot en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), die c-met stand dichotomize door genamplificatie, zoals in de bepaalde publicatie. Klinische heterogeniteit werd opgericht door de subgroep analyse van etniciteit, waarbij studies werden geclassificeerd als de Aziatische of Western subgroep. Aan te tonen of HR geassocieerd met de ziekte stadium van de GC patiënten, voerden we de meta-regressieanalyse van logaritme getransformeerde uitkomsten (HR) tegen percentage vergevorderd stadium patiënten in elke studie en HR werd beschouwd als geassocieerd met ziektestadium bij p de waarde van het model was minder dan 0,05.

Potentiële publicatiebias werden beoordeeld door het uitvoeren van testen Egger's (p < 0,05 werd beschouwd als vertegenwoordiger van statistisch significant publicatie bias) voor meta-analyse met inbegrip van 10 of meer studies. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp STATA versie 11.0.

Resultaten

1. Aanmerking en onderzoeken kenmerken

De stroomschema van onze studie is weergegeven in figuur 1. 511 abstracts vonden, 493 werden uitgesloten onze inclusiecriteria. Onder de 18 artikelen die werden achtergelaten in aanmerking te komen voor de beoordeling werden 3 artikelen uitgesloten, omdat datapunten niet extraheerbaar uit gegevens die ze gepresenteerd [8,17,18]. Tenslotte identificeerden we 15 aanmerking studies [4,7,19-31] die ontvangen uitkomstgegevens gestratificeerd op c-Met status in 7 landen en hun eigenschappen zijn samengevat in Tabel 1. In twee studies [29,30] uitkomstgegevens waren afzonderlijk aangeboden door c-met expressie vaststelling methode, en deze datasets werden afzonderlijk behandeld. Specifiek, Lee et al. [29] gelaagde uitkomstgegevens in twee groepen en een subgroep die IHC gebruikt scoren c-Met expressie werd uitgesloten, aangezien de betrokken effectschattingen niet kon worden verkregen. Steekproefomvang van de datasets onderzocht op totale overleving varieerde 35-472 (mediaan 107; tabel 1), met gegevens van een totaal van 2210 patiënten vindt de meta-analyses. Veertien van deze studies waren retrospectief design. Een van deze studies waren prospectief design. Van de 15 studies, 11 [4,19,22-24,26-31] omvatte patiënten met vroege en gevorderde ziekte (fase I-IV), maar geen van deze studies gescheiden hun patiënten in subgroepen. De overige vier studies [7,20,21,25] opgenomen patiënten met stadium I-III. Alle patiënten in de meta-analyse ondergaan curatieve of noncurative primaire tumor resectie, en geen van hen chemotherapie of radiotherapie voor de operatie. In vijf studies [7,22,27-29], patiënten met een vergevorderd stadium kregen postoperatieve chemotherapie of chemokuur, terwijl patiënten in een andere studie elke postoperatieve behandeling [21] niet heeft ontvangen. Negen studies [4,19,20,23-26,30,31] heeft geen melding van de postoperatieve behandeling. Geen van deze studies hebben palliatieve behandeling na terugval behalve een [20], waarbij alle patiënten die recidief ervaren ondergingen fluorouracil gebaseerde chemotherapie (tabel S1). Geen van de in deze studies gebruikte behandeling werd bepaald door c-Met-status. Gemiddelde follow-up time data werden gepresenteerd door de meeste onderzoekers, met een mediaan van 71 maanden (bereik 20-160 maanden). OS werd gemeld in alle studies, maar progressievrije overleving werd alleen gepresenteerd in een studie [20]. Negen studies [4,19-24,28,29] gepresenteerde gegevens over HR, met 95% CI voor OS direct. Een studie [30] gepresenteerd HR zonder 95% CI voor OS. HRs en 95% CI's werden niet rechtstreeks gepresenteerd in de resterende vijf studies en zij werden geschat op basis van Kaplan-Meier curves. De aangepaste resultaten waren in acht studies [4,19-24,28], terwijl niet-aangepaste resultaten waren in slechts twee studies [29,30].
Study (eerste auteur + publicatiedatum)
No. van de patiënten ^{een
Land
ziektestadium
Percentage vergevorderd stadium (%)
Methode om c-Met-status stratify
hoge c-Met expressie (%)
HR
95% CI
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67-5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74-4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0,3 * 3,18-27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53-4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54-9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Samenvatting van studies rapportage c-Met-expressie en resultaten bij maagkanker patiënten
RTqPCR, reverse transcriptase kwantitatieve polymerase chain reaction.; IHC, immunohistochemie; SISH, zilver in situ hybridisatie; FISH, fluorescentie in situ hybridisatie; NS, niet getoond; HR, hazard ratio; BI, betrouwbaarheidsinterval. een aantal patiënten evalueerbaar voor c-Met-expressie en de algehele overleving. * Geschat resultaat van gegevens die in papier met behulp van gepubliceerde methodologie. CSV Download CSV}

2. c-Met-status toekennen

c-Met evaluatie werd uitgevoerd door IHC in 9 studies [4,7,21,23-25,27,28,30], en RT-qPCR in 4 studies [19, 22,30,31]. Nog drie studies gebruikte FISH [20], Southern blot [26] en zilver in-situ hybridisatie (SISH) [29], respectievelijk hun werkwijze voor c-Met-status stratificeren. In de 9 studies ter evaluatie van c-Met expressie door IHC, werd gekenmerkt heterogeniteit waargenomen tussen drempels gebruikt voor het c-Met-status dichotomiseren. Een studie [21] afkomstig van een composiet (H) score door vermenigvuldiging mate cel-kleuring score (0-4; 0 = geen, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) van de intensiteit score (0-3; 0 = geen, 1 = zwak, 2 = matig, 3 = sterk) met H-score lager dan 3 aangewezen c-met laag. Een andere studie [28] gebruikten dezelfde intensiteit scoren, maar in verschillende mate score (0-3; 0 = geen, 1 = < 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%) met H-score meer dan 4 aangeduid als c-Met hoog. In vijf onderzoeken werd percentage cellen kleuring alleen onderzocht, met samples ≥5% [4,7], > 10% [25], of > 30% [23,27] aangeduid als c-Met hoog. In de overige twee studies, kleurintensiteit cijfer lager dan 2 [30] of 3 [24] weergegeven lage niveaus van c-Met expressie.

In vijf studies die c-Met expressie op genniveau toegewezen, high c-Met status werd gedefinieerd als de kopie van c-Met 7 tijden [30], 5 maal [20], 4 maal [19, 22] of tweemaal [29] dan die van de interne referentie. Een verdere studie [26] uitvoeren Southern blot aangeduid high c-Met status tweemaal zo hoog als in de normale mucosa. De overige studie [31] gebruikt beeldanalyse software om monsters te evalueren.

De koers van hoge c-Met-status varieerde van 8% tot 82% (mediaan 36%). De waargenomen gemiddelde percentage hoog c-Met expressie was 59% (bereik 26-82%) en 16% (bereik 8-29%) respectievelijk onderzoeken met IHC en andere methoden. Twee studies heeft het aandeel van de hoge c-Met niveau niet aanwezig.

3. Voornaamste resultaten van overleving

De resultaten van de meta-analyse van het verband tussen c-Met niveau en totale overleving worden verschaft in Figuur 2. 16 datasets waren beschikbaar voor bundeling OS, 8 met ongecorrigeerde [7,25 -27,29-31] en 8 met aangepaste datapunten [4,19-24,28]. Meta-analyse van de ramingen die wees op een significant slechtere OS bij patiënten met hoge c-Met-expressie (gemiddelde HR = 2,112, 95% BI: 1,622-2,748). Echter, de heterogeniteit was groot (p = 0,007, I ^{2 = 52,4%), wat aangeeft brede predictie-intervallen voor de prognostische effect in een individuele klinische setting. Er was geen bewijs van kleine studie effecten schattenderwijs bovenvermelde (test Egger: p = 0,168).}

De resultaten van de c-Met vaststelling werkwijze subgroep analyse verschaft in Figuur 3. Patiënten met hoge c-Met expressie hadden een significant slechtere OS in beide gen-level methode subgroep en eiwit-level methode subgroep (HR = 2,661, 95% CI 1,858-3,809 en HR = 1,661, 95% CI 1,171-2,357, respectievelijk). Er was geen statistisch significantie tussen de twee subgroepen (p = 0,086).

In een subgroepanalyse stratificatie patiënten naar etniciteit, was er significante relatie tussen de hoge c-Met expressie en slechte OS in zowel de Aziatische en westerse patiënten (HR = 2,032, 95% CI 1,433-2,882 en HR = 2,294, 95% CI 1,446-3,640 respectievelijk). Het resultaat wordt gegeven in Figuur 4. Geen statistisch significantie gevonden tussen de twee subgroepen (p = 0,696).

Een meta-regressieanalyse werd uitgevoerd om de relatie tussen de HV en ziektestadium van patiënten in 9 testen studies [4,19,22-24,26,28,29,31], waaronder "vergevorderd stadium" standed voor fase IV [19,22-24,26,29,31] of stadium III en stadium IV [4 , 28]. De totale lnHR had geen associatie met ln (percentage van vergevorderd stadium) (p = 0,853, figuur 5).

Discussie

Deze systematische review is gebaseerd op 15 publicaties over de periode van 1998 tot en met mei 2012 en beschikt over in totaal 2210 patiënten met maagkanker. De resultaten van deze meta-analyse tonen de prognostische waarde van c-Met expressieniveau GC patiënten in Aziatische en westerse landen. In de algemene meta-analyse van het verband tussen c-Met niveau en totale overleving, de resultaten toonden een statistisch significante toename in totale overleving bij patiënten met lage c-Met expressie in verhouding tot patiënten met hoge c-Met expressie.

Subgroep analyse toonde dat de sterkte van de relatie tussen c-Met niveau overleving identiek was gebaseerd op de methode gebruikt voor c-Met-status bepalen. Beide gen-level methode subgroep en eiwit-level methode subgroep toonde statistisch significant verband tussen c-Met-status en de algehele overleving. Met andere woorden, de methodologie gebruikt voor c-Met stand schatten heeft geen invloed op de prognostische eigenschap. Er werd echter een statistisch significante heterogeniteit waargenomen in beide subgroepen. De verklaring voor deze vrij grote variatie is waarschijnlijk multifactorieel zoals verschillende populaties bestudeerd, maar de belangrijkste aspecten zijn waarschijnlijk het gebruik van verschillende antilichamen voor IHC en housekeeping genen voor RT-qPCR en de toepassing van verschillende criteria stratificeren c-Met statuut. In een fase II studie uitgevoerd in de laatste paar jaar die het effect van HGF antilichaam en BMO pathway biomarkers in geavanceerde GC patiënten [15] geëvalueerd, de scoring criteria ontwikkeld door Kelly et al. geïdentificeerd hoge c-Met meningsuiting als percentage cellen staining≥50% evenals kleurintensiteit grade≥1 voor de gebrandschilderde dia's, en het totale aantal BMO gen copy > 15 voor FISH. Als deze nieuwe criteria op grote schaal wordt geaccepteerd zoals Her2 scoring criteria ontwikkeld door Hofmann et al. [32] voor de ToGA proef, de variatie tussen studies zullen worden geminimaliseerd.

Subgroep analyse toonde ook aan dat zowel de Aziatische en westerse patiënten herbergen hoge c-Met niveau significant werden geassocieerd met slechtere overleving, die nog niet variëren op basis van etniciteit. Terwijl de verschillen in uitkomsten zijn gemeld tussen Aziatische en westerse populaties met maagkanker [33,34], onze resultaten maakte c-Met een grotere schaal gebruikt prognostische marker.

Disease fase is een van de belangrijkste factoren die invloed OS. In de 15 studies onderzocht in meta-analyse 11 opgenomen patiënten van stadium I-IV. Geen van deze studies gescheiden hun patiënten in subgroepen. Met dat in gedachten, pasten we meta-regressie om te detecteren of de prognostische eigenschap van c-Met zou worden beïnvloed door de variatie van percentage vergevorderd stadium patiënten tussen studies. De resultaten toonden aan dat de totale HR had geen verband met het percentage patiënten in gevorderde 9 studies, die de prognostische effect van c-Met bedoelde was onafhankelijk ziektestadium. Dit resultaat verder bevorderd de prognostische waarde van c-Met in maagkanker.

Een andere belangrijke factor voor OS klinische behandeling, die chirurgie, postoperatieve chemotherapie of radiotherapie en palliatieve behandeling na relaps of ziekteprogressie omvat. In onze meta-analyse, de samengevoegde HR vijf studies waarbij patiënten postoperatieve behandeling kregen was 1,556 met 95% CI 1,152-2,102 (figuur S1), gelijk aan de HV en 95% Cl van een studie waarbij patiënten didn 't ontvangt elke postoperatieve behandeling. Door de variatie op behandeling en gebrek aan studie onderzocht, is het moeilijk te zeggen of de prognostische effect van c-Met is geassocieerd met klinische behandeling of niet gebaseerd op beschikbare studies. Verdere studies zijn nog steeds gerechtvaardigd om deze vereniging te verduidelijken.

Voor zover wij weten, is dit de eerste meta-analyse die suggereert sterk hoge c-Met-status vertegenwoordigen negatieve prognostische biomarker voor de algehele overleving in GC patiënten. Patiënten met tumoren die een hoge c-Met expressie haven hebben meer kans op een slechtere OS, en dit prognostische effect was onafhankelijk van de ziekte stadium. Er zijn echter grote studies met behulp van gestandaardiseerde methoden onpartijdige nog voor c-Met testen nodig kan bewegen in de richting van routine klinische toepassing als voorspellende tool.

Samen algemene bevindingen van dit onderzoek ondersteunen de hypothese dat c-Met-expressie niveau wordt geassocieerd met de algemene overleving van patiënten GC. Toekomstige studies moeten proberen HGF /c-Met route te blokkeren teneinde de totale overleving van GC patiënten en de prognose van patiënten harboring high c-Met expressie verlengen worden veranderd met meer klinische trials die gericht middelen tegen HGF en c -Met in GC patiënten.

Ondersteunende informatie
Tabel S1.
Klinische behandeling van studies rapportage c-Met-expressie en resultaten bij maagkanker patiënten.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s001
(DOC)
Figuur S1.
Forest grafiek die de meta-analyse van de hazard ratio schattingen voor OS in postoperatieve en geen postoperatieve behandeling subgroep.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s002
(TIF)
Checklist S1. Ondernemingen De sectie die elk item in PRISMA Checklist bevat.
doi: 10.1371 /journal.pone.0079137.s003
(DOC)

• PLoS ONE: Klinisch Bewijs voor drie verschillende maagkanker Subtypen: Tijd voor een nieuwe aanpak
• PLoS ONE: TWIST1 Bevordert Gastric Cancer Cell Proliferation door middel van Up-verordening van FoxM1