Onderzoekers identificeren eerste genetisch defect dat verband houdt met galatresie

Een landelijk consortium van onderzoekers heeft het eerste genetische defect geïdentificeerd dat verband houdt met galgangatresie, een mysterieuze leverziekte die de belangrijkste oorzaak is van levertransplantatie bij kinderen.

De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Hepatologie .

De oorzaken van galatresie waren onbekend, dus dit is een grote vooruitgang die het veld van pediatrische leverziekte vooruit zal helpen, zegt senior auteur Saul J. Karpen, MD, doctoraat, hoogleraar kindergeneeskunde aan de Emory University School of Medicine en een pediatrische hepatoloog bij Children's Healthcare of Atlanta.

"Het hebben van het eerste plausibele gen voor BA is misschien wel een van de grootste bevindingen in het veld in decennia, " zegt Karpen, die Raymond F. Schinazi is, onderscheiden biomedische voorzitter en afdelingshoofd voor pediatrische gastro-enterologie, Hepatologie en voeding. "Als de genetica duidelijk was, dit proces zou een stuk eenvoudiger zijn geweest en de complexiteit minder een probleem."

Bij galatresie, de galwegen buiten en binnen de lever trekken littekenweefsel aan en vullen zich daarmee. Gal kan niet in de darm stromen, dus gal hoopt zich op in de lever en beschadigt deze, uiteindelijk leidend tot problemen met het opnemen van voedingsstoffen en cirrose in de eerste levensmaanden. De aandoening kan worden behandeld met een bypassoperatie, de Kasai-procedure genoemd, maar vaak is een levertransplantatie noodzakelijk. Ouders merken eerst dat hun baby's leverproblemen kunnen hebben vanwege aanhoudende geelzucht of lichtgekleurde ontlasting.

Zelfs grote medische centra zien elk jaar slechts een handvol baby's met galgangatresie. Ondersteund door het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Karpen werkte samen met pediatrische leverspecialisten in het hele land om genoeg patiënten te verzamelen voor een genetische studie, die 15 jaar in de maak was.

Biliaire atresie wordt niet doorgegeven van ouder op kind in een duidelijk overervingspatroon; sommigen in het veld hadden het over virussen of toxines als mogelijke triggers. Onderzoekers wendden zich tot de tactiek van 'verdeel en heers'. Karpen en andere leverexperts merkten op dat sommige gevallen van galgangatresie (ongeveer 10 procent) geassocieerd zijn met een type aangeboren afwijking genaamd heterotaxie, waarin de links-rechts positionering van inwendige organen wordt omgekeerd. Deze vorm wordt BASM genoemd:biliaire atresie met miltmisvorming.

De onderzoekers richtten zich op 67 kinderen met BASM, inclusief 58 kind-ouder trio's. Het team gebruikte de techniek van whole exome sequencing, en keek naar een subset van het genoom (2, 016 genen) gekoppeld aan trilhaartjes, cellulaire structuren die belangrijk zijn bij het begeleiden van embryonale patronen en orgaanontwikkeling.

De studie vond vijf patiënten met twee exemplaren van invaliderende mutaties in het gen PKD1L1, en drie extra patiënten die één mutatie in het gen hadden. De onderzoekers bevestigden ook dat het eiwit dat wordt gecodeerd door PKD1L1 werd geproduceerd in galwegcellen.

"We hadden al een vermoeden dat er ciliopathiegenen bij betrokken zouden zijn, vanwege wat bekend is over links-rechts asymmetrie en ontwikkeling, ' zegt Karpen.

In afzonderlijk onderzoek is mutaties in PKD1L1 werden onlangs ook in verband gebracht met heterotaxie en aangeboren hartaandoeningen, hoewel het onduidelijk is of de patiënten een leverziekte hadden.

Het is onwaarschijnlijk dat PKD1L1 verantwoordelijk is voor elk geval van galgangatresie, vooral de meerderheid van de patiënten die geen BASM hebben. Echter, het vinden van PKD1L1 als een sterke kandidaat zou meer informatie kunnen ontsluiten over hoe fibrotische cellen worden aangetrokken door de galwegen in galatresie, zegt Karpen.

• Genomics zou de behandeling van patiënten met alvleesklierkanker kunnen leiden
• Nieuw AI-platform detecteert neurodegeneratieve ziekten in hersenweefselmonsters