Abstract
MUC5AC ble ansett for å være involvert i magekreft siden avvikende MUC5AC uttrykk har gjentatte ganger blitt påvist hos pasienter med magekreft (GC). I denne studien lengde polymorfismer i en komplisert repeterende område i nærheten av MUC5AC Citation. Wang C, Wang J, Liu Y, Guo X, Zhang C (2014) MUC5AC Redaktør: Javier S. Castresana, Universitetet i Navarra, Spania mottatt: 14 februar 2014; Godkjent: 30 april 2014; Publisert: 02.06.2014 Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation i Kina for å Innovation Research Group (nr 81370590). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer Innledning Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er en av de mest vanlige ondartede sykdommer og andre ledende årsak til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. Imidlertid må det mekanisme uklart. Selv om enkelte miljøfaktorer, slik som diett, sigarettrøyking og Helicobacter pylori slimstoffer er en gruppe av ulike, komplekse, svært glykosylert ekstracellulære proteiner viktige i å opprettholde epithelial homeostase. Kreftceller er ofte observert å uttrykke avvikende former eller mengder av slimstoffer, og disse avvikene er tenkt å spille en rolle i karsinogenese, særlig i reguleringen av tumorcelledifferensiering, proliferasjon, og tumorinvasjon [7]. For eksempel overekspresjon av MUC1 og MUC4 i flere forskjellige former av adenocarcinoma bidratt til regulering av cancer celleproliferasjon via en interaksjon med epidermal vekstfaktor regulator (EGFR) og ekstracellulære signalregulerte kinaser [8]. Velcich et al MUC5AC er en utskilt. geldannende mucin og en markør av mage foveolar epitelceller [10]. MUC5AC ble ansett for å være involvert i mave karsinogenese siden gastrisk karsinom ble funnet å inneholde et lavere nivå av MUC5AC ekspresjon enn normal gastrisk mucosa [11] - [13], og flere kliniske studier har vist at MUC5AC ekspresjonsnivået var forbundet med alvorligheten av GC; Disse data var inkonsekvent [12], [14]. Det har vært lite forskning på MUC5AC funksjon og mekanismene bak sin rolle i GC utvikling, inntil nylig ble det rapportert at stanse MUC5AC, ved hjelp av en liten hårnål RNA-holdige lentivirus, økt magekreft celle invasjon og migrasjon in vitro [13]. Dette øker bevis for at endrede nivåer av MUC5AC-ekspresjon kan være involvert i patogenesen GC. Funksjonelle genetisk polymorfisme i reguleringen regionen kan påvirke MUC5AC Gjentatte regioner av DNA er vanlig i hele det menneskelige genom og er preget av deres dynamiske, ustabile egenskaper [15], [16]. De er store generator av genetisk variasjon og anses å ligge under betydelig genetisk variasjon, med nye mutasjoner i slike regioner forklare mye av den "manglende" arvelighet i polygene sykdommer [17], [18], inkludert GC [19]. Imidlertid kan denne typen genetiske variasjonen ikke inkluderes i genom-wide association studies (GWAS) paneler og er utfordrende å vurdere en pålitelig måte. Intensiv gjennomgang av MUC5AC Database søk og analyse av oppstrøms regionen MUC5AC UCSC genom nettleser (http://genome.ucsc.edu) og GRCh37 /hg19 utgivelsen av det menneskelige genom ble brukt til å generere et kart som viser plasseringen og store genomiske funksjoner i MUC5AC Denne studien ble gjennomført med godkjennelse av medisinsk etikk komité Shandong University og informert skriftlig samtykke ble mottatt fra alle fag. Manuskriptet inneholder ikke identifisere pasientinformasjon. Dataene ble analysert anonymt og alle kliniske undersøkelser ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. To hundre og tretti pasienter med GC ble rekruttert i Shandong-provinsen, nordøst Kina, mellom januar 2011 og desember 2012. Alle diagnoser av GC var patologisk bekreftet; eksklusjonskriteriene inkluderte en historie med kreft i andre organer (ikke opprinnelig fra magesekken) eller å ha gjennomgått strålebehandling eller cellegift. Tre hundre og tjueåtte kreftfrie individer uten noen påviselige eller kjente kreft ble samlet som kontroller. Alle disse fagene bodde i de samme boligområder som sakene, de aller fleste av dem ble valgt ut fra de friske frivillige, og en liten del av våre alderen kontroller ble samlet inn fra inneliggende pasienter med milde hjerte sykdommer i sykehus. Deres alder og kjønn ble matchet med de av pasienter med GC. Alle fag var genetisk urelaterte etniske Han-kinesere. Hver gjenstand ble evaluert individuelt med en testet spørreskjema for å innhente demografiske data og informasjon om relaterte risikofaktorer, blant annet tobakksrøyking og alkoholforbruk. Personer som røykte minst en gang om dagen i mer enn ett år ble definert som røyker, og de som forbrukes tre eller flere alkoholenheter per uke i mer enn seks måneder ble ansett som drikker alkohol. Kliniske data og patologiske kjennetegn ved pasientene ble samlet og bekreftet fra deres medisinske historie poster og spørreskjemaer, og GC svulst, node og metastase (TNM) stadier ble klassifisert i henhold til ordningen med Verdens helseorganisasjon (WHO). En ml perifer blodprøve ble samlet inn fra hvert fag. Genomisk DNA ble isolert fra hver prøve ved å bruke et modifisert salt ekstraksjon teknikk [20]. Vi erholdt vevsprøver fra 36 GC pasienter i vår kohort, og prøver fra hver enkelt pasient besto av kreftvev, den respektive para-karsinom (definert som å være 1,0 cm vekk fra tumormasse) og omgivende noncancerous gastrisk slimhinnevevet. Genomisk DNA ble ekstrahert fra disse prøvene ved hjelp av blod og cellekultur DNA Mini Kit (Tiangen Biotech, Beijing, Kina). MUC5AC-u For å bekrefte genotyping resultater, PCR-amplifiserte DNA-prøver (amplikonene ) ble valgt ut og sendt til BGI Tech (Beijing, Kina) for rensing og Sanger-sekvensering. Denne analysen ble utført blind i forhold til prøver og studiedesign. SPSS 13.0 programvare (SPSS, Chicago, IL, USA) ble anvendt for statistisk analyse. Forskjeller i demografiske variabler, røyking og drikkevaner, og gruppert allele frekvenser mellom case og kontroll deltakerne ble sammenlignet med chi-squared test eller Fishers eksakte test. Regresjonsanalyser ble utført for å bestemme odds ratio (ORS) for foreningen av GC og MUC5AC-u Resultater Identifikasjon av MUC5AC-u intensiv gjennomgang av MUC5AC Alle personene i studien (328 kreftfrie kontroller og 230 GC pasienter) var fra en Han-kinesiske befolkningen og uten noen kjent arvelig sykdom. Begge gruppene hadde lignende distribusjoner av alder, kjønn og alkoholforbruk (χ 2 test, p = 0,875, p = 0,589, p = 0,770, henholdsvis Tabell S1). Det var ingen signifikant forskjell i fordelingen av sigarettrøyking mellom pasienter og kontroller (p = 0,098). I henhold til TNM systemet, 10,9%, 10,0%, 21,7%, 42,2% og 15,2% av pasientene hadde stadium 0, I, II, III og IV sykdom, henholdsvis (tabell S2). Genomisk DNA-prøver ble isolert fra fullblod av alle fagene og brukes som maler for å forsterke MUC5AC-u Den totale fordelingen av MUC5AC-u Basert på disse observasjonene, vi klassifisert de åtte lene som er mottakelige (S), beskyttende (P), eller null med hensyn til risiko (N) som følger: S, 1,4 eller 1,8 kb; P, 2,3 eller 2,8 kb; og N, alle andre alleler. Tjueen MUC5AC-u Som sikkert variabelt antall tandem gjenta polymorfismer er rapportert å utøve dual, motstridende effekter på risiko og prognose av kreft [21], sammenlignet vi debutalder og kliniske stadier mellom GC pasienter med og uten MUC5AC-u i vårt utvalg, femten GC pasienter (6,5%) gjennomførte 1,4 kb allel.; tre av dem var homozygote for dette allel og resten var heterozygote. En betydelig høyere andel av GC pasienter med minst én kopi av 1,4 kb-allelet var yngre (< 50 år) individer eller med mer avanserte T (T4) og M (M1) trinn sammenlignet med de som mangler den (66,7% vs. 17,2 %, p = 4,37 × 10 -6; 93,3% vs. 58,6%, p = 0,006, 53,3% vs. 12,6%, p = 2,13 × 10 -5, henholdsvis pC-verdier = 1,35 × 10 -4, 0,186 og 6,60 × 10 -4, henholdsvis etter korrigering for multiple sammenligninger,. tabell 3) det var 128 GC pasienter (55,7%) i vårt utvalg som bar 1,8 kb versjon av MUC5AC-u Vi fant ikke enkeltpersoner som viser homozygot genotype 2,3 /2,3 kb i vårt utvalg.; imidlertid, femten GC pasienter (6,5%) var heterozygote for dette allel. Heterozygote pasientene var eldre ved GC utbruddet enn pasienter som ikke var, men dette resultatet var på en marginal grad av betydning, og overlevde ikke korreksjon for flere tester. Det var ingen signifikant forskjell i distribusjoner av T, n, m eller TNM stadier av kreft mellom pasienter med en eller ingen kopi av 2,3 kb-allelet (tabell 5). Som gjentatte regioner av DNA er ustabile i ulike menneskelige maligniteter, inkludert GC [22], vi neste avgjort om den hypervariable MUC5AC-u PCR amplikonene av de 1,1 kb og 1,4 kb alleler fra magekreft vev DNA ble vellykket sekvensert med Sanger-sekvensering teknikk. Disse sekvensene er oppført i støtte informasjon filer. Vi klarte ikke å sekvensere hele fragment av en 1,8 kb fragment (PCR fragment ved hjelp av magekreft vev DNA), eller andre fragmenter > 1,8 kb, på grunn av den kompliserte og repeterende strukturen i målområdet og begrensninger av teknikk. Sekvensene viser den samme hoved genetisk struktur og repeterende enheter som UCSC genomet referansesekvensen, men med forskjellige totale lengder. Den opprinnelige 300 bp ved 5 'enden av de 1,4 kb MUC5AC-u i denne studien, vurderte vi foreningen av genetisk variasjon i en repeterende region nær MUC5AC Analyse av 230 GC pasienter og 328 kontroller viste MUC5AC-u I ytterligere analyse, vi funnet at disse genetiske varianter ble ikke bare forbundet med GC følsomhet, men også med sin prognose. Vi fant pasienter med 1,4 kb allelet hadde en tidligere alder av GC utbruddet og var mer sannsynlig å ha avansert T og M scene sykdommer. Som avanserte T og M fasene er assosiert med en dårlig prognose generelt våre resultater indikerte at GC pasienter med 1,4 kb allelet ble knyttet til mer rask progresjon av sykdommen. I motsetning til pasienter homozygote for 1,8 kb allelet tendens til å ha en eldre alder ved diagnose og mindre avansert T, N, og TNM etapper enn andre pasienter, indikerer dette genotype kan redusere risikoen for å utvikle avansert magekreft og bli assosiert med en bedre utfallet Gjentatte regioner av genomet har blitt avvist som ikke-fungerende "junk" DNA tidligere.; Men en fersk studie fant at opptil 25% av genet arrangører i Saccharomyces cerevisiae Genomisk ustabilitet ble vist å påvirke startfasen og progresjon ved å akselerere opphopning av flere genetiske endringer som er ansvarlige for kreft celle utvikling [30]. Selv spontane rearrangements av repeterende regioner ble påvist oftere i kjønnsceller enn i somatiske celler [31], har flere studier vist gjentatte regioner er ustabile i ulike menneskelige svulster [32] - [34], inkludert GC [35]. Når vi undersøkte MUC5AC-u duplisering av et 300 bp DNA-segment i begynnelsen av denne kompliserte repeterende region er relevante i denne sammenheng. Denne duplisering er sannsynlig å ha forekommet flere ganger for å danne de større alleliske varianter, som avviker fra hverandre hovedsakelig i trinn ~300 bp. For eksempel, spekulere at det 1,4 kb-allelet ble dannet ved denne duplisering fra den 1,1 kb-allele, som er den vanligste allelet i vårt studiepopulasjonen. Denne duplisering hendelse kan være forbundet med genom ustabilitet som er mer inngående involvert i tumordannelse, utvikling og metastasering av magekreft. Det er rapportert om lignende duplisering hendelser i store sentrale repetitive eksoner av MUC5AC product: [36]. Selv om vi ikke oppnår nye sekvenser skille dem med referansesekvensen i tre utvalgte GC pasienter, fra 1.1, 1.4 og 1.8 kb allel DNA-fragmenter, vi fant mange SNPs, som muligens kan brukes som fullmektig for allel størrelser og i sterk LD med andre genetiske markører utenfor regionen, i tillegg til lengde forskjeller. På grunn av stor kompleksitet, lengde, høy likheten i hele regionen, og grensene for sekvensering teknikk, kunne vi ikke sekvensere hele regionen av DNA amplikonene fra alle fag; dermed har andre sekvense funksjoner og genetiske varianter ikke blitt avslørt svært sannsynlig. Dessuten kan vi ikke si om det er mer dramatiske genetiske mutasjon hendelsene skjedde i genomet DNA av kreft vev som vil bli mer utfordrende, men sannsynligvis mer produktiv. Så langt vi kjenner til, er dette første rapporten å vise sammenhengen mellom genetisk variasjon i MUC5AC-u Takk forfatterne takker Dr. Xiaowei Yang for henne teknisk support, statistisk analyse og gjennomtenkt diskusjon. Vi erkjenner alle fagene i studien, og innsatsen til sine slektninger.
promotoren ble undersøkt i 230 pasienter med GC og 328 kreftfrie kontroller. Alleler på 1,4 og 1,8 kb var signifikant mer utbredt i GC gruppe enn i kontrollgruppen. I kontrast, 2,3 og 2,8 kb lene skjedde ved betydelig lavere frekvenser i pasienter enn i kontrollene. Alleler ble deretter klassifisert i mottakelige (S; 1,4 og 1,8 kb), beskyttende (P; 2,3 og 2,8 kb) og null (N, alle andre alleler) kategorier med hensyn til deres binding med mottakelighet for GC. Personer med genotype SS hadde en 2,7 ganger økt risiko for GC forekomst, men PN genotype var assosiert med en betydelig redusert risiko for denne kreftformen. Videre homozygot eller heterozygote personer med en eller to kopier av 1,4 kb allelet viste en tidligere debutalder og mer avansert metastase stadium sammenlignet med pasienter uten dette allelet (Bonferroni korrigert p = 1,35 × 10 -4 og 6,60 × 10 -4 tilsvarende), mens homozygot pasienter med to kopier av 1,8 kb allelet var knyttet til mindre avansert GC TNM stadium. Våre resultater tyder på at visse genetiske variasjoner i MUC5AC
oppstrøms repeterende regionen er knyttet til mottakelighet og progresjon av GC
Upstream Komplekse Gjentatte Region Lengde Polymorfisme er forbundet med følsomhet og klinisk stadium av magekreft. PLoS ONE 9 (6): e98327. doi: 10,1371 /journal.pone.0098327
, kan bidra til kreftutvikling av mage epitelceller [2] - [4], bare en brøkdel av befolkningen som er utsatt for slike risikofaktorer utvikle GC i løpet av livet. Dette tyder på at genetiske faktorer spiller en avgjørende rolle i å bestemme en persons mottakelighet for GC [5], [6].
. viste at Muc2
- /- mus utvikler adenomer i tarmen som pågår til invasive adenokarsinomer [9], noe som tyder på en beskyttende rolle for MUC2 i tarm tumorigenesis
genekspresjon og deretter bidra til en enkeltpersons mottakelighet for magekreft.
oppstrøms regulering regionen og rundt identifisert en komplisert repeterende region (kalt MUC5AC-u
repeterende region). Vi foretok denne case-control studie for å bestemme arten og omfanget av genetisk polymorfisme i denne regionen, og å utforske sammenslutning av hver genetisk variant med forekomst og progresjon av GC.
Metoder
genet, inkludert histon H3 lysin 27 acetylering (H3K27AC) status, transkripsjonsfaktorbindingsseter, vanlige single-nukleotid polymorfismer (SNPs), og repeterende sekvens genomisk funksjonene i oppstrømsområdet. DNA-sekvensen av oppstrøms regionen ble lastet ned fra Ensembl (http://useast.ensembl.org/Homo_sapiens/Info /Index).
Etikk uttalelse
forsøkspersonene
Prøver og DNA-ekstraksjon
Vurdering av allel størrelser
repeterende region genotyping ble utført ved anvendelse av polymerase kjedereaksjon (PCR); den genspesifikke primer-sekvenser som ble anvendt var som følger: 5'-følelse TCCACCCTAACCCTGTCAGCCGC-3 '; antisense-5'- GTGGCAGGAGTGTGGGGAAAGG G-3 '. PCR-amplifisering av DNA ble utført i et totalt reaksjonsvolum på 50 ul, inneholdende 100 ng genomisk DNA, 0,2 uM av hver primer og 25 ul prime Max-DNA-polymerase (Takara, Japan). PCR ble utført i en 9700 Thermacycler (Perkin-Elmer, CA, USA) som følger: en 5 minutters innledende denaturering ved 94 ° C, etterfulgt av 30 sykluser på 10 sek ved 98 ° C og 2 minutter ved 68 ° C. PCR produktene ble analysert ved gel elektroforese (1 volt /cm) i TAE buffer gjennom 1,0% agarosegel.
DNA-sekvensering analyse
Statistisk analyse
repetitive regionens genotyper mellom kontroller og GC pasienter. ORS ble estimert ved hjelp av naturlig logaritme og standardfeil. Chi-squared test eller Fishers eksakte test ble anvendt for sammenligning av kliniske og patologiske karakteristika for pasienter. For å tillate multiple sammenligninger, ble p-verdiene korrigert (PC) ved hjelp av Bonferroni korreksjon; pc = p × 31 som, over hele studien ble 31 statistiske tester utført. Alle testene var tosidig, med pc. ≪ 0,05 ansett for å være statistisk signifikant
repetitive omegn
oppstrømsregion identifisert en komplisert 1710 bp repeterende region (kalt MUC5AC-u
repeterende region) ligger mellom nukleotidene -3162 til -1452 oppstrøms fra ATG initieringskodon ( Figur 1). Denne posisjonen er umiddelbart nedstrøms for en genomiske lokuset med evnen til å binde flere transkripsjonsfaktorer. MUC5AC-u
repeterende region inneholder mange avbrutte uregelmessig gjentakelser av forskjellige lengder og er en komplisert kombinasjon av mikro (f.eks CTCA), minisatelitt (f.eks CATTCACT eller CATTCACTCATT) og megasatellite (f.eks ACCCATTCACTCACTCACTTATTCACTC) gjentas. På 5 'regionen, ble en 300 bp sekvens funnet å være duplisert nøyaktig, head-to-tail.
Study befolkningen
Association of repeterende regionens genotyper med risikoen for GC
repeterende region. Åtte lene med usammenhengende størrelser fra 1,1 til 2,8 kb ble identifisert i dette Han kinesiske befolkningen (figur 2). Den 1,1 kb allel var mest vanlig, 1,8 og 2,0 kb lene var mindre vanlig, og de andre var alle relativt uvanlig (tabell 1).
repeterende region lene blant pasienter med GC skilte seg vesentlig fra det som finnes i kontroller (χ 2 = 58,44, p = 3,09 × 10 -10). For ytterligere analyse, ble sammenligninger av allelfrekvenser mellom pasienter og kontroller gjøres individuelt for hvert allel, ved hjelp av Fishers test (tabell 1). De 1,4 og 1,8 kb lene var signifikant mer utbredt hos pasienter med kreft enn i kontrollgruppen (3,9% vs
0,0%, pc = 3,00 × 10 -6;. 35,4% vs. 25,8%, pc = 1,56 x 10 -2, henholdsvis). I tillegg er frekvensene av de 2,3 og 2,8 kb-allelene var signifikant lavere i pasienter med cancer enn i kontrollene (3,3% vs. 9,0%, p = 1,51 x 10 -4; 0,0% mot 1,8%, p = 0,002 , henholdsvis), og de multiple sammenligninger korrigerte p-verdier var 4,68 x 10 -3 for de 2,3 kb og 0,062 (tanke) for 2,8 kb-allelet. Ingen signifikante forskjeller ble funnet ved frekvensene til andre alleler mellom saker og kontroller ble sammenlignet.
repeterende region genotyper ble helt identifisert i vårt tilfelle-kontroll befolkningen (tabell S3), genotypene ble deretter definert som NN, SN, PN, SP, SS, og det var ingen PP genotype i vår kohort. Den vanligste genotype (NN) ble betegnet som referansegruppen. Personer med homozygot genotype SS hadde en 2,7 ganger økt risiko for GC forekomst (OR = 2,683, 95% KI = 1,554 til 4,361, pc = 0,012; tabell 2). PN genotype var assosiert med en betydelig redusert risiko for GC (OR = 0,257, 95% KI = 0,116 til 0,569, pc = 0,031). Ingen av de heterozygote genotyper SN og SP var forbundet med en endring i risiko for GC (begge p > 0,05).
Kliniske og patologisk kjennetegn ved diagnostisering av GC pasienter med ulik MUC5AC-u
repetitive regioner
repeterende regioner på 1,4, 1,8 eller 2,3 kb separat
repeterende region; 35 pasienter var homozygot for dette allelet. Homozygot pasienter tendens til å ha en eldre debutalder (≥ 50 år), og mindre avanserte T (TIS-T3), N (N0), og TNM (stadium 0-II) trinn sammenlignet med pasienter som ikke var homozygot for 1,8 kb allel (5,7% vs. 23,1%, p = 0,021, 60,0% vs. 35,4%, p = 0,006, 51,4% vs. 29,2%, p = 0,010, 68,6% vs. 37,9%, p = 7,43 × 10 -4, henholdsvis), selv om de fleste av de nominelt signifikante p-verdiene ikke overlevde Bonferronikorreksjon (tabell 4)
Analyse av repeterende region ustabilitet i kreftvev
repetitive regioner forskjellig i lengde mellom kreft, para-karsinom og omkringliggende normalt vev fra 36 GC pasienter. Resultatene viste ingen forskjeller i båndmønster mellom para-karsinom og normale vev i alle 36 pasienter; imidlertid, ble lengde endringer observert i DNA-prøver av kreftvev i to GC pasienter (figur 3). I begge tilfeller ble bånd detektert som viser et skifte fra lange alleler i kreftvevet til korte alleler i para-karsinom vev. I ett tilfelle, en allel flyttet fra 2,0 kb til en roman, 0,9 kb allel, og i en annen sak, en allel flyttet fra 2,3 kb til 1,4 kb. Blant de 36 mage kreftpasienter som ble testet, hyppigheten av kreft-relaterte genom omorganisering i MUC5AC-u
repetitive regionen var 5,6%.
Sanger-sekvensering av 1,1, 1,4 og 1,8 kb alleler fra tre GC pasientenes
repeterende region sekvens er nøyaktig duplisert i en head-to-tail mønster.
Diskusjoner
arrangøren med risikoen for forekomst og progresjon av GC. Vår studie ble foreslått av de ulike biologiske funksjoner av MUC5AC hos friske og syke tilstander, den unike plasseringen av regionens potensial regulere genuttrykket, svært dynamisk natur repeterende sekvens, og effekten av denne ustabiliteten på å generere nye mutasjoner.
repetitive regionen var svært polymorfe, med åtte forskjellige alleler (pluss en 0,9 kb allel i kreftvev fra en GC pasient) å være til stede i en Han kinesisk befolkning fra det nordøstlige Kina. Basert på fordeling og forskjeller i allele frekvenser mellom GC pasienter og kontroller, ble disse åtte lene klassifisert i mottakelige alleler (S: 1,4 og 1,8 kb), beskyttende alleler (P: 2,3 og 2,8 kb), og null-alleler (N: den andre). Personer som bærer to mottakelige alleler (SS) hadde en 2,7 ganger økt risiko for å utvikle GC, og genotype PN var assosiert med en redusert risiko for magekreft. Våre funn tyder på at genetisk variasjon i denne region er signifikant assosiert med mottakelighet for GC, og således legge til den eksisterende bevis for at endringer i MUC5AC-ekspresjon er involvert i patogenesen av denne ondartet sykdom.
genom inneholder repeterende sekvenser [23]. En tilsvarende fordeling av tandem gjentar i arrangører av Homo sapiens
gener også vist at gener drevet av gjentatte holdig arrangører hadde signifikant høyere forekomst av transkripsjonen divergens [23]. En rekke studier har vist at mange variasjoner i repeterende regioner av promotere påvirker genekspresjon og bidra til genetisk disposisjon for forskjellige humane lidelser [24] - [26], og for kreft, så vel [27] - [29]. Flere molekylære mekanismer kan ligger bak effektene av repeterende regioner i arrangører på genekspresjon; for eksempel kan de endre antallet transkripsjonsfaktorbindingsseter, genererer endringer i avstanden mellom kritiske promotorelementene, modulering av aktiviteten til RNA-bindende proteiner eller påvirke kromatinstruktur [23]. Ifølge Encyclopedia of DNA Elements (KODE) datasett, tilgjengelig for visualisering og nedlasting via UCSC Genome Browser (http://genome.ucsc.edu/), regionen inneholder MUC5AC-u
repeterende region inneholder klynger av kjente transkripsjonsfaktorbindingsseter og er beriket for histon H3 lysin 27 acetylering (H3K27ac), en pålitelig markør for aktiv kromatin. Dermed lengde varianter av denne repeterende regionen kan ha betydelig innvirkning på DNA-strukturen og transkripsjon faktor bindende, og dermed på genregulering. Derfor kan vårt funn av en sammenheng mellom lengden på de repeterende område, og en endring i GC risiko forklares ved endringer i MUC5AC-nivåer. Dette vil bli undersøkt i fremtidige studier, som vil undersøke om de 1,4 og 1,8 kb alleler forbedre promoter aktivitet og hvis 2,3 og 2,8 kb lene undertrykke den. Slike studier vil bidra til å avsløre den eksakte rolle denne regionen spiller i utvikling og prognose for GC.
repeterende region lengde i DNA fra normale og kreft vev fra noen GC pasienter, fant vi to eksempler på lengde endringer. Begge konvertert lang tid å korte alleler, og 1,4 kb allel, forbundet i vår studie med en økt risiko for GC, dukket opp i ett tilfelle. Selv om genetiske omleiringen frekvens var forholdsvis lav, impliserer dette resultat at ustabiliteten ved dette locus bidrar til patogenesen av magekreft i noen tilfeller.
repeterende region og magekreft risiko. Vi har vist visse genetiske lengde varianter i den repeterende regionen rundt MUC5AC
promoter er signifikant assosiert med mottakelighet for GC, og med sine kliniske faser. Potensielle, storskalaforsøk, samt veldesignede mekanistiske studier er nødvendig for å validere våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Multiple sekvens innretting av MUC5AC-u repetitive områdevarianter. PCR-amplikoner av de 1,1 kb, 1,4 kb og 1,8 kb-allelene fra magekreft vev DNA ble sekvensert ved hjelp av Sanger-sekvenseringsteknikken. A.1.1 kb full sekvens. B. 1,4 kb full sekvens. C. 1,8 kb allele sekvens med et gap på 3 'siden
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
Utdeling av utvalgte egenskaper i mage krefttilfeller og kontroller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
TNM stadier i tilfeller av magekreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s003 plakater (DOC)
tabell S3.
Fordeling av MUC5AC-u repetitive regionens genotyper i magekrefttilfeller og kontroller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s004 plakater (DOC)
Utett tarm og mikrobiell dysbiose kan bidra til cytokinstorm i alvorlig syke COVID-19-tilfeller
Munnhygiene og alvorlighetsgraden av COVID-19-forbindelsen
Tarmimmunceller kan være ansvarlige for metabolismeendringer, finner studier
Vanlig genetisk variant forklarer hvorfor immunterapi ofte mislykkes ved Crohns sykdom
Parkinsons sykdom kan forebygges av tarmmikrober
Proteinbud fra menneskelig mikrobiom kaster lys over menneskers helse
Mikrober knyttet til hjerteinfarkt finner studier
En studie avslørt på ESC -kongressen 2019 i Paris sist helg avslører at unormal mikrobepopulasjon i kroppen kan føre til svekkelse av de stabile koronarplakkene og føre til at de løsnes og fører til h
Forskning kobler SARS-CoV-2 prevalens,
sykehusoverflater og pasientmikrobiomer Forskere fant et høyere bakterielt mangfold i SARS-CoV-2 pasientrom og overflater i rommet, antyder at bakteriell mangfold kan spille en rolle i virusoverførin
De første funnene fra Human Microbiome Project utløste "hundrevis av påfølgende studier"
Human Microbiome Project (HMP) er et initiativ utviklet av National Institutes of Health for å karakterisere det menneskelige mikrobiomet hos både friske voksne og hos personer med spesifikke forhold.