PLoS ONE: Endring av kroppsvekt og Macrophage Hemmende cytokin-en under kjemoterapi ved avansert ventrikkelkreft: Hva er deres kliniske betydningen

Abstract

Bakgrunn

Vekttap i avansert magekreft? (GC) er allment anerkjent for å være en prediktor for dårlig overlevelse. Imidlertid har svært få studier undersøkte vekttap som oppstår under kjemoterapi. Derfor fokuserte vi på vekttap i løpet av kjemoterapi hos pasienter med avansert GC og undersøkt konsentrasjonene av makrofag hemmende cytokin-en (MIC-1), som har blitt anerkjent som en sannsynlig årsaksfaktor i anoreksi og vekttap.

Metoder

Vi analyserte 384 pasienter med inoperabel lokalavansert eller metastatisk GC mottar førstelinje kjemoterapi. Pasientene ble tildelt en av to grupper på grunnlag av deres vektendring under kjemoterapi: > 3% vekttap og ≤3% vekttap. Serum MIC-1 og C-reaktivt protein (CRP) konsentrasjoner ble også vurdert hos disse pasientene

Resultater

>. 3% vekttap gruppe hadde kortere total overlevelse (OS; 12,0 måneder vs.
17,5 måneder, P
= 0.000) enn ≤3% vekttap gruppe, og overlevelse bedre hvis vekttapet ble reversert i løpet av kjemoterapi. Selv om MIC-1-konsentrasjoner ikke var korrelert med vekttap før ( P
= 0,156) eller under kjemoterapi ( P
= 0,164), det korrelerte signifikant med CRP-konsentrasjonen ( P
= 0,001). Videre forhøyede MIC-1-konsentrasjonene før kjemoterapi ( P
= 0,017) og økt MIC-1-konsentrasjonene under kjemoterapi ( P
= 0,001) ble begge funnet å være prediktorer for dårlig OS.

Konklusjoner

endringer i kroppsvekt under kjemoterapi kan påvirke prognosen hos pasienter med avansert GC, og MIC-1 kan være en potensiell forutsigbar og prognostisk biomarkør hos pasienter.

Citation: Lu Z, Yang L, Yu J, Lu M, Zhang X, Li J et al. (2014) Endring av kroppsvekt og Macrophage Hemmende cytokin-en under kjemoterapi ved avansert ventrikkelkreft: Hva er deres klinisk betydning? PLoS ONE 9 (2): e88553. doi: 10,1371 /journal.pone.0088553

Redaktør: Yuan-Jia Chen, Peking University Cancer Hospital, Kina

mottatt: 29 oktober 2013; Godkjent: 08.01.2014; Publisert: 28 februar 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Vekttap er vanlig hos kreftpasienter, og dette kan skyldes redusert næringsinntak, så vel som økt energiforbruk mediert av metabolske endringer forårsaket av tumor [1]. Omtrent 80% av pasienter med øvre gastrointestinal kreft har betydelig vekttap [2].

Tidligere studier har undersøkt effekten av vekttap før kjemoterapi på utfallet av avansert GC [3], [4]. Mekanismen for vektreduksjon under kjemoterapi er forskjellig fra den til vekttap før kjemoterapi på grunn av rollen spilt av kjemoterapi og kjemoterapirelatert toksisitet på kroppsvekt. Siden kjemoterapi-relaterte faktorer er midlertidige, rettet vi å undersøke om vekttap som oppstår under kjemoterapi var et forbigående fenomen, og om det hadde noen klinisk betydning. En studie på pasienter med stadium III epitelial ovarialcancer indikert at vektendring under primær kjemoterapi var en potensiell prognostisk faktor for OS [5]. Det er uklart, men hvis vektendring under kjemoterapi potensielt kan påvirke overlevelse av pasienter med fremskreden GC.

MIC-1, et divergerende medlem av den transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) superfamilien som er produsert av makrofager i respons til aktivering [6], er til stede i sirkulasjon av individer med en normal rekke 150-1,150 pg /ml [7], [8]. Det uttrykkes ved høye konsentrasjoner i løpet av inflammasjon [9]. Sekresjon av høye konsentrasjoner av MIC-1 er også blitt rapportert i flere typer kreft [10] - [12], og rollen til denne faktoren har vært mye studert, inkludert dens rolle i tumorgenisitet i malignt melanom [13], invasivitet av magekreft [14], og dårlig overlevelse i kolorektal kreft [15]. Nylig har MIC-1 er funnet å være involvert i reguleringen av appetitt og energilagring [16], [17]. I en studie som involverte en liten gruppe pasienter med kakektiske prostatakreft, ble serum MIC-1-konsentrasjonene signifikant assosiert med vekttap [17]. Men, spesielt endringer i MIC-1-konsentrasjonen under kjemoterapi i avanserte GC pasienter forblir den kliniske betydningen av MIC-1 for å bli forstått.

Derfor ønsket vi å finne ut om vekttap oppstår under kjemoterapi påvirkninger behandlingsresultatene og hvis endringer i serum MIC-1-konsentrasjonene er korrelert med vekttap og overlevelse hos pasienter med avansert GC.

pasienter og metoder

Etikk uttalelse

Denne studien var godkjent av Medical Ethics Committee of Peking University Cancer Hospital (Beijing, Kina) og ble utført i henhold til Helsinkideklarasjonen prinsipper. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltagerne for deres informasjon skal lagres på sykehuset database og brukes for fremtidig forskning.

Pasienter og datainnsamling

Detaljerte kliniske data fra pasienter behandlet ved gastrointestinal Onkologisk avdeling på Peking University Cancer Hospital ble registrert i en jevnlig oppdatert elektronisk database. Kriteriene som følger med: (1) kjemoterapi-naive pasienter med patologisk bekreftet, inoperabel lokalavansert eller metastatisk GC, (2) pasienter som fikk førstelinje kjemoterapi, og (3) pasienter med en forventet levealder ≥3 måneder. Alle pasientene gitt skriftlig informert samtykke før du mottar kjemoterapi.

Hele blodprøver ble innhentet før og på slutten av førstelinje kjemoterapi for analyse av MIC-1 og CRP-konsentrasjoner i serum. En sunn kontroll kohort bestående av laboratorie- og sykehuspersonalet ble rekruttert for komparativ MIC-en analyse ( n
= 129, 54 menn og 75 kvinner, median alder, 44 år, range, 20-80 år). Eksklusjonskriterier for kontrollene inkludert siste vektendring, noen sykdom eller graviditet.

Vekttap før kjemoterapi ble registrert ved direkte avhør av pasientene i løpet av en foreløpig ansikt-til-ansikt vurdering av legen på sitt første besøk . Pasientene ble spurt om de hadde mistet noe vekt siden deres sykdom begynte. De som rapporterte vekttap ble deretter spurt om de visste at deres stabil vekt før sykdommen. Omfanget av vekttap før kjemoterapi ble beregnet som en prosentandel ved å sammenligne den målte vekt med den rapporterte vekt. Pasientene ble veid på hver kjemoterapi besøk, og et erfarent team av sykepleiere registrerte dataene. Alle pasientene ble veid på våren balanse vekter uten sko og mens iført samme type pasient kjoler hver gang. Omfanget av vektendring under kjemoterapi ble bestemt ved å sammenligne den forbehandling kroppsvekt (W1) med kroppsvekt ved hvert besøk kjemoterapi (W2). En relativ endring i kroppsvekt ble beregnet som en prosentandel i henhold til følgende formel: (W2-W1) /W1 × 100%

giftighet ble registrert ifølge National Cancer institusjon (NCI) Common Toxicity Criteria versjon. 3.0 (CTC 3.0) ved direkte avhør, fysisk undersøkelse og laboratorieprøver. Objektiv respons på behandlingen ble klassifisert ved hjelp av Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.0) hver 6. uke. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble beregnet fra datoen for det første besøket til datoen for sykdomsutvikling og død, henholdsvis.

Serum MIC-1-konsentrasjonene

serum~~POS=TRUNC MIC-1-konsentrasjoner (pg /ml) ble bestemt ved anvendelse av en følsom in-house-sandwich enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA), som beskrevet tidligere [7], [18]. Alle prøvene ble analysert ved minst to ganger, og variasjonskoeffisienten mellom prøvene var mindre enn. 10%

systemisk inflammasjon

systemisk inflammasjon ble bestemt ved CRP. Rutinemessige laboratoriemålinger av CRP ble utført før førstelinje kjemoterapi. Grensen for påvisning av CRP-analysen var < 0,3 mg /l, med øvre grense for normalverdier blir < 10,0 mg /l. I området for de målinger, variasjonskoeffisient for disse metodene var mindre enn 5% som etablert ved rutine kvalitetskontroll. En CRP konsentrasjonen av > 10,0 mg /l ble anvendt for å definere en akutt fase-protein respons

Statistiske metoder

SPSS (versjon 13.0) statistisk programvare ble anvendt for statistiske analyser.. En mottaker-drift karakteristikk (ROC) kurve ble konstruert for å bestemme den optimale sensitivitet og spesifisitet, etterfulgt av bestemmelse av cut-off-verdien for serum MIC-1-konsentrasjonene. Serum MIC-1 data ble presentert som boksplott. Milde uteliggere (MIC-1 konsentrasjons > 1,5 ganger interkvartilt rekkevidde (IQR) over tredje kvartil) var representert ved sirkler. For klarhets skyld, ble Y-aksene er begrenset til et maksimum MIC-en konsentrasjon på 8000 pg /ml. Univariat overlevelse analyse ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier metoden med log rank test. Multivariat overlevelsesanalyse ble utført ved hjelp av en Cox regresjonsmodell inkludert alle kjente prognostiske variabler. Alle P
verdiene var tosidig og en P
verdien av < 0,05 ble betraktet som signifikant

Resultater

Pasient egenskaper
<. p> Fra april 2004 til september 2011, ble 384 pasienter funnet kvalifisert for studiet. Av disse 96 (25,0%) hadde lokalavansert sykdom og 50 (52,1%) fikk gastrektomi med utvidet lymfeknute disseksjon (D2) etter førstelinje kjemoterapi. Den siste datoen for oppfølging var 1 september 2012, og 21 pasienter (5,5%) ble ikke fulgt opp. På denne tiden, 264 pasienter (68,8%) døde og median OS var 13,9 måneder. De detaljerte pasientkarakteristika er oppført i Tabell 1.

Forholdet mellom MIC-1 med vekttap og systemisk inflammasjon

Vekttap.

Av de 368 pasientene med data for vekt endring før kjemoterapi, hadde 244 (66,3%) pasienter mistet en median på 8,8% (interkvartilt område, 6,2 til 14,1%) av kroppsvekten. Av de 384 pasientene med data for vektendring under kjemoterapi, hadde 244 (63,5%) pasienter mistet en median på 5,5% (interkvartilt område, 3.5 til 8.4%) av sin kroppsvekt.

MIC-1.

Blodprøver prøver~~POS=HEADCOMP av 217 pasienter var tilgjengelige for analyse av MIC-1-konsentrasjonene før kjemoterapi. Serum MIC-1-konsentrasjonene ble funnet å være forhøyet hos pasienter med avansert GC sammenlignet med friske kontroller ( P
= 0.000; Figur 1a). MIC-1 verdier før kjemoterapi korrelert verken med histologisk differensiering ( P
= 0,722) og heller ikke med tumorstadium ( P
= 0,439). Basert på resultatene av ROC-analyse ble cut-off-verdi som er definert som 1120 pg /ml, og følsomheten og spesifisiteten av analysen var 61,3% og 77,5%, respektivt (figur 1B). Ved slutten av den første-linje kjemoterapi, ble blodprøver fra 133 pasienter ble oppnådd for analyse av MIC-1-konsentrasjonene. Pasientene ble gitt til to grupper på grunnlag av endringen av deres MIC-1-konsentrasjoner: økning gruppe (MIC-en økning av > 20%; 78 pasientene, 58,6%) og ikke-økning gruppe (MIC-en økning av ≤20 % eller avtar; 55 pasienter, 41,4%). .. (Tabell 1)

MIC-1 og vekttap

serum MIC-1-konsentrasjonene korrelerte ikke med vekttap før kjemoterapi ( P
= 0,156; figur 1C). Selv om forholdet mellom MIC-en økende var høyere hos pasienter med >. 3% vekttap under kjemoterapi enn hos pasienter med ≤3% vekttap (59,0% vs
41,0%, P
= 0.081;.. tabell 1), gjorde forskjellen ikke statistisk signifikant

MIC-1 og systemisk inflammasjon

av de 217 pasienter med serum CRP konsentrasjonsdata før kjemoterapi, 66 (30,4 %) hadde CRP > 10,0 mg /l. Den serum MIC-1-konsentrasjonene var høyere hos pasienter med CRP > 10,0 mg /l enn hos pasienter med CRP ≤10.0 mg /l. ( P
= 0,001; figur 1D)

Univariat og multivariate analyser av risikofaktorer for OS

Univariat analyse viste at KPS før kjemoterapi, histologisk differensiering, scene, peritoneal metastaser, kjemoterapi sykluser, objektiv respons, gastrektomi etter kjemoterapi, vekttap under kjemoterapi, vekttap før kjemoterapi, MIC-1 før kjemoterapi og MIC-en endring i løpet av kjemoterapi var signifikante prediktorer for OS (tabell 2). I Cox regresjonsmodell, inkludert alder, KPS før kjemoterapi, histologisk differensiering, scene, peritoneal metastaser, kjemoterapi sykluser, objektiv respons, vekttap under kjemoterapi og vekttap før kjemoterapi, alle variabler bortsett fra alder og peritoneal metastaser var uavhengige risikofaktorer for OS . Når du legger til MIC-1 før kjemoterapi og MIC-en endring i løpet av kjemoterapi til modellen, kun data for 133 pasienter med MIC-1-verdier ble analysert og både MIC-1 før kjemoterapi og MIC-en endring i løpet av kjemoterapi var uavhengige risikofaktorer for OS (Tabell 3)

Effekt av vektendring under kjemoterapi på PFS og OS

384 pasienter ble klassifisert i en av fire grupper på grunnlag av deres trend i vektendring under kjemoterapi. gruppe 1 inkluderte pasienter som viser en fortsatt nedgang i vekt ( n
= 181); gruppe 2 inkluderte pasienter med vekt første økt og deretter redusert ( n
= 39); gruppe 3, pasienter med vekt først redusert og deretter økes ( n
= 57); og gruppe 4, pasienter med økende vekt ( n
= 107). I de 334 pasienter som ikke mottok gastrektomi etter kjemoterapi, ble de midlere PFS anslått til å være 4,7, 5,4, 6,3, og 7,0 måneder i gruppene 1, 2, 3, og 4 henholdsvis ( P
= 0,045) . Median OS ble anslått til henholdsvis 11,8, 13,4, 16,3 og 18,4 måneder i gruppe 1, 2, 3 og 4. ( P
= 0,003; figur 2A)

I løpet av kjemoterapi pasienter med > 3% vekttap hadde kortere PFS (5,2 måneder vs
6,2 måneder;. P
= 0,032) enn de med ≤3% vekttap. På samme måte av de 384 pasientene, pasienter med > 3% vekttap hadde kortere OS (12,0 måneder vs
17,5 måneder;. P
= 0,000; figur 2B) enn de med ≤3 % vekttap. Videre i > 5% vekttap før kjemoterapi gruppe pasienter med ≤3% vekttap under kjemoterapi hadde lengre OS forhold til de med >. 3% vekttap (13,2 måneder vs
9,8 måneder; P
= 0,004; figur 2C). Denne trenden kan også bli funnet i ≤5% vekttap før kjemoterapi gruppen (23,0 måneder vs
16,0 måneder;. P
= 0,001; figur 2D)

. serum MIC-1 konsentrasjoner og prognose

i de 217 pasientene med MIC-1-konsentrasjonene før kjemoterapi, den høye MIC-1-konsentrasjonen gruppe (> 1120 pg /ml) hadde kortere OS (11.9 måneder vs .
16,7 måneder; P
= 0,015; figur 3A) sammenlignet med pasienter med lave MIC-1-konsentrasjonene (≤1120 pg /ml). Men PFS var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene med høy og lav MIC-1 grupper før kjemoterapi ( P
= 0,443).

Av de 133 pasientene med MIC-1 data etter kjemoterapi , OS var kortere i MIC-en økning gruppen enn i den ikke-økning gruppen (13,0 måneder vs
17,8 måneder;. P
= 0,030; figur 3B). Tilsvarende PFS var ikke signifikant forskjellig mellom disse to gruppene ( P
= 0.900). Videre blant pasienter med serum MIC-1 ≤1120 pg /ml før kjemoterapi, pasienter som viser økning i MIC-1-konsentrasjonen under kjemoterapi hadde kortere OS enn pasienter som viser ingen økning i MIC-1 (16,0 måneder vs.
26,7 måneder; P
= 0,035; figur 3C). Denne trenden ble også funnet i gruppen av pasienter med serum MIC-en var >. 1120 pg /ml før kjemoterapi, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (11,5 måneder vs
13,1 måneder; P
= 0,078;. Figur 3D)

Diskusjoner

Flere studier har tidligere rapportert at vekttap før kjemoterapi er assosiert med dårlig overlevelse hos kreftpasienter, særlig hos pasienter med GC [3] , [4], [19], [20]. Resultatene av denne studien viste også at vekttap på >. 5% før kjemoterapi spådd dårlig overlevelse hos pasienter med avansert GC

Pasienter med gastrointestinale og lunge kreft hvis vekten stabilisert mens kjemoterapi hadde signifikant bedre PFS og OS enn pasienter som viser videre vekttap [3], [20]. Derfor, ikke vekttap i løpet av kjemoterapi påvirke utfallet hos pasienter med avansert GC? Nøyaktig hvor mye vekttap er for mye?

I denne studien, fire mønstrene i vektendring ble definert, og resultatene bekreftet at vektendring mønster påvirket behandlingsresultatet. Pasienter med vekttap under kjemoterapi hadde dårlig PFS og OS. Hvis vekttapet ble reversert i løpet av kjemoterapi, overlevelse forbedret. Dette tyder på at noen metode for å hindre vekttap eller rask vekt restaurering potensielt kan bedre prognosen hos disse pasientene.

Vi har så fokusert på det andre spørsmålet om hvor mye vekttap er for mye. Til og med vekttap på 5% forandrer målbare fysiologiske parametre, slik som immunrespons, resultater fra lunge og hjertefunksjonstester, og autonom regulering, og responsen på kjemoterapi kan endres ved vekttap [21]. I den eneste studien evaluere betydningen av vekttap i en stor gruppe pasienter som får kjemoterapi, ble det rapportert at vekttap på enda 5% før kjemoterapi hatt en betydelig negativ effekt på overlevelse [22]. For å undersøke hvorvidt subtil vekttap på mindre enn 5% var signifikant, undersøkte vi effekten av 1, 2, 3, og 4% vekttap på overlevelse i den foreliggende undersøkelse. Multivariat analyse viste at > 3% vekttap under kjemoterapi var en uavhengig prognostisk indikator på dårlig OS. Derfor >. 3% vekttap under kjemoterapi hos pasienter med avansert GC kan varsle onkolog til en dårligere prognose og behovet for tidlig intervensjon for å løse vekttap

Tiltak for å ta vekttap hos kreftpasienter, slik som anti-inflammatorisk terapi [23] - [25], ernæringsstøtte [26] - [30] og trening [31], [32], er blitt undersøkt i lang tid. Selv om noen oppmuntrende resultater har vært, er det fremdeles mangelen på en adekvat bevis base for sin behandling [33].

MIC-1 ble først identifisert som et appetitt regulator da det ble oppdaget at dets overekspresjon i kreft og andre sykdommene fører til anoreksi /kakeksi [17]. Johnen et al
. [17] fant at MIC-1 virker på TGF-beta RII reseptorer i hypothalamus nevroner, reduserer nevropeptid Y uttrykk, og øker pro-opiomelanocortin uttrykk, som kan redusere appetitten. Overekspresjon av MIC-1 /GDF15 i mus førte ikke til noen reduksjon i energiforbruket som bestemt ved indirekte kalorimetri, noe som ytterligere fremhever betydningen av redusert matinntak til den tilhørende reduksjon i kroppsvekt, fedme og muskelmasse. Videre fant studien at forhøyet serum MIC-1-konsentrasjonene ble forbundet med betydelig vekttap som kan reverseres ved hjelp av antistoffer til MIC-1, og serum MIC-1-konsentrasjonene var signifikant assosiert med vekttap hos pasienter med cachectic prostatakreft. Derfor hypotese vi at høy serum MIC-1-konsentrasjon kan føre til vekttap ved å redusere appetitten i avanserte GC pasienter. I den foreliggende studien, serum MIC-1-konsentrasjonene var høyere hos pasienter med avansert GC enn i kontrollene. Men vi klarte ikke å vise en statistisk signifikant sammenheng mellom MIC-1 konsentrasjoner og vekttap før eller under kjemoterapi. Disse funnene er delvis i tråd med det som er rapportert i en tidligere studie som viste ingen sammenheng mellom MIC-1 serumkonsentrasjon og ernæringsstatus hos pasienter med esophagogastric kreft [34]. Slike resultater kan skyldes den komplekse flere faktorer som styrer inntaket av mat og kanskje fordi de sirkulerende MIC-1-konsentrasjonene er ganske enkelt ikke tilstrekkelig til å overvinne forhøyet regulatoriske mekanismer og indusere vekttap i avanserte GC-pasienter [34].

noen studier har også indikert at serum MIC-1-konsentrasjonen var nært forbundet med systemisk inflammasjon [6], [34]. Selv om den eksakte mekanismen som systemisk inflammasjon oppstår hos kreftpasienter som gjenstår å klarlagt, er det generelt akseptert at kreft-assosiert betennelse moduleres av kreftceller, vert stromale celler, og deres interaksjoner [35]. C-reaktivt protein (CRP) er en akutt fase-protein syntetisert ved hepatocytter, og dens konsentrasjon i serum økning i løpet av inflammatoriske sykdommer [36]. Vår undersøkelse viste at serum MIC-1 konsentrasjonen ble signifikant korrelert med serum CRP-konsentrasjonen, noe som tyder på at MIC-1 kan spille en rolle i etiologien av systemisk inflammasjon i avanserte GC-pasienter.

Forhøyede konsentrasjoner av sirkulerende MIC -1 har også blitt rapportert å være assosiert med tumor karakter, scene, og dårlig prognose i noen kreftpasienter [15], [34], [37]. Derfor må det undersøkes om de MIC-1-konsentrasjonene før og spesielt under kjemoterapi har klinisk betydning hos pasienter med avansert GC. I denne studien fant vi at både forhøyet serum MIC-1-konsentrasjonene før kjemoterapi og økt serum MIC-1-konsentrasjonene under kjemoterapi var uavhengige prognostiske faktorer av dårlig OS hos pasienter med avansert GC, noe som tyder på at MIC-1 kan være en potensiell prognostisk biomarkør hos disse pasientene.

dette eksplorerende studie viste at vekttap under kjemoterapi var assosiert med dårlig OS og at overlevelse bedre hvis dette vekttapet ble reversert i løpet av kjemoterapi. MIC-1 korrelerte ikke med vekttap; men det var signifikant korrelert med systemisk inflammasjon og OS, og kan være en potensiell forutsigbar og prognostisk biomarkør hos pasienter med avansert GC. Fremtidig forskning bør fokusere på mekanismen av vekttap i løpet av kjemoterapi og tiltak for å bøte vekttap, noe som bør undersøkes i prospektive studier for å vurdere muligheten for å bedre prognosen for disse pasientene.

• PLoS ONE: Pasienter med alderdom eller proksimal Svulster Dra nytte av metabolsk syndrom i Early Stage Gastric Cancer
• PLoS ONE: en kompenserende rolle NF-kB til p53 i Response til 5-FU-basert kjemoterapi i magekreft cellelinjer