HER2 expressie en relevante clinicopathologische functies in de maag en gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom in een Chinese population

HER2 expressie en relevante clinicopathologische functies in de maag en gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom in een Chinese bevolking
Abstracte achtergrond
Met gevarieerd immunohistochemie scoring criteria en patiënt cohorten, hebben HER2-positiviteit tarieven bij maagkanker (GC) en gastro-oesofageale overgang (GEJ) adenocarcinoom gemeld met een breed assortiment. Onlangs gestandaardiseerd scoring criteria voor GC en GEJ kanker is vastgesteld en worden aanbevolen. In deze studie werden de frequentie van HER2 expressie en de relatie tussen HER2 expressie en clinicopathologische functies in een groot cohort van de Chinese GC en GEJ kankerpatiënten onderzocht.
Methods
Een totaal van 1.463 patiënten, waaronder 929 primaire en GC 534 primaire GEJ adenocarcinomen, werd achteraf geanalyseerd op HER2 overexpressie door immunohistochemie (IHC). Fluorescentie in hybridisatie (FISH) analyse situ
werd gebruikt bij 308 GC en GEJ adenocarcinoom gevallen HER2
genamplificatie beoordelen.
Resultaten
HER2-overexpressie (3+) werd ontdekt in 9,8% van de carcinomen en vaker waargenomen bij GEJ kankergevallen in de intestinale type en in de put of matig gedifferentieerd type (P
= 0,003, 0,000 en 0,000, respectievelijk). HER2 dubbelzinnig (2+) werd ontdekt in 14,4% van de gevallen. Als voor de 308 gevallen door FISH geanalyseerd, 39 (van 40, 97,5%) IHC 3+ gevallen, 11 (van 38, 28,9%) IHC 2+ gevallen, en met 3 (van 230, 1,3%) IHC 1 + /0 gevallen toonde HER2
genamplificatie. Een hoge concordantie percentage (98,5%) tussen IHC en FISH werd aangetoond.
Conclusies
Ongeveer 10% van de Chinese patiënten met primaire GC en GEJ adenocarcinoom waren HER2-positief over IHC. HER2 overexpressie werd geassocieerd met GEJ site, darmkanker subtype, en goed of matig gedifferentieerde carcinomen
Virtual slides Ondernemingen De virtuele slide (s) voor dit artikel kun je hier vinden:. Http: //www. Diagnosticpathol gie. diagnomx. eu /vs /1935951199941072.
Sleutelwoorden
HER2 Maagkanker Gastro-junction adenocarcinoom Chineses clinicopathologische beschikt Achtergrond
Maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende kanker gediagnosticeerd en de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. Er is gesuggereerd dat de incidentie van gastro-oesofageale overgang (GEJ) adenocarcinoom werd de laatste jaren toegenomen [2, 3]. Ondanks enige vooruitgang in de preventie en behandeling van maagkanker, 5-jaars overleving blijft ongeveer 20% in de meeste delen van de wereld. HER2 is nu algemeen erkend als een belangrijke factor in de ontwikkeling van bepaalde vaste menselijke tumoren, met name bij borstkanker. HER2
genamplificatie en eiwit overexpressie, die voorkomen bij 20% tot 25% van borstkankerpatiënten, zijn erkend als prognostische en voorspellende merkers voor behandeling [4]. Meerdere detectiemethoden zijn opgericht om te onderzoeken HER2
status van gen- en eiwit expressie [5-8]. Trastuzumab, een recombinant monoklonaal antilichaam gericht HER2 eiwit wordt nu niet alleen in metastatische borstkanker gevallen, maar ook gelokaliseerd gevallen als adjuvante therapie [9, 10] worden toegepast. Een recente fase III gerandomiseerde studie (ToGA) bleek dat combinatiebehandeling met trastuzumab en chemotherapie significant verbeterde overleving bij patiënten met gevorderde GC of GEJ kanker met HER2-overexpressie [11]. Zo trastuzumab werd onlangs goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag en GEJ in vele landen [12-17].
Hoewel veel studies die eerder HER2-status in GC zijn beoordeeld, hebben de patiënt cohorten en scoren criteria gevarieerd, wat resulteert tot verschillen in HER2-positiviteit die variëren van ongeveer 4% tot 53%, met een gemiddelde van 18% [18]. De ToGA studie ontwikkelde een nieuwe reeks van IHC scoring criteria op basis van de studie van Hofmann et al. [19] en vond HER2-positief (gedefinieerd als IHC 3+ of IHC 2 + /FISH +) tumoren in 16% van de metastatische GC gevallen. De werkzaamheid van trastuzumab voor de behandeling van metastatische GC met HER2 overexpressie aangetoond in de ToGA studie is ook veelbelovend voor resectable HER2-positieve maagkanker. Echter slechts weinig studies uitgevoerd om de frequentie van HER2-positieve tumoren bepaald door de nieuwe criteria resectable maagkanker [20, 21] te onderzoeken, vooral bij een grote Chinese cohort. In deze studie, IHC analyse volgens gestandaardiseerde scoring criteria werd gebruikt om de incidentie van HER2-positiviteit in primaire weggesneden GC en GEJ kanker monsters in een C9pt >beoordelen;? De relatie tussen HER2-overexpressie en genamplificatie werd ook onderzocht in GC en GEJ . adenocarcinoom
Methods
Samples
Een totaal van 1.463 patiënten met primaire GC of GEJ adenocarcinoom, die curatieve chirurgie (geen geschiedenis van neo-adjuvante chemotherapie) in het Cancer Institute &ontvangen; Ziekenhuis, de Chinese Academie van Medische Wetenschappen (CICAMS), Beijing, China, tussen augustus 2009 en februari 2012, werd opgenomen in deze retrospectieve studie. Alle tumor monsters werden gefixeerd in 10% neutraal gebufferde formaline gedurende 24-48 uur en ingebed in paraffine, en routinematig gediagnosticeerd in de afdeling Pathologie, CICAMS, Beijing. De studie protocol werd goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB). De patiënten 'medische dossiers werden beoordeeld aan patiënten krijgen' clinicopathologische parameters, zoals leeftijd bij diagnose, geslacht, tumor locatie, histologische indeling, en pathologische TNM stadium. Histologische indeling werd bepaald volgens de World Health Organization (WHO) classificatie en classificatie Lauren's.
Immunohistochemie
Automated IHC werd uitgevoerd op 4-urn dikke secties met behulp van een geautomatiseerde schuif stainer, de Ventana Benchmark XT (Ventana Medical Systems , Tucson, AZ, USA), volgens de instructies van de fabrikant, voor de Ventana CONFIRM ™ HER2 /neu (4B5) Rabbit monoklonale Primary Antibody. HER2 IHC werd gescoord met behulp van de door Hofmann et al voorgesteld scoring systeem. [19] in het ToGA cohort van maagkanker (ToGA score) en Ruschoff et al. [22] als volgt: 0, geen vlekken of membraanreactiviteit in < 10% van de tumorcellen; 1+, zwakke /nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit in ≥10% van de tumorcellen (cellen reactief zijn slechts voor een deel van hun membraan); 2+, zwakke tot matige volledige, basolaterale of laterale membraanreactiviteit in ≥10% van tumorcellen; en 3+, compleet, basolaterale of laterale membraanreactiviteit sterke intensiteit in ≥10% van de tumorcellen.
Monsters scoren IHC 0 of IHC 1+ werden negatief voor HER2 overexpressie beschouwd, terwijl monsters scoren IHC 3+ positief werden beschouwd voor HER2 overexpressie. Monsters scoren IHC 2+ werden voor HER2-overexpressie twijfelachtig beschouwd.
Fluorescentie in situ hybridisatie

Fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH) analyse werd uitgevoerd met de PathVysion HER2 DNA-probe kit en procedures (Vysis uitgevoerd /Abbott, Abbott Park, IL, USA). De kit bevat twee fluorochroom gelabelde DNA-probes, LSI HER2 (gelabeld met SpectrumOrange) en CEP17 (chromosoom 17 opsomming sonde, gelabeld met SpectrumGreen). Voorbehandeling werd uitgevoerd met de paraffine voorbehandeling Kit (VysisAbbott) uitgevoerd. De HER2 signalen en CEP17 signalen van de 20 kernen van invasieve tumorcellen in twee verschillende gebieden werden geteld met behulp van een Zeiss AxioImager M2 epifluorescentie microscoop (Carl Zeiss, Oberkochen, Duitsland), uitgerust met een x 100 olie-immersie objectief en 4 ', 6'-diamidino -2-fenylindool (DAPI) /Spectrum Groen /Oranje enkelvoudige en drievoudig banddoorlaatfilters. Het HER2 /chromosoom 17 verhoudingen werden geïnterpreteerd als volgt: een HER2 /CEP17 verhouding lager dan 2,2 werd gedefinieerd als amplificatie van het HER2
gen, terwijl een verhouding < 1,8 werd gedefinieerd als geen amplificatie van het HER2
gen. Wanneer de verhouding tussen 1,8 en 2,2, signalen in 20 andere kernen werden geteld en de HER2 /CEP17 verhouding in totaal 40 kernen werd bepaald. Wanneer de verhouding ≥2.0 werd gedefinieerd als amplificatie van het HER2
gen; Anders was gedefinieerd als geen amplificatie van het HER2
gen.
Statistische analyse
Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van de chi-kwadraat test om associaties tussen HER2-status en de klinisch-pathologische parameters te analyseren. Een p
waarde van minder dan 0,05 werd beschouwd als significant. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van de SPSS statistische software programma voor Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultaten
HER2-overexpressie en klinisch-pathologische kenmerken
Een totaal van 1.463 patiënten werd geëvalueerd door IHC analyse. klinisch-pathologische kenmerken van de patiënten zijn in tabel 1 vermeld Hun gemiddelde leeftijd was 58 jaar (range, 20-82 jaar), met een mannelijke overwicht (75,5%). Van alle patiënten waren er 650 gevallen (44,4%) van intestinale soort indeling Lauren's, 564 gevallen (38,6%) van de verspreide soort, en 249 gevallen (17%) van de gemengde type. Qua tumorlokalisatie ongeveer tweederde van primaire tumoren maagkanker (63,5%), en een derde was GEJ primaire adenocarcinomen (36,5%). De tumoren werden slecht gedifferentieerd in 73,1%, matig gedifferentieerd naar 25,2%, en goed gedifferentieerde bij 1,7%. Kortom, de meeste patiënten waren pathologisch stadium T3 (73,4%), 14,1%, 10% en 2,5% in stadium T1, T2 en T4 respectievelijk. Wat de pathologische N-stadium, was er een ongeveer gelijke verdeling van patiënten N0, N1, N2, N3 of stages (28,1%, 16,1%, 20,9%, 34,9%, respectievelijk). De meerderheid van de patiënten (97,7%) had geen verre metastases.Table 1 De correlatie tussen de status van HER2 expressie en clinicopathologische parameters
Overall
HER2
HER2

HER2

overexpressie
Equivocal
Negatief
P-waarde
Pathologische feature
n = 1463
n = 143 (%)
n = 211 (%)
n = 1109 (%)
leeftijd bij diagnose
0,102
≥60 jaar
683
80 (11,7)
108 (15,8)
495 (72,5) Restaurant < 60 jaar
780
63 (8.1)
103 (13,2)
614 (78,7)
Sex
0,344
Man
1104
109 (9.9)
171 (15,5)
824 (74,6)
Female
359
34 (9.5)
40 (11,1)
285 (79,4)
Tumor locatie
0.003
GC
929
65 (7,0)
121 (13.0)
743 (80,0)
GEJ
534
78 (14,6)
90 (16,9)
366 (68,5)
Tumor subtype
(Lauren classificatie )
0.000
Intestinal
650
109 (16,8)
111 (17,1)
430 (66,2)
Zend
564
13 (2,3)
63 (11,2)
488 (86,5)
Mixed
249
21 (8.4)
37 (14.9)
191 (76,7)
Tumor differentiatie
0.000
Nou
25 | 4 (16)
9 (36)
12 (48)
Matig
369
74 (20.1)
70 ( 19.0)
225 (61,0)
Slecht
1069
65 (6.1)
132 (12,3)
872 (81,6)
pT-status
0,053
pT1
206
16 (7.8)
33 (16,0)
157 (76,2)
pT2
147
23 (15,6)
28 (19,0)
96 (65,3)
pT3
1074
102 (9,5)
145 (13,5)
827 (77,0)
pT4
36 Pagina 2 (5.6)
5 (13.9)
29 (80,6)
pN status van
0,074
pN0
411
39 (9.5)
66 (16.1)
306 (74,5 )
pN1
235
27 (11,5)
42 (17,9)
166 (70,6)
pN2
306
20 (6,5)
42 ( 13.7)
244 (79,7)
pN3
511
57 (11,2)
61 (11,9)
393 (76,9)
pM statuut
0,571
pM0
1429
140 (9.8)
119 (8.3)
1080 (75,6)
PM1
34
3 (8.8) Pagina 2 (5.9)
29 (85,3)
pTNM stadia
0,327
IA
162
14 (8.6)
29 (17,9)
119 (73,5)
IB
93
8 (8.6)
17 (18.3)
68 (73,1)
IIA
201
25 (12,4)
33 (16,4)
143 (71.1 )
IIB
230
25 (10.9)
34 (14.8)
171 (74,3)
IIIA
264
15 (5.7)
37 ( 14.8)
212 (80,3)
IIIB
455
51 (11,2)
56 (12,3)
348 (76,5)
IIIC
24 Pagina 2 (8.3)
3 (12,5)
19 (79,2)
IV
34
3 (8.8) Pagina 2 (5.9)
29 (85,3)
van de 1463 patiënten, 143 (9,8%) patiënten werden gescoord als HER2-overexpressie (3+), terwijl 211 (14,4%) en 1109 (1463, 75,8%) dubbelzinnig en negatieve, respectievelijk waren. Tabel 1 geeft een overzicht van de status van HER2 expressie door subgroep. HER2 werd overexpressie (score 3+) in 7,0% (65/929) van de GC gevallen en 14,6% (78/534) van GEJ adenocarcinoom gevallen (Figuur 1A). Dubbelzinnig expressie (2+) van HER2-eiwit werd waargenomen bij 13,0% (121/929) van de GC gevallen en 16,9% (90/534) van GEJ adenocarcinoom gevallen (Figuur 1B). HER2 negatief (+ 1/0) in 80,0% (743/929) van GC gevallen en 68,5% (366/534) van GEJ adenocarcinoom monsters (figuur 1C en D). Een significant verschil in HER2 overexpressie werd gevonden tussen GC en GEJ adenocarcinomen (7,0% vs. 14,6%; p
< 0,05). HER2 overexpressie werd geassocieerd met de intestinale-type carcinomen door Lauren classificatie (P Restaurant < 0,001): 16,8% in de darm ten opzichte van 2,3 /8,4% in diffuse- /mixed-type kanker. HER2 overexpressie werd ook gecorreleerd met goed tot matig gedifferentieerde carcinomen volgens de WHO classificatie. Er werd geen correlatie gevonden tussen HER2 tot overexpressie gebracht en niet tot overexpressie gevallen in termen van leeftijd, geslacht, PT, N, M factoren, of pathologische TNM stadium. Figuur 1 vertegenwoordiger gevallen van IHC kleuring en FISH analyse in GC en GEJ adenocarcinoom. A. HER2 IHC kleuring toont compleet, basolaterale of laterale membraanreactiviteit sterke intensiteit (3+) in tumorcellen (oorspronkelijke vergroting, × 40). B. HER2 IHC kleuring toont zwakke tot matige volledige, basolaterale of laterale membraanreactiviteit (2+) in tumorcellen (oorspronkelijke vergroting, × 100). C. zwakke /nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit (1+) in tumorcellen (oorspronkelijke vergroting, × 200). D. geen kleuring (0) in tumorcellen (oorspronkelijke vergroting, × 200). E. GC geval HER2 amplificatie middels FISH analyse. Green signalen verwijzen naar de referentie-sonde van Chr. 17 centromeer, terwijl de rode signalen zijn het doelwit probe voor HER2
. Bij F. Een GC zonder HER2 amplificatie met behulp van FISH analyse.
Overeenstemming van HER2 IHC en FISH
FISH analyse werd uitgevoerd bij 308 willekeurig geselecteerde GC en GEJ adenocarcinoom gevallen, waaronder 40 gevallen met HER2-overexpressie (IHC 3+), 38 gevallen met dubbelzinnige (IHC 2+), en 230 gevallen met een negatieve (IHC 1 + /0) HER2 expressie. HER2
amplificatie werd waargenomen bij 97,5% (39/40) van HER2-IHC 3+ gevallen, 28,9% (11/38) van HER2 IHC 2+ gevallen en 1,3% (3/230) van HER2-negatieve (1 + /0) gevallen, met een concordantie tarief van 98,5% tussen IHC en FISH (tabel 2) (figuur 1E en F) .table 2 Correlatie tussen HER2-overexpressie en genamplificatie in GC en GEJ adenocarcinoom
FISH


IHC
Total
3+
2+
1 + /0

Amplification
39 (97,5%)
11 (28,9%)
3 (1,3%)
53 verhuur No versterking
1 (2,5%)
27 (71,1% )
227 (98,7%)
255
Totaal
40
38
230
308
Discussion
In deze studie, 143 van 1463 (9,8% ) GC en GEJ adenocarcinoom gevallen waren HER2-positieve (3+) van IHC in een van de grootste Chinese studies tot op heden. In de proef ToGA het percentage HER2-positieve (IHC 3+ of IHC 2 + /FISH positief) of GC GEJ kankerpatiënten was 22,1% in totaal en ongeveer 10,4% van IHC 3+ in resectie monsters [23], gelijk aan de huidige resultaat. Recente studies ook een aantal 8,5% tot 10,3% voor HER2 overexpressie in GC [20, 21, 24]. Onlangs, drie studies in het Chinees GC gevallen toegepast op dezelfde FDA goedgekeurde reagentia en scoring criteria en gerapporteerd HER2-IHC 3+ percentages van 9,0% (77/860) [25], 6,9% (10/145) [26], en 5,8 % (4/69) [27], respectievelijk alle iets lager dan de huidige resultaten. Deze variatie kan gedeeltelijk worden verklaard door verschillende sample sets. Bovendien HER2-positiviteit gevarieerd door tumor met hogere HER2-positiviteit in GEJ adenocarcinoom dan in maagkanker in deze studie (14,6% versus 7,0% respectievelijk P
< 0,01), wat overeenkomt met de resultaten van andere studies [11, 20]. In de ToGA proces, de landen met de hoogste verhouding van GEJ: maagkanker bleken bovengemiddeld HER2-positiviteit, ongeacht steekproefgrootte [23]. Een andere verklaring is de andere verhouding van intestinale: diffuse /mixed kanker bij de studies. Een positieve associatie tussen HER2-positiviteit en intestinale-type kankers is geïdentificeerd in deze en andere studies [28-33]. In de ToGA proef, bijvoorbeeld landen met hogere verhoudingen van de darm. Diffuse /mixed kanker was toegenomen HER2-positiviteit tarieven [23] verhuur No correlatie gevonden tussen HER2-overexpressie en PT, N, of M-factoren, of TNM stadia, in deze studie. Eerdere studies met inbegrip van alle pathologische stadia hebben ook gemeld geen correlatie tussen pathologisch stadium en overexpressie [20, 21, 24]. Een correlatie van HER2-positiviteit met goed of matig gedifferentieerde carcinomen werd gevonden in de huidige studie (P Restaurant < 0,01). Echter, andere studies toonden zowel een associatie- en geen verband tussen HER2 overexpressie en tumordifferentiatie [25, 32, 34, 35]. Deze tegenstrijdige gegevens kan te wijten zijn aan verschillende steekproefomvang en de lage prevalentie van HER2 in GC en GEJ adenocarcinoom. Daarnaast werden uiteenlopende methoden van evaluatie en scoren stelsels met verschillende cut-punten gebruikt vóór de oprichting van een standaard richtlijn voor de beoordeling van HER2 expressie. Misschien met de huidige consistente richtlijnen voor HER2 beoordeling in deze ziekte zullen toekomstige studies meer duidelijkheid over dit onderwerp verschaffen. Ondernemingen De onderhavige studie toonde een hoge concordantie, 98,5% tussen IHC en FISH, die vergelijkbaar is met een andere studie chirurgische resectie van 145 Chinese GC gevallen, met een concordantie tarief van 94,5% [26]. In tegenstelling, in de ToGA studie, de concordantie van IHC en FISH was 87,2%, 7,5% van de IHC 1 + /0 samples en 54,6% van de IHC 2+ gevallen bleken FISH-positief [23] zijn. Een van de mogelijke verklaringen voor dit verschil kan het verschillende typen monsters en reagentia. In de ToGA studie, zowel biopsies en chirurgisch-resectiepreparaten werden opgenomen; het HER2-positiviteit was hoger in biopten dan in chirurgisch-resectiepreparaten (23,1% vs. 19,9%; P = 0,03), en biopsie monsters werden ook meer kans om-HER2 versterkt dan chirurgische monsters wanneer geanalyseerd door FISH (P = 0,01) dan in IHC [23]. De meerderheid van de huidige studies met behulp van een standaard richtlijn voor assessment HER2 expressie gebruikt biopten en weefsel microarrays (TMA), die analoog werden getest om biopten, om haar positie in GC ondervragen. De concordantie van IHC en FISH in deze studies varieerde van 88,6% tot 97,7% [20, 32, 36]. Een specifieke studie ter evaluatie van HER2-eiwit uitdrukking op het hele weefsel secties en TMA werd uitgevoerd, wijst op een discrepantie in HER2-expressie op whole-weefsel secties van TMA's. Bijvoorbeeld, het aandeel IHC 2 + 4,7% geheel-weefselcoupes, dat was 8,6% in TMA, wat gedeeltelijk kan worden verklaard door heterogene HER2 expressie [33]. Een andere mogelijkheid, die blijkt uit een onderzoek gericht op de richtlijn voor beoordeling HER2-expressie in GC valideren, werd verschillende interpretaties van kleuring van TMA onder waarnemers, hoewel een uniforme evaluatierichtsnoer gevolgd [22]. Daarom kan een betrouwbare scheiding van IHC 1 + /0 en IHC 2+ moeilijk in biopsie monsters, en FISH analyse moet worden gebruikt voor de definitieve indeling.
Kortom, een grondige analyse van 1463 Chinese GC /GEJ gevallen van kanker met behulp van FDA -gekeurd reagentia toonden HER2 overexpressie in 9,8% van carcinomen, met een sterke voorkeur voor GEJ locatie, darmkanker subtype, en goed tot matig gedifferentieerde carcinomen. Ongeveer 29% van de IHC 2+ gevallen bleek HER2
genamplificatie, en er was een hoge concordantie percentage (98,5%) tussen IHC en FISH in GC en GEJ adenocarcinoom.
Verklaringen
Dankwoord Inloggen Deze studie werd ondersteund door subsidies van de regering in Peking Hope Special Fund Run (LC2012A08) en de National Natural Science Foundation of China (30.801.344).
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 13000_2013_758_MOESM2_ESM.pdf Authors' 13000_2013_758_MOESM1_ESM.tiff Auteurs originele bestand voor figuur 2 13000_2013_758_MOESM3_ESM.pdf Authors 'originele bestand voor figuur 3 13000_2013_758_MOESM4_ESM.pdf Authors' originele bestand voor figuur 4 originele bestand 13000_2013_758_MOESM5_ESM.pdf Authors 'voor figuur 5 'originele bestand voor figuur 6 13000_2013_758_MOESM7_ESM.pdf Authors' 13000_2013_758_MOESM6_ESM.pdf auteurs originele bestand voor figuur 7 Competing belangen
Geen van de auteurs heeft een samenwerkingsverband of een belangenconflict.
auteurs bijdragen
Study concept en ontwerp : JY, NL. Analyse en interpretatie van de gegevens: LS, JY. Het opstellen van het manuscript: LS, JY. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• High-intensity focused ultrasound biedt palliatie voor levermetastasen veroorzaken maag obstructie: case report
• De oxytocine /vasopressine antagonist atosiban vertraagt ​​de maaglediging van een halfvast maaltijd vergeleken met zoutoplossing human