PLoS ONE: c-Met som en prognostisk markør i Gastric Cancer: en systematisk oversikt og meta-Analysis

Abstract

Bakgrunn

c-Met har blitt anerkjent som en viktig terapeutisk mål i magekreft, men den prognostiske eiendommen av c-Met status er fortsatt uklart. Vi forsøkte å karakterisere den prognostiske effekten av c-Met av systematisk oversikt og meta-analyse.

Metoder

Vi identifiserte 15 studier som vurderer å overleve i magekreft av c-Met status. Effekt mål på interesse var hazard ratio (HR) for å overleve. Meta-regresjon ble utført for å beregne forholdet mellom HR og stadium av sykdommen. Tilfeldig effekt meta-analyser ble brukt til å gjøre rede for heterogenitet.

Resultater

15 utvalgte studier som tilbys resultatdata stratifisert etter c-Met-status i 2210 pasienter. Meta-analyse av HRS indikerte en signifikant dårligere Os hos pasienter med høy c-Met uttrykk (gjennomsnittlig HR = 2,112, 95% KI: 1,622 til 2,748). Undergruppeanalyse viste den prognostiske effekten av c-Met var identisk på protein-nivå og gen-nivå basert metode. Den samme effekten ble også sett i asiatisk og vestlig etnisitet subgruppeanalyse. Meta-regresjon viste HR var ikke assosiert med sykdom stadium.

Konklusjoner

Pasienter med svulster som havn høy c-Met uttrykk er mer sannsynlig å ha en verre Os, med denne prognostisk effekt uavhengig av sykdom scenen. c-Met status bør vurderes i klinisk prognose

Citation. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met som en prognostisk markør i Gastric Cancer: En systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10,1371 /journal.pone.0079137

Redaktør: Anna Sapino, Universitetet i Torino, Italia

mottatt: 11 juni 2013; Godkjent: 17 september 2013; Publisert: 04.11.2013

Copyright: © 2013 Yu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Denne forskningen støttes av prosjektene 30972551 og 81273187 fra National Natural Science Foundation i Kina. (www.nsfc.gov.cn). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er en av de vanligste menneskelige ondartede sykdommer og er fortsatt den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. Selv om de siste diagnostiske og terapeutiske fremskritt har bedret seg de kliniske resultatene av pasienter med tidlig stadium av magekreft, prognosen for avansert stadium fortsatt ekstremt dårlig, og samlet 5-års overlevelse er tilnærmet 15% [2,3], så det er en kontinuerlig behov for å forstå mekanismene bak magekreft, så vel som å identifisere nye molekylære mål for behandling. Hittil har onkologer identifisert flere faktorer som fremmer utviklingen av magekreft for terapeutisk målretting, og fremtredende blant disse er c-Met.

reseptortyrosinkinasehemming c-Met kodes av MET onkogen. Denne reseptoren og dens hepatocytt vekstfaktor (HGF) ligand er funnet hyppig dysregulerte i gastriske karsinomer [4-7]. c-Met er overexpressed i ca 20% av magekreft cellelinjer [8] og 18-82% av magekreft [7,9-12]. C-Met /HGF vei stimulerer spredning, invasjon, angiogenese samt beskyttelse mot apoptose i kreftceller [13,14]. Derfor har c-Met blitt anerkjent som en viktig terapeutisk mål i antineoplastiske strategier, og har også vist seg å ha prediktive egenskaper for behandling med monoklonalt antistoff til HGF i lokalavansert eller metastatisk ventrikkelkreft [15].

Men når det kommer til prognostiske egenskapene til c-Met status, synes det likevel å være noen konsensus, til tross for et relativt stort antall studier på c-Met i magekreft har sett på sammenhengen mellom en c-Met-positiv status og overlevelse. I denne aktuelle systematisk har vi utnyttet allerede eksisterende litteratur for å ta opp spørsmålet om prognostiske egenskapene til en c-Met-positiv status i magekreft.

Materialer og metoder

1. Publiserings søk

Systemadatastyrte søk ble utført ved hjelp av elektronisk database Pubmed (opptil 30 mai 2013). Søket strategi brukte søkeord "c-Met ', eller' MET ', og' magekreft", eller "magekreft" eller "mage svulst '. Engelsk publiserte studier var kvalifisert hvis de oppfylte følgende kriterier: (1) pasienter hadde en diagnose av magekreft; (2) total overlevelse (OS) eller progresjonsfri overlevelse (PFS) ble analysert stratifisert av c-Met status; (3) resultatet var en del av en original analyse; (4) når den samme pasientpopulasjon ble anvendt i flere publikasjoner, bare den siste, nettsted eller fullstendig studium ble inkludert i meta-analyse. Data fra oversiktsartikler, sammendrag og brev ble ikke inkludert.

2. Datauttrekk

Studie egenskaper ble hentet fra berettigede artikler og oppsummert på en konsekvent måte å hjelpe sammenligning. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: Første forfatterens navn, årstall, antall pasienter screenet, sykdom scenen, klinisk behandling, metodikk av c-Met analyse inkludert terskelen brukes til dichotomize c-Met som "høy" og "lav ', progresjonsfri overlevelse og total overlevelse stratifisert ved c-Met status og hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) for PFS eller OS. Når timer og dets konfidensintervall ikke var direkte rapportert, ble de anslått fra andre data, for eksempel antall pasienter i hver gruppe og Kaplan-Meier kurver for total overlevelse, ved hjelp av publisert metode [16]. Både ujusterte og justerte HR estimatene ble søkt for hver studie. I aktuelle effektestimatene ikke var oppnåelig ved hjelp av fremgangsmåten ovenfor, ble studien ekskludert fra meta-analyse.

3. Statistisk analyse

punktene var PFS og OS. Sammenhengen mellom c-Met nivå og PFS eller OS ble evaluert ved bruk av hasardratio av høye c-Met nivå pasienter over lavt nivå pasienter c-Met og 95% konfidensintervall fra univariate og multivariate Cox-modeller, så en HR på en indikerer en mangel på sammenheng mellom c-Met nivå og risiko for død, en HR på mer enn 1 indikerer en større risiko for å dø i høy c-Met nivå pasienter, og en HR mindre enn 1 indikerer en større risiko for å dø i lav c -Met nivå pasienter.

Et fast effekter modellen ble opprinnelig brukt til å beregne de samlede HR estimater. Hvis jeg ^{2 statistikken var mer enn 50% eller den faste effekter p-verdi for den jeg 2 statistikken var mindre enn 0,10, noe som indikerer betydelig heterogenitet på tvers av studier, ble en tilfeldig effekt-modell så brukt for å beregne den samlede anslaget .}

For å etablere effekten av metodikken heterogenitet blant studier på metaanalyser konklusjoner, subgruppeanalyser ble utført av studiedesign. I undergruppeanalyse av c-Met ekspresjon konstatering metode, ble studier klassifisert som enten protein-nivå metode undergruppe som utført immunohistokjemi (IHC) for å stratifisere c-Met ekspresjon, eller gen-nivå metode undergruppe, så som revers transkriptase kvantitativ polymerasekjedereaksjon ( RT-qPCR), southern blot, og fluorescens in situ hybridisering (FISH), som dichotomize c-Met status ved genamplifikasjon, som rapportert i den angitte publikasjon. Klinisk heterogenitet ble etablert av subgruppeanalyse av etnisitet, hvor studiene ble klassifisert som asiatisk eller vestlig undergruppe. For å demonstrere hvorvidt HR var assosiert med sykdommen fasen av GC pasientene, utførte vi meta-regresjonsanalyse av logaritmen transformert utfall (HR) mot prosent av avansert stadium pasienter i hver studie, og HR ble ansett for å være assosiert med sykdomsstadiet når den p-verdi av modellen var mindre enn 0,05.

Potential publikasjonsskjevhet ble vurdert ved å utføre Egger test (p < 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet) for meta-analyse inkludert 10 eller flere undersøkelser. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0.

Resultater

1. Kvalifiserte studier og studier egenskaper

Flytskjemaet med vår studie er vist i figur 1. Fra 511 abstracts vi fant, 493 ble ekskludert på grunnlag av våre inklusjonskriterier. Blant de 18 artiklene som var igjen for valgbarhet vurdering, ble 3 artikler ekskludert fordi datapunktene ikke var utvinnbar fra dataene de presenterte [8,17,18]. Til slutt, vi identifisert 15 utvalgte studier [4,7,19-31] som ga resultatdata stratifisert etter c-Met status fra 7 land, og deres egenskaper er oppsummert i tabell 1. I to studier [29,30] utfallsdata var presenteres separat av c-Met uttrykk konstatering metode, og disse datasettene ble behandlet separat. Nærmere bestemt, Lee et al. [29] stratifiserte resultatdata i to grupper, og en undergruppe som brukes til IHC å plassere ballen c-Met ekspresjon ble utelatt ettersom de aktuelle effektestimatene ikke kunne oppnås. Utvalgsstørrelser av datasettene som vurderes for total overlevelse varierte 35-472 (median 107, Tabell 1), med data fra i alt 2210 pasienter som er tilgjengelige for meta-analyser. Fjorten av disse studiene var av retrospektiv design. En av disse studiene var prospektive design. Av de 15 studier, 11 [4,19,22-24,26-31] omfattet pasienter med tidlig og fremskreden sykdom (stadium I-IV), men ingen av disse studiene separert sine pasienter i undergrupper. De resterende fire studier [7,20,21,25] inkluderte pasienter med stadium I-III. Alle pasientene i vår meta-analyse gikk kurativ eller noncurative primærtumor reseksjon, og ingen av dem fikk kjemoterapi eller strålebehandling før operasjonen. I fem studier [7,22,27-29], pasienter med avansert stadium fikk postoperativ kjemoterapi eller chemoradiation, mens pasienter i en annen studie ikke mottok noen postoperativ behandling [21]. Ni studier [4,19,20,23-26,30,31] ikke nevne den postoperative behandlingen. Ingen av disse studiene nevnt palliativ behandling etter tilbakefall unntatt én [20], der alle pasienter som opplevde tilbakefall gikk fluorouracil-basert kjemoterapi (tabell S1). Ingen av behandlings brukt i disse studiene ble bestemt av c-Met-status. Gjennomsnittlig oppfølgingstid data ble presentert av de fleste etterforskere, med en median på 71 måneder (fra 20 til 160 måneder). OS ble rapportert i alle studier, men progresjonsfri overlevelse ble bare presentert i en studie [20]. Ni studier [4,19-24,28,29] presenterte data på HR, med 95% KI for OS direkte. En studie [30] presenteres HR uten 95% KI for OS. Timer og 95% CI'er ble ikke direkte presentert i de resterende fem studier, og de ble estimert fra Kaplan-Meier-kurver. Justerte resultater ble levert i åtte studier [4,19-24,28] mens ujusterte resultater ble gitt i bare to studier [29,30].
Study (førsteforfatter + utgivelsesdato)
No. av pasienter ^{en
Country
Sykdom Stage
Andel avansert stadium (%)
Metode for å stratifisere c-Met status
høy c-Met uttrykk (%)
HR
95% KI
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67 til 5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74 til 4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0,3 * 3,18 til 27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53 til 4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54 til 9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. oppsummering av studier rapporterer c-Met uttrykk og resultater i mage kreftpasienter
RTqPCR, revers transkriptase kvantitativ polymerase chain reaction.; IHC, immunhistokjemi; SISH, sølv in-situ hybridisering; FISH, fluorescens in situ hybridisering; NS, ikke vist, HR, hazard ratio; CI, konfidensintervall. et antall pasienter assessable for c-Met ekspresjon og total overlevelse. * Estimert resultat fra data presentert i papir ved hjelp av publisert metodologi. CSV Last ned CSV}

2. c-Met status stevne

c-Met Evalueringen ble utført av IHC i 9 studier [4,7,21,23-25,27,28,30], og RT-qPCR i 4 studier [19, 22,30,31]. En annen tre studiene benyttet FISH [20], Southern blot [26], og sølv in-situ hybridisering (SISH) [29], henholdsvis, som deres metode for å stratifisere c-Met status. I de 9 studier som evaluerte c-Met uttrykk ved IHC, ble observert merket heterogenitet mellom terskler som brukes til å dichotomise c-Met status. En studie [21] utledet en kompositt (H) score ved å multiplisere grad cellefarging score (0-4, 0 = ingen, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) av intensitet score (0-3, 0 = ingen, 1 = svak, 2 = moderat, 3 = sterk) med H-skårer dårligere enn tre utpekt c-Met lav. En annen studie [28] brukte samme intensitet scorer, men i ulik grad poengsum (0-3, 0 = ingen, 1 = < 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%) med H-poengsum mer enn fire utpekte c-Met høy. I fem studier, ble prosentandelen av celler flekker undersøkt alene, med prøver ≥5% [4,7], > 10% [25], eller > 30% [23,27] betegnet c-Met høy. I de resterende to studiene, fargeintensitet grad lavere enn 2 [30] eller 3 [24] er representert lave nivåer av c-Met ekspresjon.

I fem studier som er tilordnet c-Met ekspresjon på gennivå, høy c-Met status ble definert som den kopi av c-Met 7 ganger i [30], 5 ganger [20], [4 ganger 19, 22] eller to ganger [29] mer enn for intern referanse. En ytterligere studie [26] utføre Southern blot betegnet høy c-Met status som dobbelt så høy som i den normale slimhinne. De resterende studie [31] brukte bilde analysator programvare for å evaluere prøvene.

Satsen for høy c-Met status varierte fra 8% til 82% (median, 36%). Den observerte midlere andel av høy c-Met ekspresjon var 59% (område 26-82%), og 16% (område 8-29%) henholdsvis i studier ved bruk av IHC og andre metoder. To studier ikke presentere andelen høy c-Met nivå.

3. Hovedresultatene fra total overlevelse

Resultatene av meta-analyse av sammenhengen mellom c-Met nivå og total overlevelse er gitt i Figur 2. 16 datasett var tilgjengelig for å samle OS, 8 med ujusterte [7,25 -27,29-31] og 8 med justerte datapunkter [4,19-24,28]. Meta-analyse av estimater viste en signifikant dårligere OS hos pasienter med høy c-Met uttrykk (gjennomsnittlig HR = 2,112, 95% KI: 1,622 til 2,748). Men heterogenitet var stort (p = 0,007, jeg ^{2 = 52,4%), noe som indikerer brede prediksjon intervaller for den prognostiske effekten i en individuell klinisk setting. Det var ingen tegn på små studie effekter ved hjelp av estimatene ovenfor rapportert (Egger test: p = 0,168).}

Resultatet av c-Met konstatering metode subgruppe analyse er gitt i Figur 3. Pasienter med høy c-Met uttrykk nivåer hadde en signifikant dårligere OS både gen-nivå metode undergruppe og protein-nivå metode gruppen (HR = 2,661, 95% KI 1,858 til 3,809 og HR = 1,661, 95% KI 1,171 til 2,357, henholdsvis). Det var ingen statistisk betydning mellom de to undergrupper (p = 0,086).

I en subgruppeanalyse stratifying pasienter av etnisitet, var det signifikant sammenheng mellom høy c-Met uttrykk og dårlig OS i både asiatiske og vestlige pasienter (HR = 2,032, 95% KI 1,433 til 2,882 og HR = 2,294, 95% KI 1,446 til 3,640, henholdsvis). Resultatet er gitt i figur 4. Ingen statistisk signifikans ble funnet mellom de to undergrupper (p = 0,696).

A meta-regresjonsanalyse ble utført for å teste forholdet mellom HR og sykdommen stadium av pasientene i 9 studier [4,19,22-24,26,28,29,31], blant annet "avansert stadium" standed for stadium IV [19,22-24,26,29,31] eller stadium III og stadium IV [4 , 28]. Den samlede lnHR hadde ingen tilknytning til ln (prosentandel av avansert stadium) (p = 0,853, figur 5).

Diskusjoner

Denne systematisk har vært basert på 15 publikasjoner som dekker perioden fra 1998 til mai 2012 og består av totalt 2210 pasienter med magekreft. Resultatene av denne meta-analyse demonstrerer prognostisk betydning av c-Met ekspresjon nivå i GC pasienter i asiatiske og vestlige land. I den totale meta-analyse av sammenhengen mellom c-Met nivå og total overlevelse, resultatene viste en statistisk signifikant økning i total overlevelse hos pasienter med lav c-Met uttrykk i forhold til pasienter med høy c-Met uttrykk.

Subgruppeanalyser viste at styrken av forholdet mellom c-Met nivå og total overlevelse var identisk basert på fremgangsmåten anvendt for å fastslå c-Met status. Både gen-nivå metode undergruppe og protein-nivå metode gruppen viste en statistisk signifikant sammenheng mellom c-Met status og total overlevelse. Med andre ord, metode anvendt for å estimere c-Met status ikke påvirke den prognostiske egenskapen. Imidlertid ble en statistisk signifikant heterogenitet sett i begge undergrupper. Forklaringen på disse ganske stor variasjon er sannsynlig å være multifaktoriell eksempel ulike populasjoner studert, men de viktigste aspektene er trolig bruk av varierte antistoffer for IHC og rengjøring gener for RT-qPCR og anvendelsen av ulike kriterier for å stratifisere c-Met status. I en fase II studie utført i løpet av de siste par årene som har vurdert effekten av HGF antistoff og MET pathway biomarkører i avanserte GC pasienter [15], poeng kriterier utviklet av Kelly et al. identifisert høy c-Met ekspresjon i prosentandelen av celler staining≥50%, så vel som fargeintensitet grade≥1 for de fargede objektglass, og det totale antall MET genkopitallet > 15 for fisk. Hvis denne nye kriteriene er allment akseptert like Her2 scoring kriterier utviklet av Hofmann et al. [32] for toga rettssaken, variasjonen mellom studiene skal minimeres.

Subgruppeanalyser viste også at både asiatiske og vestlige pasienter som hadde høy c-Met nivå var signifikant assosiert med dårligere overlevelse, noe som ikke gjorde variere basert på etnisitet. Mens forskjellene i utfall er rapportert mellom asiatiske og vestlige populasjoner med magekreft [33,34], våre resultater gjort c-Met et mer utbredt prognostisk markør.

Sykdom scenen er en av de viktigste faktorene som innflytelse OS. I de 15 studiene vurdert i vår meta-analyse, 11 inkluderte pasienter med stadium I-IV. Imidlertid har ingen av disse studiene separert sine pasienter i undergrupper. Med det i tankene, søkte vi meta-regresjon for å finne ut om den prognostiske eiendom c-Met ville bli påvirket av variasjonen i andelen av avansert stadium pasientene blant studiene. Resultatene viste at den totale HR hadde ingen forbindelse med prosentandelen av pasienter med avansert stadium i 9 undersøkelser, noe som medførte den prognostiske effekten av c-Met var uavhengig av sykdomsstadiet. Dette resultatet fremmet ytterligere den prognostiske verdien av c-Met i magekreft.

En annen viktig faktor for OS er klinisk behandling, som inkluderer kirurgi, postoperativ kjemoterapi eller strålebehandling, og palliativ behandling etter tilbakefall eller sykdomsprogresjon. I vår meta-analyse, den samlede HR av fem studier hvor pasientene fikk postoperativ behandling var 1,556, med 95% KI 1,152 til 2,102 (figur S1), det samme som HR og 95% CI av en studie hvor pasienter didn 't motta postoperativ behandling. På grunn av variasjonen på behandling og mangel på studium vurdert, er det vanskelig å si om den prognostiske effekten av c-Met er assosiert med klinisk behandling eller ikke, basert på tilgjengelige undersøkelser. Videre studier er fortsatt garantert bedre avklare denne foreningen.

Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse som tyder på høy c-Met status representerer negativ prognostisk biomarkør for total overlevelse i GC pasienter. Pasienter med svulster som havn høy c-Met uttrykk er mer sannsynlig å ha en verre OS, og dette prognostiske effekten var uavhengig av sykdom scenen. Imidlertid er store studier med standardiserte objektive metoder fortsatt nødvendig før c-Met-testing kan bevege seg mot rutinemessig klinisk anvendelse som et prognostisk verktøy.

Til sammen denne studien samlede funnene støtter hypotesen om at c-Met uttrykk nivå er assosiert med total overlevelse i GC pasienter. Fremtidige studier bør prøve å blokkere HGF /c-Met vei slik som å forlenge den totale overlevelsen av GC pasienter, og prognosen for pasienter som hadde høy c-Met uttrykk ville bli endret med flere og flere kliniske studier vurdere målrettede midler mot HGF eller c -Met i GC pasienter.

Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Klinisk behandling av studiene rapporterer c-Met uttrykk og resultater i mage kreftpasienter.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
Forest plott som viser meta-analyse av fare ratio estimater for OS i postoperativ og ingen postoperativ behandling gruppen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
delen som inneholder hvert element i PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s003 plakater (DOC)

• PLoS ONE: Clinical Evidence for tre forskjellige Gastric Cancer Subtyper: Tid for en ny tilnærming
• PLoS ONE: Twist1 Fremmer Gastric Cancer Cell Proliferation gjennom oppregulering av FoxM1