PLoS ONE: Urine Niveaus van N-nitrosoverbindingen in relatie tot risico op maagkanker: bevindingen van de Shanghai Cohort Study

De abstracte

Achtergrond

N
-Nitroso verbindingen worden verondersteld om een ​​belangrijke rol in de ontwikkeling van maagkanker te spelen. Epidemiologische gegevens zijn echter schaars in het onderzoeken van de associaties tussen biomarkers van blootstelling aan N
-nitroso verbindingen en het risico op maagkanker.

Methods

Een geneste rechtspraak control studie binnen een prospectieve cohort van 18.244 middelbare leeftijd en oudere mannen in Shanghai, China, werd uitgevoerd om de associatie tussen de urine van N
-nitroso verbindingen en het risico op maagkanker te onderzoeken. Informatie over demografie, de gebruikelijke inname via de voeding, en het gebruik van alcohol en tabak werd verzameld door middel van in-persoon interviews op inschrijving. Urine niveaus van nitraat, nitriet, N
-nitroso-2-methylthiazolidine-4-carbonzuur (NMTCA), N
-nitrosoproline (NPRO), N
- nitrososarcosine (NSAID), N
-nitrosothiazolidine-4-carbonzuur (NTCA), alsmede serum H. pylori
antilichamen werden gekwantificeerd in 191 maagkanker gevallen en 569 individueel afgestemd controles. Logistische regressie-methode werd gebruikt om de associatie tussen de urine niveaus van N
-nitroso verbindingen en het risico op maagkanker te beoordelen.

Resultaten

In vergelijking met de controlegroep, had maagkanker patiënten totale vergelijkbare niveaus in de urine nitraat, nitriet, en N
-nitroso verbindingen. Onder personen seronegatief voor antilichamen tegen H. pylori
, verhoogde urine nitraat geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker. De multivariate gecorrigeerde odds ratio's voor de tweede en derde tertiles van nitraat was 3,27 (95% betrouwbaarheidsinterval = 0,76-14,04) en 4,82 (95% betrouwbaarheidsinterval = 1,05-22,17), respectievelijk, in vergelijking met het laagste tertiel ( P
voor trend = 0,042). Er was geen statistisch significante associatie tussen urinaire nitrietgehalten of N
-nitroso verbindingen en risico op maagkanker. Urine NMTCA niveau was significant geassocieerd met de consumptie van alcohol en conserven van vlees en vis etenswaren.

Conclusie

De huidige studie toont aan dat de blootstelling aan nitraat, een voorloper van de N
-nitroso verbindingen, kan het risico op maagkanker bij individuen te verhogen zonder voorgeschiedenis van H. pylori
infectie

Visum:. Xu L, Qu Y-H, Chu X-D, Wang R, Nelson HH, Gao Y-T, et al. (2015) Urine Niveaus van N
-Nitroso Verbindingen in relatie tot risico op maagkanker: bevindingen van de Shanghai Cohort Study. PLoS ONE 10 (2): e0117326. doi: 10.1371 /journal.pone.0117326

Academic Editor: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN

Ontvangen: 30 juli 2014; Aanvaard: 21 december 2014; Gepubliceerd: 6 februari 2015

Copyright: © 2015 Xu et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

Financiering:. Onderzoek gemeld in deze publicatie werd gesteund door de National Cancer Institute van de National Institutes of Health onder award nummers R01CA043092, R01CA129534 en R01CA144034. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en niet noodzakelijkerwijs het officiële standpunt van de National Institutes of Health. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Ondanks de daling van de incidentie en sterfte van de wereldwijde maagkanker in de afgelopen drie decennia, maagkanker is de vierde meest voorkomende kanker gediagnosticeerd en de derde meest voorkomende oorzaak van kanker overlijden [1]. Zelfs als de huidige trend in de prijs daling doorzet, zal dit maligniteit als een van de meest voorkomende vormen van kanker in de wereld te blijven als gevolg van veroudering van de huidige bevolking in hoog risico gebieden [2]. Een onderscheidend kenmerk van maagkanker is de opmerkelijke geografische variatie in incidentie en sterfte wereldwijd. Oost-Azië heeft de hoogste incidentie van maagkanker met meer dan 60 per 100.000 persoonsjaren, aanzienlijk hoger dan de prijzen in Noord-Amerika en Afrika, die lager zijn dan 9 per 100.000 [3]. De aanzienlijke afname van de incidentie van maagkanker bij Japanners naar de Verenigde Staten ten opzichte van hun tegenhangers in Japan in de afgelopen decennia suggereren dat omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van maagkanker [4]. Daarom zou de identificatie van risicofactoren milieukwaliteitsnormen voor maagkanker strategieën te informeren voor primaire preventie tegen deze maligniteit.

N
-Nitroso verbindingen (NOC's) hebben carcinogene effecten in experimentele studies aangetoond. Ongeveer 300 NOC's zijn getest op carcinogeniteit in laboratoriumexperimenten, met 90% van hen aantonen kankerverwekkende effecten in verschillende diersoorten, waaronder een hogere primaten [5, 6]. Bepaalde NOC's zijn geclassificeerd als "waarschijnlijk kankerverwekkend voor de mens" door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) [7]. Volgens de 2010 IARC rapport ingenomen nitraat of nitriet onder omstandigheden die resulteren in endogene nitroseringsreactie is waarschijnlijk kankerverwekkend bij de mens [8]. Mensen worden blootgesteld aan NOC's uit exogene bronnen en endogene synthese. Exogene NOC's zijn rechtstreeks afgeleid van bepaalde soorten voedsel, zoals verwerkt vlees, gezouten of gerookte vis, en gebeitst en gedroogd fruit [9]. Beschikbare gegevens suggereren dat NOC's in voedsel vaker, en bij hogere concentraties worden gevonden, in Azië dan de westerse landen [10]. Endogene NOCs worden gevormd uit nitroseren van secundaire aminen of amiden met N _{2O 3 en (H 2NO 2) ^{+, die beide worden verkregen nitriet nitrosatie middelen. Nitriet zou kunnen voortvloeien hetzij rechtstreeks uit de voeding, of indirect van vermindering van nitraat door orale en darmbacteriën [11-14]. Endogene van NOC waarschijnlijk gekatalyseerd door het heem ijzer aanwezig in rood vlees [15, 16]. Bij mensen nitroseringsreactie plaatsvindt in meer zure omgeving, zoals de maag, met name wanneer antioxidant vitamine C laag is, dan in neutrale omgeving [17]. Nitroseringsreactie reacties kan worden verhoogd door bepaalde bacteriën en onder bepaalde inflammatoire aandoeningen zoals oxidatieve burst [18]. Ongeveer 45% -75% NOC dat mensen blootgesteld wordt afgeleid van endogene synthese [19]. Personen met een hoge blootstelling aan NOC's worden verondersteld te zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van maagkanker.}}

Epidemiologische studies naar het verband tussen NOC's of NOC bevattend voedsel en maag risico op kanker hebben geproduceerd inconsistente resultaten [20]. Deze inconsistenties waren waarschijnlijk het gevolg van meetfouten in de blootstelling aan NOC's in de meeste, zo niet alle, epidemiologische studies en het gebrek aan informatie over cofactoren die invloed hebben op de endogene nitroseringsreactie [8] hebben. Een biomarker benadering die totale NOC (d.w.z. de som van zowel exogene als endogene bronnen) beoordeelt zouden sommige van deze beperkingen te overwinnen en verhoging van de geldigheid van de resultaten. In de onderhavige studie hebben we gekwantificeerd urine nitraat- en nitriet, twee voorlopers van NOC, en N
-nitroso-2-methylthiazolidine-4-carbonzuur (NMTCA), N
-nitrosoproline (NPRO), N
-nitrososarcosine (NSAID), en N
-nitrosothiazolidine-4-carbonzuur (NTCA) 4 grote niet-vluchtige NOC's die aanwezig zijn in de menselijke urine [19 ]. De halfwaardetijd van afzonderlijke NOC varieert van enkele uren tot enkele dagen. De NPRO en NSAID worden uitgescheiden in de urine vrijwel onveranderd, en in verhouding staan ​​tot de oraal toegediende dosis bij de rat model [21]. De In vivo
toediening van nitraat en N
-nitrosamine voorlopers heeft aangetoond een hoge efficiëntie in de productie van NMTCA, NTCA en NPRO [22, 23]. Zo bewaken NPRO of andere NOCs uitgescheiden in de urine bleek een geschikte procedure voor het schatten van humane dagelijkse blootstelling aan zowel endogene en exogene NOCs [21, 22, 24] zijn. Deze studie werd genesteld binnen de Shanghai Cohort Study, een prospectieve cohort van 18.244 middelbare leeftijd en oudere mannen, in Shanghai, China. Het primaire doel van dit onderzoek was om de relatie tussen de urine niveaus van NOC's en hun voorlopers en het risico op maagkanker te evalueren. Het tweede doel van deze studie was om het potentieel modificerende effecten van infectie met H
onderzoeken. pylori
bacteriën, alcoholgebruik, roken, en serum /urine antioxidant meting aan de NOC-maagkanker vereniging. [25]

Materialen en methoden

Study Bevolking

de vormgeving van het Shanghai Cohort Study is uitgebreid beschreven [26, 27]. In het kort, vier kleine, geografisch bepaalde gemeenschappen over een groot gebied van de stad Shanghai werden geselecteerd voor een prospectieve, kanker epidemiologische cohort voor de studie van de blootstelling aan milieufactoren en kanker. Compleet roosters van alle inwoners in deze geselecteerde gemeenschappen voor de identificatie van de in aanmerking komende patiënten werden verkregen van de lokale politiebureaus. De criteria waren mannen tussen de 45 en 64 jaar die geen geschiedenis van kanker had. Tussen januari 1986 en september 1989, 18.244 mannen (-80% van de in aanmerking komende patiënten) namen deel aan het onderzoek. Elke deelnemer werd geïnterviewd in persoon met behulp van een gestructureerde vragenlijst uitlokken van informatie over demografie, gebruik van alcohol en tabak, de gebruikelijke volwassen voeding en medische geschiedenis. Na afloop van het gesprek, een 10-mL-nuchter bloedmonster en één leegte (d.w.z. spot) urinemonster werden verzameld van elke deelnemer. Bloed- en urinemonsters werden gewoonlijk 5:00-9:00 verzameld en geplaatst in een ijskast (~ 4 ° C) onmiddellijk na het verzamelen. Meerdere aliquots serum en urine van elke proefpersoon werden gemaakt en bewaard bij -70 ° C. Van elk onderwerp een 25 ml flacon urine werd gemengd met 100 mg natriumhydroxide (NaOH) voor het voor langdurige opslag werd bewaard bij -70 ° C. Alle deelnemers ontvangen hun schriftelijke toestemming voor de deelname van deze studie bij inschrijving. Het toestemmingsformulier voor een interview en het verzamelen van biostalen bij aanvang werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Shanghai Cancer Institute, Shanghai China. Alle overlevende cohort deelnemers ook voorzien van hun schriftelijke toestemming om door te gaan om deel te nemen in het cohort studie tijdens de jaarlijkse follow-up in-person interviews. Het toestemmingsformulier voor verdere deelname van deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Shanghai Cancer Institute en de Universiteit van Pittsburgh. Deze studie is goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Shanghai Cancer Institute, de Universiteit van Minnesota, en de Universiteit van Pittsburgh.

De huidige dieet werd beoordeeld door middel van een frequentie voedsel vragenlijst die opgenomen 45 food artikelen representeren vaak geconsumeerd lokaal voedsel in Shanghai, China, in de vroege jaren 1980. Jaarlijkse follow-up voor het incident kanker en sterfte is die sinds 1986 alle overgebleven deelnemers werden benaderd in persoon per jaar voor vitale status en diagnose van kanker is uitgevoerd. We hebben ook uitgevoerd opnemen linkage analyse met databases van de Shanghai Cancer Registry en Shanghai Municipal Vital Statistics. Tegen het einde van 2012 werden slechts 609 (3,3%) originele cohort deelnemers verloren aan onze jaarlijkse follow-up interview. Bovendien, 573 (3,1%) patiënten geweigerd ons verzoek voor de jaarlijkse follow-up interviews, hoewel hun kanker en vitale toestand werden vastgesteld en bijgewerkt via de jaarlijkse recordkoppeling analyses. Zo is de follow-up voor de incidentie van kanker en sterfte onder cohort deelnemers was bijna voltooid. De huidige studie omvatte 197 patiënten met maagkanker incident waarvan de eerste diagnose werd gemaakt tussen de datum van inschrijving en maart 1998. Diagnose van 179 (91%) kanker waren gebaseerd op histopathologisch bewijs. De resterende 18 (9%) gevallen werden gediagnosticeerd op basis van radiografische imagines met consistente klinisch bewijs (n = 14) of overlijdensakte alleen (n = 4). Er waren 45 patiënten met kanker in de maag cardia en 146 op non-cardia.

Voor elk geval, we kozen voor drie proefpersonen willekeurig onder alle in aanmerking komende deelnemers van de cohortstudie die de matching criteria voldaan. Alle drie de gekozen controles werden individueel afgestemd op de index gevallen door leeftijd (± 2 jaar), maand en jaar van biospecimen collectie, en de buurt van de woonplaats bij recruitment.

Laboratorium Testen

De monsters van urine monsters van de proefpersonen werden getrokken uit de biospecimen repository en vervolgens gesorteerd in de aangepaste case-control sets. Alle 4 urine monsters binnen een bepaalde aangepaste case-control set (dat wil zeggen, 1 geval en 3 controles) werden gerangschikt in een willekeurige volgorde en getest in de dezelfde partij voor alle laboratoriummetingen. De case /control status van de test urinemonsters was blind voor laboratorium personeel.

NSAID, NPRO, NTCA en NMTCA werden geanalyseerd door een gaschromatografie in combinatie met thermische energie analysator (GC-TEA) volgens de beschreven methode eerder [22]. Kort een 7,5 mL NaOH-behandelde urine werd 3 keer geëxtraheerd met 20 ml methanol-dichloormethaan (1: 9, v /v) na toevoegen van 75 ng N
-nitrosopipecolic zuur (NPIC) als interne standaard, 2,0 g natriumchloride (NaCl), en 1,5 ml 20% ammoniumsulfamaat oplossing in 1,8 M
H _{2SO4. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en tot droog geconcentreerd door roterende verdamper bij 30 ° C en gederivatiseerd in 2 ml ether met een overmaat diazomethaan (bereid bij 2 g N
Methyl N
-Nitroso-p-tolueensulfonamide, 60 ml ether, 12 ml 60% kaliumhydroxide en 12 ml methanol) .De methylester van de vijf N
-nitrosamino zuren etheroplossing werd geconcentreerd tot 0,1 ml en gekwantificeerd met een 10 pi aliquot door GC-TEA. Voor gaschromatografie, een glazen kolom (2 m x 3 mm i.d.) gepakt met 5% FFAP op Chromosorb WVP (80-100 mesh) werd gebruikt bij een temperatuur van 180 ° C. De temperatuur van de injectiepoort van de gaschromatografie was 200 ° C en de stroomsnelheid van de stikstof draaggas was 50 ml /min. Voor de thermische energie analyse, de temperatuur van de Pyrolyzer was 500 ° C, interface was 200 ° C en vacuüm 0,9 mm Hg. De terugvorderingen van NSAID, NPRO, NMTCA en NTCA toegevoegd bij 30 ug /L elke waren 75%, 79%, 91% en 96%, respectievelijk. De detectiegrenzen varieerde van 0,1 tot 0,5 ug /L, afhankelijk van de verbinding.}

Nitraat en nitriet werden geanalyseerd volgens de eerder beschreven met enkele wijzigingen [25] methode. Cadmium werd bereid door reactie van zink met 20% cadmiumsulfaat. De ammoniumchloride bufferoplossing werd ingesteld op pH 9,6-9,7. Werden urinemonsters deproteined voor de meting van nitriet en nitraat werd uitgevoerd. Urinemonster werd op pH 8-9 werd het mengsel gedurende 10 min geïncubeerd bij 50-60 ° C, vervolgens 2 ml 12% ZnSO _{4-oplossing werd toegevoegd en geïncubeerd bij 50-60 ° C nog eens 10 minuten, en extra 1 ml 0,5 N
NaOH werd toegevoegd voordat de inhoud afgekoeld tot kamertemperatuur. Na toevoeging van 17,6 ml water, werd het monster geleid door filtreerpapier en het filtraat werd na waarbij de eerste 10 ml filtraat. Voor het meten van nitriet, 5 ml 0,5% sulfanilamide en 2 ml 0,5% N Catawiki - (1-naftyl) ethyleendiamine dihydrochloride werd de 10 ml aliquot van het filtraat boven beschreven voor de absorptie van de eindoplossing werd toegevoegd gelezen bij 540 nm. Voor bepaling van nitraat-, 5 ml NH 4OH bufferoplossing en 18 ml water werd toegevoegd aan 2 ml filtraat toegevoegd voordat het door een kolom gevoerd Cd 3-5 ml /min. De kolom werd gewassen met 15 ml water en de samengevoegde effluent verzameld. Na toevoeging van 5 ml 0,5% sulfanilamide en 2 ml 0,5% N- (1-naftyl) ethyleendiamine dihydrochloride, de absorptie van de eindoplossing werd afgelezen bij 540 nm gemeten na 20 minuten. De uiteindelijke concentraties van nitriet en nitraat werden berekend met de standaardcurve. Voor kwaliteitscontrole doeleinden, twee partijen van urinemonsters met drie duplicaten ieder die blind voor laboratorium personeel waren werden verdeeld onder de proefmonsters. De intra- en inter-assay variatiecoëfficiënten voor alle NOC's en hun voorlopers gemeten waren 4-15% en 12-33 %%, respectievelijk.}

Een geschiedenis van besmetting met H
. pylori
werd bepaald door detectie van serum immunoglobuline G (IgG) antilichamen tegen H
. pylori
gebruikmaking van een enzymgekoppelde immunosorbent assay (ELISA) eerder [28] beschreven. Deze ELISA werd ontwikkeld en gevalideerd met behulp van H
. pylori
stammen die in de onderzochte populatie [28] gangbaar waren. De werkwijzen voor het kwantificeren van antioxidanten waaronder serum carotenoïden (dwz, α-caroteen, β-caroteen, β-cryptoxanthine, lycopeen, luteïne /zeaxanthine, retinol, α-tocoferol, γ-tocoferol, en vitamine C) en urinaire catechinen waaronder epigallocatchin ( EGC) werden beschreven in eerdere verslagen van deze studie bevolking [29, 30].

Statistische analyse

van 197 gevallen en 591 controles, urinemonsters van 6 gevallen (en 18 hun gematchte controles) 4 en aanvullende controles hadden ontbrekende waarden van één of meer urine gemeten. Daarom heeft de onderhavige studie omvatte 191 gevallen en 569 gekoppeld controlepersonen na uitsluiting van deze onderwerpen met ontbrekende waarden in de primaire analyse. Daarnaast voegden we urine nitriet assay laat op de proefmonsters en hadden waarden van nitriet op 104 gevallen en 308 controles geëvenaard, waarop alle statistische analyse bij urine nitriet was gebaseerd.

De concentraties van urinair nitraat, nitriet en 4 NOCs gemeten werden uitgedrukt als pg /g creatinine rekening te houden variërend watergehalte in urine in verschillende individuen. De verdelingen van de concentraties van deze analyten urine werden aanzienlijk scheef met weinig onderwerpen bezitten hoge waarden die genormaliseerd zijn, grotendeels door de logaritmische transformatie. Daarom formele statistische tests op continue waarden van NOC's, nitraat en nitriet werden uitgevoerd op logaritmisch getransformeerde waarden. Spearman rang correlatie analyse werd uitgevoerd om de relatie tussen individuele urine NOC's, serum antioxidanten en urine EGC beoordelen. De 2 χ ^{test werd gebruikt om de verdeling van de geselecteerde demografie, roken, alcoholgebruik en IgG antistoffen vergelijken H
. pylori
tussen patiënten en controles. De analyse van covariantie methode werd gebruikt om verschillen in de geometrisch gemiddelde urine nitraat, nitriet en NOCs op verschillende niveaus van roken, alcohol of serologische status H
onderzoeken. pylori
infectie, inname van verse donkergroene groenten, inname van gezouten /ingemaakte groenten, of inname van conserven van vlees, vis of eieren onder enige controle onderwerpen. Wilcoxon
statistische methode werd gebruikt om het verschil in de verdeling van urine NOC's of voorlopers tussen patiënten en controles beoordelen.}

conditionele logistische regressie werd gebruikt om de associatie tussen niveaus in de urine beoordelen NOC's, nitraat en nitriet en maagkanker het risico [31]. De verenigingen werden gemeten door de odds ratio's (OR's) en de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval (CI's) en P's
voor trends. Proefpersonen werden gegroepeerd in drie niveaus (laag, gemiddeld en hoog) op basis van de tertile of hoog /laag-distributies van detecteerbare urine NOC onder alle proefpersonen. De lineaire trend test voor de exposure-risico van de ziekte verenigingen was gebaseerd op ordinale waarden (0-2) voor de drie blootstelling. We onderzochten ook de NOC-maagkanker het risico vereniging in subgroepen gestratificeerd door het roken van sigaretten (of nooit), alcoholgebruik (of nooit), serologische status van de H
. pylori
(negatief of positief), serum antioxidanten (onder en op of boven mediaan), of mate van urinaire EGC (onder en op of boven mediaan), en door subsite maagkanker (cardia en non-cardia). Voor de subgroep analyses werden gevonden sets gebroken en onvoorwaardelijke logistische regressie werd gebruikt om de steekproefomvang beschikbaar voor gelaagde statistische analyse te maximaliseren. De bijpassende factoren (leeftijd, jaar van biospecimen collectie, en de buurt van de woonplaats bij de aanwerving) werden opgenomen in alle onvoorwaardelijke logistische regressie modellen als covariaten. De aanwezigheid van H
. pylori
antilichamen in serum, roken, overmatig alcoholgebruik, serum niveaus van β-caroteen en vitamine C en urine niveau van EGC werden geïdentificeerd risico /beschermende factoren voor maagkanker in deze studie populatie [28-30 , 32]. Deze factoren werden opgenomen in de multivariabele logistische regressie modellen bij het onderzoek van de onafhankelijke effect van NOC's op de maag risico op kanker.

statistische berekeningen werd uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Alle P '
s gemeld zijn tweezijdig, en die waren minder dan 0,05 werden beschouwd als statistisch significant te zijn.

Resultaten

De gemiddelde leeftijd (standaarddeviatie) case patiënten met de diagnose kanker was 63,4 (5,6) jaar. De gemiddelde tijd tussen biospecimen inzameling en kanker diagnose was 5,1 (3,0) jaar (variërend van 1 maand tot 12 jaar). Er was geen significant verschil in de body mass index (kg /m ^{2) of opleidingsniveau tussen patiënten en controles. Personen die maagkanker ontwikkeld verbruikt meer sigaretten en alcohol, en was het meer waarschijnlijk seropositief zijn voor IgG antistoffen tegen H
. pylori
dan de gematchte controles (tabel 1).}

De correlatiecoëfficiënten tussen nitraat, nitriet en vier NOCs varieerde 0,03-0,70 (tabel 2). De hoogste correlatiecoëfficiënt was voor NPRO met NTCA (r = 0,70), gevolgd door NPRO met nitraat (r = 0,50) en met NTCA NMTCA (r = 0,48). Er was geen of zwakke correlatie tussen urinaire NOC's of voorlopers en antioxidant metingen zoals urine en serum EGC carotenoïden, retinol, tocoferol en vitamine C (alle correlatiecoëfficiënten < 0,25) (gegevens niet getoond)

Tabel 3. toont geometrische middel van urine-NOC's, nitriet en nitraat onder controle onderwerpen. Regelmatig alcohol drinkers verdubbeld hun niveaus in de urine NMTCA ten opzichte van niet-drinkers. De vereniging was afhankelijk van de dosis; de geometrische gemiddelden van NMTCA waren 1,70 (ug /g creatinine) voor niet-drinkers, 3,75 voor < 2 drankjes /dag en 4,21 voor ≥2 drankjes /dag ( P
voor trend < 0,0001). Rokers of die positief voor antilichamen tegen H
. pylori
werden geassocieerd met statistisch borderline significante verhoging van urine-nitriet. Er was geen significante relatie voor andere urine NOC's of hun voorlopers met alcoholgebruik, roken of een voorgeschiedenis van H
. pylori
infectie (tabel 3). We hebben ook onderzocht het verband tussen de inname frequenties van verse donkergroene groenten of conserven en urine niveaus van NOC's of hun voorlopers onder controle onderwerpen. Hoge inname frequentie van de totale conserven van vlees, vis en eieren gecombineerde werd geassocieerd met een hoge mate van urine-NMTCA ( P
voor trend = 0,032). Er was geen statistisch significant verband tussen de inname van verse /geconserveerde groenten, en conserven van vlees /vis /ei en urine niveaus van nitriet of andere NOC (tabel 3).

Hoge inname van gezouten /ingemaakte groenten was omgekeerd geassocieerd met urine nitraatgehalte in een dosis-afhankelijke manier ( P
voor trend = 0,002), terwijl een hoge inname van verse donkergroene groenten werd geassocieerd met een statistisch niet-significante toename van de nitraatgehalte overall ( P
voor trend = 0,248), hoewel er geen verband tussen de inname frequenties van verse en geconserveerde groenten (r = 0,02, P
= 0,58). We hebben gekeken naar de modificerende effect van gezouten /ingemaakte groenten op het verband tussen de inname van verse donkergroene groenten en urine niveaus van nitraat. Onder de controles die dat niet deden consumeren gezouten /ingemaakte groenten, de geometrische gemiddelden (95% CI) van urine-nitraat voor individuen consumeren < 1, 1 en 2 of meerdere keren /dag van verse donkergroene groenten waren 206,0 (151,5-280,0) , 201,3 (144,4-280,5) en 523,0 (274-995,8) mg /g creatinine, respectievelijk ( P
voor trend = 0,069). Onder de controles die één of meerdere keren van gezouten of ingemaakte groenten per week verbruikt, waren de overeenkomstige cijfers 141,9 (110-181,7), 154,8 (117,9-203,1) en 120.0 (70,9-202,6) mg /g creatinine, respectievelijk ( P
voor trend = 0,84). Er was een statistisch significante interactie tussen de inname van verse donkergroene groenten en gezouten /ingemaakte groenten op urine niveau van nitraat (P voor interactie = 0,037).

In de studie populatie, de mediane niveaus in de urine nitraat (170 -190 mg /g creatinine) was meer dan 20 keer die van nitriet (7-8 mg /g creatinine) in beide gevallen en controles. Onder vier NOC's gemeten, NTCA was op het hoogste niveau, gevolgd door NPRO en NMTCA terwijl NSAID was op het laagste; meer dan 60% van de proefpersonen niet detecteerbaar voor NSAID in urine. Over het algemeen was er geen significant verschil in de urine concentraties nitraat, nitriet of een NOC gemeten tussen maagkankerpatienten de controlegroep (tabel 4). Vergeleken met lage niveaus (d.w.z. ondetecteerbare of laagste tertiel), hoogste individuele NOC's of voorlopers waren niet geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker bij alle personen na correctie voor alcohol, roken, H
. pylori
serologisch status antioxidant metingen waarvan opgenomen urine EGC en serum β-caroteen en vitamine C (Tabel 5).

Gezien het feit dat infectie met H
. pylori
is een onderliggende oorzaak van maagkanker, onderzoeken we ook de associaties tussen de urine niveaus van nitraat, nitriet en individuele NOC's en het risico van maagkanker afzonderlijk in individuen positief of negatief voor H
. pylori
antilichamen (Tabel 6). Tussen individuen negatief naar H
. pylori
antilichamen, verhoogde urine nitraat werd geassocieerd met een statistisch significant verhoogd risico op maagkanker; de-multivariate aangepaste OR's (95% CI) voor de tweede en derde tertiles van nitraat waren 3,27 (0,76-14,03) en 4,82 (1,05-22,17), respectievelijk, in vergelijking met het laagste tertiel ( P
voor trend = 0,042). Er was geen bewijs voor het effect van de wijziging H
. pylori
serologische status op het verband tussen nitriet of NOC's en het risico van maagkanker (tabel 6). We hebben ook onderzocht en vond geen modificeren effect van roken, alcoholgebruik, serum β-caroteen en vitamine C, en urine-EGC over de associatie tussen NOC's of hun voorlopers en risico op maagkanker (gegevens niet getoond).

De associatie tussen de urine niveaus van nitraat, nitriet of NOC's en het risico van cardia of non-cardia kanker werd onderzocht. Over het algemeen geen statistisch significant verband werd gevonden voor urine NOC's of hun voorlopers met het risico van een van beide cardia of non-cardia kanker (gegevens niet getoond).

Discussie

Aan het beste van onze kennis, de Deze studie was de eerste met behulp van een biomarker benadering van de associatie tussen NOC's en hun voorlopers en het risico op het ontwikkelen van maagkanker in een prospectieve cohort studie te onderzoeken. We zagen een statistisch significante positieve associatie tussen urinaire nitraat en maagkanker het risico onder individuen negatief voor IgG antistoffen tegen H
. pylori
(dat wil zeggen, geen geschiedenis van een infectie met H
. pylori
). Bovendien verhoogde urine nitriet werden in verband gebracht met seropositiviteit tot H
. pylori
, wat suggereert dat een infectie met H
. pylori
kan de reductie van nitraat te verbeteren om nitriet In vivo
. Verder heeft de onderhavige studie toonden een nieuwe dosisafhankelijke relatie tussen alcoholgebruik en urine niveaus van NMTCA, suggereert dat alcoholgebruik een rol zou kunnen spelen bij de vorming van NOC In vivo
.

Infectie met H
. pylori
is een sterke risicofactor voor maagkanker [33]. De aanwezigheid van H
.
pylori in de maag veroorzaakt inflammatoire beschadiging van het slijmvlies van de maag, die de endogene vorming van NOCs in de maag [18, 34, 35] kan versterken. Een verhoogd niveau van urine-nitriet in individuen die seropositief voor antilichamen tegen H
. pylori
ondersteunt deze hypothese dat H
. pylori
kan bijdragen aan nitrosering proces in de maag. Het interactieve rol van H
. pylori Kopen en N
-nitroso verbindingen in de ontwikkeling van maagkanker vergt nader onderzoek.

Onder personen seronegatieve voor IgG antistoffen tegen H
. pylori
, urine niveaus van nitraat, werd een voorloper van N
-nitroso verbindingen, positief geassocieerd met risico op maagkanker. Chronische infectie met H
. pylori
is een gevestigde risicofactor voor maagkanker. Het is niet verwonderlijk dat de associatie tussen nitraat en de maag risico op kanker was duidelijker tussen individuen zonder H
. pylori
infectie, een relatief laag risico bevolking. De bevindingen van dit onderzoek suggereren dat het effect van nitraat door de nitroseringsreactie route kan worden gemaskeerd door H
. pylori
infectie, vooral in de huidige onderzoekspopulatie waarbij H
. pylori
infectie is zeer wijdverspreid. Gezien de kleine steekproef en meervoudige vergelijking kwesties, de interpretatie van de huidige bevindingen van de studie met een positieve associatie tussen urinaire nitraat en maagkanker risico bij personen met negatieve H
. pylori
moet worden gemaakt met de nodige voorzichtigheid in verband met mogelijke toeval. De toekomstige studies met een grotere steekproef worden getrokken om deze resultaten te bevestigen.

Deze studie toont aan dat hogere NMTCA in de urine alcohol drinkers vergelijking met niet-drinkers. Studies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van acetaldehyde (een metaboliet van ethanol), L-cysteïne en nitriet aanzienlijk toegenomen urinaire excretie van NMTCA mens [24]. De huidige studie aangetoond voor het eerst in vrijlevende individuen die alcohol leidde tot een significant verhoogde urinaire NMTCA. Hoge inname van vleesconserven (met inbegrip van gezouten varkensvlees, gezouten vlees, worst en ham), gezouten vis en verduurzaamde eieren werd ook geassocieerd met verhoogde niveaus van NMTCA ( P
voor trend = 0,03). Onze bevindingen waren consistent met het resultaat van een recente studie waaruit blijkt dat NMTCA werden vaak aangetroffen in verwerkte vleesproducten [36, 37].

• PLoS ONE: Survival Nomogram voor curatief gereseceerd Koreaanse maagkankerpatiënten: Multicenter Retrospective Analysis met externe Validation
• PLoS ONE: Overexpressie van E2F mRNA's geassocieerd met maagkanker Progression Geïdentificeerd door de transcriptiefactor en miRNA Co-Regulatory Network Analysis