Stomach Health > magen Helse >  > Gastric Cancer > magekreft

PLoS ONE: Cisplatin eller ikke i avansert ventrikkelcancer: en systematisk oversikt og meta-analyse

Abstract

Bakgrunn

Cisplatin-basert kjemoterapi er ofte brukt til å behandle avansert magekreft (GC). Selv om det fører til økt total overlevelse (OS) når det legges til enkelt agenter eller kjemoterapi dubletter, er toksisitet også generelt økt. Hensikten med denne meta-analysen studien var å sammenligne effekten av fchemotherapy med og uten cisplatin hos pasienter med avansert GC.

Metoder

Randomiserte studier som sammenlignet førstelinje cisplatin-basert kjemoterapi med regimer der cisplatin ble erstattet av andre midler ble identifisert ved hjelp av elektroniske søk i PubMed, EMBASE, Web of Science, og Cochrane Central Register of Controlled Trials. Meta-analyse ble utført ved hjelp av en fast eller tilfeldig effekt-modell. OS, rapportert som en hazard ratio (HR) og en 95% konfidensintervall (CI), var den primære effektmål.

Resultater

Fjorten studier (5 fase III og 9 fase II) , inkludert 2,981 pasienter, ble identifisert. Totalt sett kjemoterapiregimer uten cisplatin betydelig forbedret OS (HR 0,79, 95% KI, 0,68 til 0,92; p
= 0,003), progresjonsfri overlevelse (PFS) (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 -0,90; p
= 0,001), og responsrate (RR) (OR 1,25; p
= 0,004) sammenlignet med cisplatin-regimer. En subgruppeanalyse i henhold til histologi, stedet for primærtumor og omfanget av sykdommen var ikke mulig på grunn av manglende data.

Konklusjoner

Sammenlignet med cisplatin-basert dubletter og trillinger, kombinasjoner der cisplatin ble erstattet av nye medikamenter forbedret utfall og RR i randomiserte studier for avansert GC og derfor bør sterkt vurderes i metastatisk setting. En begrensning av denne meta-analysen er at vi ikke kan identifisere en undergruppe av pasienter (i henhold til histologi, stedet for primærtumor eller byrde av metastatisk sykdom) som kan utlede større nytte av cisplatin-frie kjemoterapi

Citation.: Petrelli F, Zaniboni A, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Sgroi G, et al. (2013) Cisplatin eller ikke i avansert ventrikkelcancer: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10,1371 /journal.pone.0083022

Redaktør: John Souglakos, Universitetet General Hospital i Heraklion og Laboratorium for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Hellas

mottatt: September 5, 2013; Godkjent: 06.11.2013; Publisert: 27.12.2013

Copyright: © 2013 Petrelli et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Palliativ kjemoterapi, som vanligvis er 5-fluorouracil ( 5-FU) basert, er den viktigste behandlingen for avansert (metastatisk eller unresectable) magekreft (GC); Det har vist seg å øke den median total overlevelse (OS) fra 4,3 til 11 måneder sammenlignet med de beste støttebehandling [1]. Doublet og triplet kombinasjoner (5-FU og cisplatin [CDDP] basert) har resultert i mer beskjedne økninger i median tid til progresjon (TTP) og OS (ca 2 og 1,5 måneder, henholdsvis), men de har økt toksisitet sammenlignet med enkelt midler. Tilsetningen av CDDP til 5-FU /antracyklin dublett resulterte i en betydelig økning i OS sammenlignet med 5-FU /antracyklin alene (fareforhold [hr], 0,82; 95% konfidensintervall [CI], 0,73 til 0,92) [1 ]. Nylig ble en enkelt pasient data meta-analyse av 22 studier utført av Global Advanced /Adjuvans Magen Tumor Research International Collaboration (GASTRISKE) Group. De fant at tilsetningen av en hvilken som helst ny kjemoterapeutiske middel til en standard kontroll diett resulterte i en liten forbedring i OS og progresjon overlevelse (PFS) [2]. Spesielt en analyse av 2,337 pasienter fra 8 studier med platinaderivater viste at disse midlene betydelig økt PFS (HR, 0,88; 95% CI, 0,81 til 0,96), men ikke OS (HR 0,96, 95% KI, 0,88 til 1,05) . Lignende resultater ble observert i studier med irinotecan (CPT-11), mens docetaxel- og antracyklin-baserte regimer ikke forbedre enten PFS eller OS sammenlignet med kontrollgruppene.

En meta-analyse av tre randomiserte studier viste at oksaliplatin, en platina-basert analog CDDP, var assosiert med bedre OS og redusert forekomst av nøytropeni og tromboemboliske hendelser sammenlignet med CDDP-holdige regimer [3]. Videre en oppdatert metaanalyse av CPT-11-baserte randomiserte studier fant at CPT-11-regimer som inneholdt betydelig forbedret resultat sammenlignet med kontrollgruppene [4].

En del av mage meta-analyse inkludert sammenligninger av kontrollbehandling med slike hvor ett medikament ble erstattet av et eksperimentelt middel. Ni studier ble inkludert, med nye agenter som viser en samlet HR for død på 0,85 sammenlignet med standard agenter. Av disse forsøkene har imidlertid bare en sammen et CDDP-basert behandling med den samme diett inneholdende en moderne middel. Dette forsøket fant at moderne agenten ikke betydelig bedre OS eller TTP [5].

REAL-2-studien [6] demonstrerte likeverdigheten av CDDP og oksaliplatin armer, samt potensialet vaskulær toksisitet av CDDP [7]; Dette førte til dannelsen av hypotesen om at utskifting av CDDP av en moderne narkotika i en dublett (eller lett) kombinasjon ville resultere i lignende effekt utfall og redusert toksisitet. I REAL-2-studien ble oksaliplatin armer (EOF og EOX) funnet å ikke være dårligere enn de CDDP armer (ECF og ECX), med den tidligere viser en lavere rate av forhøyet kreatinin nivåer og tromboemboliske hendelser (7,6% versus 15,1 %). Blant de moderne agenter, de taxaner (f.eks docetaxel), den muntlige fluoropyrimidin kapecitabin, og S-en beholdt betydelig aktivitet hos pasienter med metastatisk GC [8] -. [10]

Vi har derfor foretatt en systematisk gjennomgang og meta-analyse av randomiserte fase II og III behandlingsstudier som sammenlignet effekten av to- og tre-legemiddelregimer som inneholder CDDP (kontrollgruppene) med de samme regimer som moderne agenter ble erstattet for CDDP (eksperimentelle våpen) hos pasienter med avansert GC.

Metoder

Søkestrategi og studieutvelgelseskriterier

Trials ble identifisert ved å gjennomføre elektroniske søk i Cochrane Controlled Trials Registrer, PubMed, Web of Science, og EMBASE. I tillegg har vi manuelt søkte referanselister og konferanser av American Society for Clinical Oncology (uten dato begrensninger). Søket strategien omfattet følgende vilkår: 'cisplatin "i kombinasjon med" magen svulst "," magekreft "," magekreft "," gastro-øsofageal kreft "," gastro-øsofageal karsinom', 'oesophago-magekreft ", og 'oesophago-gastrisk karsinom "og" metastatisk', 'avansert', 'unresectable', 'tilbakevendende', 'stadium IV "," tilbakefall ". Kun publikasjoner som ble skrevet på engelsk, og at involverte mennesker ble vurdert. De time begrenser søket var fra starten til 16 februar 2013. Abstracts store kreft konferanser ble inkludert dersom informasjonen ble presentert på minst én av endepunktene. Studiene ble valgt hvis de ble randomisert kontrollert fase II til III-studier; hvis de inkluderte pasienter med histologisk bekreftet, avansert, residiverende eller metastatisk adenokarsinom i ventrikkel eller gastro-øsofageal krysset; og hvis de i forhold (første linje) kjemoterapi med minst to eller tre midler, inkludert CDDP, med kjemoterapi med det samme antall av cytotoksiske midler og et moderne middel (for eksempel, et taxan, CPT-11, oral fluorpyrimidin, eller oksaliplatin ) i stedet for CDDP.

Trials inkludert øsofageal eller øvre gastrointestinale kreftpasienter ble inkludert dersom tilstrekkelig informasjon var tilgjengelig for undergruppen av pasienter med GC. Trials omfatter målrettet terapi, intraperitoneal kjemoterapi eller strålebehandling ble ekskludert.

Study utvalg, data utvinning, og data ble utført av to forfattere uavhengig (FP og AC). Forskjeller ble løst ved konsensus med en tredje forfatter (SB)

Følgende informasjon ble hentet fra hver artikkel. 1) leggende informasjon inkludert tidsskrift, utgivelsesår, og forfatternavn; 2) demografiske karakteristikker av pasienter, inkludert median alders- og kjønnsfordeling; 3) studie informasjon, inkludert utvalgsstørrelse, studiedesign, og studieendepunkter; 4) behandling informasjon (inkludert behandlingsregimer); og 5) utfall, inkludert median OS og median PFS (eller TTP).

Statistisk analyse

OS var det primære endepunktet, og PFS (eller TTP) og responsrate (RR) var de sekundære endepunkter. Timer og 95% CI'er ble estimert direkte eller indirekte fra de innrapporterte data. Når HR og 95% CI ikke ble rapportert i en publikasjon, ble de beregnet fra de andre tilgjengelige data (Kaplan-Meier-kurver eller antall hendelser) [11] - [13]. Kvaliteten av publikasjonene som inngår i primær utfallet analysen ble evaluert ved hjelp av Jadads skala.

Et fast virkninger eller tilfeldige effekter (vektet med invers varians) modell og Mantel-Haenszel (MH) metoden ble brukt til å kombinere og veie de enkelte studiene. Cochran Q test, med en forhåndsdefinert betydning terskel på 0,1, ble brukt til å vurdere statistisk heterogenitet blant studiene. Forutsetningen om homogenitet ble ansett ugyldig for p
verdier som er mindre enn 0,1; i dette tilfellet ble sammendrag estimater rapportert fra de tilfeldige effektmodeller. Kilder til heterogenitet ble bestemt ved subgruppe stratifisering analyse basert på studie kjennetegn som etnisitet, type studie (fase II eller fase III), og kjemoterapi (CDDP versus oksaliplatin, CDDP versus ikke oksaliplatin, CDDP versus CPT-11, og CDDP versus taxaner).

til slutt ble potensielle publiseringsskjevheter evaluert med trakt tomter for OS analyse, som ble brukt for å vurdere den relative symmetri av de enkelte studie estimater rundt det totale anslaget, basert på Begg og Egger tester. En to-tailed p
verdi mindre enn 0,05 uten justering for mangfold ble ansett som statistisk signifikant. Den leave-one-out prosedyre ble også utført for primært endepunkt analyse. Den "failsafe N
', som er definert som antall ekstra' negative 'studier (studier hvor intervensjonen effekten var null) som kreves for å øke p
verdi for meta-analyse til over 0,05, ble beregnet. En to-halet p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Resultater fra meta-analysen ble rapportert som klassiske skog tomter (for OS og for PFS eller TTP)

Alle statistiske analyser ble utført med omtale manager 5,1 (omtale Manager (RevMan) versjon 5.1, København. Den Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008) og omfattende metaanalyse (versjon 2.2.064;. 27 juli 2011)

Resultater

Vårt elektroniske søk avdekket 2,514 referanser. Etter eksklusjon dupliserte publikasjoner og irrelevante prøvelser, forble 22 referanser for videre evaluering. Til slutt, 14 publikasjoner ble inkludert i gjennomgangen [5] - [6];; 9 av disse var rapporter om kliniske studier i fulltekstpublikasjoner og fem av dem var konferanse abstracts (Tabell S1). Fem av de inkluderte studiene var fase III, og 9 var fase II. Alle 14 studier inkludert minst en CDDP basert kontroll arm. De eksperimentelle armene inngår oksaliplatin i 5 studier, taxaner i tre, CPT-11 i 3, karboplatin /taksan i 1, S-1 i en, og 5-FU i en som en erstatning for CDDP. Kontrollgruppene ble CDDP /fluorpyrimidinbasert basert (med ett også inkludert et antracyklin) i 11 av studiene, CDDP /taxan basert i to, og CDDP /CPT-11 er basert i 1. En studie hadde en 4-arms design, en hadde en 3-arm utforming, og 12 hadde en to-arms design. Tolv studier sammenlignet kjemoterapi dubletter, og to forhold kjemoterapi trillinger. Det totale antall pasienter randomisert i disse studiene var 2981, med 1501 mottar CDDP-holdig kjemoterapi og 1480 mottar ikke-CDDP-holdig kjemoterapi. En gemalinne diagram av den trinnvise identifikasjon av godkjente studier er detaljert i fig. S1

Primært endepunkt. OS

Ni av de 14 studiene [5-6]; rapporterte OS-data i form av HRS eller disse forhold ble beregnet ut fra de publiserte data. Spesielt ble data for databehandling HRS hentet fra Kaplan-Meier-kurver i tre studier [17-18], og fra antall hendelser i hver arm og p
verdi (en randomisering forhold på 12:59 ) i en studie [16]

Ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell, fant vi at totalt sett, CDDP fritt kjemoterapi betydelig forbedret OS sammenlignet med CDDP holdig kjemoterapi (HR 0,79;. 95% CI, 0.68- 0,92; p
= 0,003, fig. S2) med moderat heterogenitet blant studiene (jeg 2 = 50%, p
= 0,04). Resultatene forble uendret etter leave-one-out prosedyre

Sekundære endepunkter. PFS og RR

Ni studier [5-6]; rapportert timer for PFS eller gitt data som tillot HR og PFS skal beregnes, med tre av disse studiene rapporterer TTP stedet for PFS. Samlet sett CDDP fritt kjemoterapi betydelig forbedret PFS sammenlignet med CDDP holdig kjemoterapi ved hjelp av tilfeldig effekt-modell (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 til 0,90; p
= 0,001, Fig. S3), og det var moderat heterogenitet blant studiene (jeg 2 = 48%, p
= 0,05)

Alle de 14 studiene [5] - [6].; rapportert RR data, med de samlede resultatene ved hjelp av en fast effekt modell som viser at CDDP fritt kjemoterapi betydelig forbedret RR forhold til CDDP holdig kjemoterapi (OR 1,25; 95% CI, 1,07 til 1,45; p
= 0.004 fig. S4). Det var lav heterogenitet blant studiene (jeg 2 = 16%, p
= 0,28).

Subgruppeanalyser

Forsøk i østlige og vestlige land ga lignende GCer og utfall. Sammenlignet med fase III studier, fase II-studier viste bedre RR (eller 1,46 versus 1,19), OS (HR, 0,65 versus 0,93), og PFS (HR, 0,68 versus 0,89). Når agentene erstattet for CDDP ble sammenlignet, CPT-11, oksaliplatin og taxaner ga lignende ORS for RR (1,26, 1,17 og 1,64, henholdsvis), og CPT-11 og oksaliplatin ga lignende timer for OS (0,79 og 0,83, henholdsvis) og PFS (0,71 og 0,89, henholdsvis); bare en taxan rettssaken rapportert OS og PFS; derav, formelle analyser var ikke mulig. Etter eksklusjon av de tre oksaliplatin studier HRS for OS og PFS forble signifikant i favør av eksperimentelle platina-frie studier (HR 0,77; p
= 0,001 og HR 0,74; p
= 0,0002). For RR, OR var 1,45 ( p
= 0,007).

publiseringsskjevheter

En trakt tomt og både Begg og Egger tester ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av de valgte studiene. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri ( p
= 0,348 for OS, Fig. S5). Resultatene fra Egger test var ikke signifikant ( p
= 0,083). Ved hjelp av trim-and-fill metode for å redegjøre for de asymmetriske studier i trakten tomten hadde ingen effekt på HR for OS. Den feilsikker N
var 33, noe som indikerer at det var nødvendig å finne og inkluderer 33 'null' studier for den kombinerte tosidige p
verdi å overstige 0,050.

diskusjon

Denne meta-analyse er, til det beste av vår kunnskap, den første til å sammenligne kjemoterapiregimer med og uten CDDP. Resultatene viser at erstatte CDDP med oksaliplatin, CPT-11, eller et taxan øker OS og PFS vesentlig; Det øker også RR med 25%. Spesielt har CDDP-fri regimer blitt funnet å redusere risikoen for progresjon og død av 23% og 21%, respektivt. Resultatene var identiske for oksaliplatin frie studier hos forsøks armene. Derfor denne meta-analysen, som analyserte fem fase III-studier og ni fase II-studier, alle unntatt fem som ble publisert som fullverdige tekster, bekrefter forestillingen om at innlemmelsen av moderne midler andre enn CDDP til noen kjemoterapiregime for GC reduserer risiko for død sammenlignet med CDDP-basert kjemoterapi. Vår analyse sammenlignet med en hvilken som helst to- og tre-medikamentregime som følger CDDP med en hvilken som helst regime som inneholder det samme antall midler hvori CDDP ble erstattet av oksaliplatin, CPT-11, eller et taxan. Det er den første analysen av denne typen. I motsetning til dette, den gastriske meta-analyse [2] er inkludert bare 3 av de 14 forsøk. Av de 8 forsøkene i mage-analyse som inkluderte CDDP behandling, fire sammen CDDP basert kombinasjonskjemoterapi med suboptimal 5-FU alene eller eldre regimer (FAM eller ELF). Våre resultater viste at fluoropyrimidin /oksaliplatin eller CPT-11 kombinasjoner eller et taxan-basert diett kan faktisk bli vurdert standard behandling for pasienter med avansert gastro-øsofageal adenokarsinomer.

Vår meta-analyse har inkludert alle randomisert fase II og III-studier, publisert eller ikke, som inneholder moderne medikamenter med aktivitet i GC og har sammenlignet regimer med samme antall agenter (minst dubletter eller trillinger). Vi har funnet at pasienten resultater blir generelt forbedret ved substitusjon av moderne midler slik som oxaliplatin CDDP og ved tilsetning av CPT-11 til etablerte regimer. En meta-analyse av tre studier som sammenlignet CDDP- med oksaliplatin regimer som inneholdt viste at oksaliplatin betydelig forbedret PFS (HR, 0,88; p
= 0,02) og OS (HR, 0,88; p
= 0,04) [3]. En meta-analyse av 10 studier med CPT-11 i Asia [4] viste også at tilsetning av CPT-11 til kjemoterapiregimer forbedret både PFS og OS, med tilsvarende priser av hematologisk og ikke-hematologisk årsak, unntatt for tretthet.

nyre- og gastrointestinale bivirkningene av CDDP og foreningen av denne agenten med potensielle livstruende vaskulære toksisitet (f.eks venøse tromboemboliske hendelser [7]), tyder på at den nåværende rolle i behandling av avansert GC bør revurderes. Avansert GC er en dødelig sykdom, og behandling med eksperimentelle regimer forbedrer OS overlevelse etter bare ca 3 til 4 uker sammenlignet med standard regimer [2].

Hvis vi tenker på den høye aktiviteten til perorale midler (kapecitabin og S- 1) og administrasjon av agenter som oksaliplatin, paclitaxel, docetaxel, og irinotecan, som infusjon varighet og muligens bekymringsfulle toksisitet kan bli redusert ved bruk av cisplatin-free regimer til å behandle denne sykdommen kan være mer praktisk og gjennomførbart for pasientene. I tillegg CDDP fritt kjemoterapi kan muligens bli tilbudt både cisplatin-fit og -unfit pasienter (f.eks, de med dårlig nyrefunksjon, er eldre, eller har dårlig allmenntilstand eller de som ikke kan tolerere tvunget hydrering).

Men gjør vår analyse har noen begrensninger. Først er det en meta-analyse av publiserte studier, med timer for OS og PFS avledet (eller beregnet) direkte fra publikasjoner eller abstracts. Således analyser formell undergruppe, inkludert for å justere utgangsfaktorer slik som kjønn, histologi, stedet for primær sykdom, eller graden av metastaser, blant de medfølgende forsøkene var ikke mulig. En annen følsomhet til citotoxic narkotika har nylig blitt foreslått for tarm og proksimale subtyper av GC [Bittoni et al. in press] men ennå ikke prospektivt validert. I forsøkene vedlagt i denne meta-analysen, ingen analyse var mulig i henhold til histologiske subtyper og steder av metastatisk sykdom på grunn av manglende data. I studier publisert i fulltekst andre kan klare forskjeller mellom regimer ikke fastslås, selv om lignende OS og PFS resultatene ble beregnet for oksaliplatin (hovedsakelig FOLFOX diett) og CPT-11 (hovedsakelig CPT-11 kombinert med fluoropyrimidiner). Med unntak av RR, kan resultatene ikke bli analysert i taxan forsøkene på grunn av manglende data. Tredje, to tredjedeler av de studiene som inngår i vår analyse var fase II-studier, og var ikke tilstrekkelig styrke til å bestemme en overlevelse forskjell eller brukt RR som det primære endepunktet. Fjerde inkludering av forsøk med annen etnisitet kunne ha ført til potensielt blandede eller enda bedre resultater. Fem studier inkluderte pasienter i østlige land, og de presenterte den høyeste median OS blant alle inkluderte studiene, sannsynligvis fordi asiatiske pasienter har en bedre prognose, og utlede den største fordelen ved muntlige fluropyrimidines (for eksempel S-1). Etter eksklusjon av to asiatiske studier i OS og PFS analysen, gjorde resultatene ikke endret. Endelig fikk vår analyse ikke evaluere effekten av behandling i henhold til HER-2 status. Faktisk ble tillegg av trastuzumab til CDDP pluss fluoropyrimidin dubletter vist å forbedre overlevelse hos pasienter med HER-2-positive GC [26]. Så vidt vi vet, har ingen publisert randomisert studie sammenlignet kjemoterapi med og uten CDDP pluss trastuzumab. Imidlertid har data fra observasjonspraksis vist at kombinasjoner uten CDDP er gjennomførbare og så aktiv som CDDP-baserte regimer [27]. I mellomtiden, uansett, den merkede indikasjon på trastuzumab må foreningen med CDDP og 5-FU i henhold til den registrer TOGA rettssaken.

Våre resultater tyder på for første gang at CDDP fritt kjemoterapi var mer effektivt enn CDDP-basert kjemoterapi i nesten 3000 pasienter med stadium IV GC. Ifølge våre data, men vi kan ikke identifisere en undergruppe av pasienter som oksaliplatinbasert kjemoterapi anbefales. Dette fremstår som den største svakheten i denne meta-analysen.

En fersk fase III randomisert studie som sammenligner oksaliplatin + kapecitabin med observasjon som en adjuvant behandling etter kurativ D2 kirurgi av GC [28] viste at en oksaliplatinbasert dublett økt PFS (HR, 0,56), mens andrelinje docetaxel eller CPT-11, etter kombinasjoner av fluoropyrimidin og platina salter, hadde OS fordeler. Disse observasjonene, i tillegg til resultatene av denne meta-analysen bekrefter at CDDP ikke kan være nødvendig i GC, i hvert fall i HER-2 negativ innstilling, der trastuzumab ikke er indisert.

I konklusjonen, fant vi at CDDP-fri kombinasjon kjemoterapi, som inneholder nye aktive cytotoksiske midler i stedet for CDDP, øker betydelig OS, PFS, og RR sammenlignet med CDDP basert kombinasjonskjemoterapi som førstelinjebehandling av metastatisk GC.

Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Utvalgte publiseringer Inkludert i Felles-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Meta-analyse av total overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Meta-analyse av progresjonsfri overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Meta-analyse av respons hastighet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s004 plakater (TIF)
Figur S5.
Trakt tomt for publikasjonsskjevhet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s005 plakater (TIF)
Tabell S1.
Kjennetegn på inkluderte studiene
Doi. 10,1371 /journal.pone.0083022.s006 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s007 plakater (DOC)

Other Languages