PLoS ONE: Sammenhengen mellom Polymorfisme i XRCC1 Gene og behandlingsresultater for pasienter med avansert magekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse

Abstract

Bakgrunn

Mange rapporter har vist inkonsekvente resultater på forholdet mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av X-ray reparasjon kryss utfyller protein (XRCC1) gen og platina-basert kjemoterapeutiske effekt. Denne meta-analyse med sikte på å oppsummere publiserte data om sammenhengen mellom to SNPs av XRCC1 (Arg194Trp og Arg399Gln) og behandlingsresultatene av pasienter med avansert magekreft.

Metodikk /hovedfunnene

Vi hentet relevante artikler fra MEDLINE, Web of Knowledge, og China National Knowledge infrastruktur (CNKI) databaser. Studiene ble valgt i henhold til spesifikke inklusjons- og eksklusjonskriterier. Studiekvaliteten ble vurdert i henhold til de retningslinjer som er skissert av Hayden, et al. og PRISMA retningslinjer. Vi anslo odds ratio (OR) for responsrate versus ingen respons etter platinabasert kjemoterapi. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble evaluert av sammenslåtte Cox proporsjonale hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS). Vi fant ut at ingen av de XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfismer var signifikant assosiert med tumorrespons. Stratifisert analyse av etnisitet eller sensitivitetsanalyse viste også at XRCC1 SNPs ikke var i slekt med kjemoterapi respons. Pasienter med mindre variant A-allelet var sannsynlig å ha dårligere to-års overlevelse enn de med G /G genotype. Men i gruppen av fem-års oppfølging var det ingen signifikant sammenheng mellom A-allel og OS ennå.

Konklusjon /Betydning

Det er ingen bevis for å støtte bruk av XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfismer som prognostiske prediktorer for TR og PFS i mage pasienter behandlet med platinabasert kjemoterapi. Forholdet mellom mindre variant A-allel og OS krever ytterligere bekreftelse

Citation. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Sammenheng mellom Polymorfisme i XRCC1 Gene og behandlingsresultater av pasienter med avansert magekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10,1371 /journal.pone.0085357

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

mottatt: 02.08.2013; Godkjent: 26 november 2013; Publisert: 21 januar 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Denne studien er finansielt støttet av "de grunnleggende forskning Midler til de sentrale universiteter (No.2012302020209). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

på verdensbasis er magekreft den tredje vanligste årsaken til kreft dødsfall blant menn og den femte i kvinner [1]. Til tross for forbedringer i diagnose og terapi, er den totale overlevelsestiden av avanserte magekreftpasienter likevel kort. Platinumbasert kjemoterapi har vært en vanlig diett for pasienter med avansert magekreft. Men kjemoterapi følsomhet varierte bemerkelsesverdig mellom ulike pasienter.

Til nå har forskerne funnet ut at effekten av kjemoterapi er multifaktoriell. Gene polymorfismer av narkotika målgener, gener som involverer i DNA-reparasjon trasé og avgiftning trasé kan påvirke effekten av anti-kreft agenter [2], [3].

XRCC1 gen reparasjoner enkelttrådsbrudd ved å kode en protein som forsvarer pauser mens reparasjoner basen eksisjon gjennom samspill med andre proteiner [4], [5]. En annen studie viste at XRCC1 protein kan binde seg til platina-holdig DNA tomannsboliger [6]. Disse studiene antyder at XRCC1 bidrar til reparasjon av platina-indusert DNA skade. De enkeltnukleotidpolymorfi i DNA-reparasjon av veier kan endre genekspresjon og aktivitet, og derfor påvirker effektiviteten av kreftterapi og prognosen for pasienter [7]. De mest omfattende studert SNPs av XRCC1 genet er Arg399Gln (G > A, rs25487) og Arg194Trp (C > T, rs1799782). De to SNP'er har blitt rapportert å være assosiert med en endret DNA-reparasjonsaktivitet [8], [9]. Derfor kan disse SNPs endre aktiviteten til DNA-reparasjon, og dermed påvirke effekten av platina-basert kjemoterapi og prognosen for pasienter.

Noen forskere har studert sammenhengen mellom SNPs i XRCC1 genet og kliniske resultatet av magekreft pasienter [10] - [23]. Men resultatene var ikke konsekvent. Vi utførte en systemisk og meta-analyse for å vurdere bevisene om effekter av XRCC1 SNPs på effekt av kjemoterapi og total overlevelse i magekreftpasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi.

Metoder

Henting av
publiserte studier

Denne meta-analysen fokusert på studier som omhandler prognostiske implikasjon av XRCC1 SNPs hos pasienter med magekreft. Vi søkte etter relevante publikasjoner innen 1. juni ^{st, 2013 ved hjelp av elektronisk MEDLINE, Web of Knowledge og CNKI databaser med følgende begrepene "XRCC eller X-ray reparasjon kryss utfyller protein", "mage eller magekreft", "polymorfisme eller variant "," kjemoterapi eller progresjonsfri overlevelse eller total overlevelse ". Vi søkte etter studier uten språk begrensning. Videre skjermet vi titler og abstracts å identifisere relevante studier. Gjennomgangen ble begrenset til de publiserte studier og ingen kontakt ble gjort med forfatterne å få upubliserte data}

inklusjons- og eksklusjonskriterier

De inklusjonskriteriene var som følger:. (1) pasienter med avansert , tilbakevendende, eller magekreft med spredning skal histologisk eller patologisk bekreftet. (2) De gastriske kreftpasienter ble behandlet ved en hvilken som helst av de platina legemidler. (3) Studier bør inneholde informasjon til å beregne relativ risiko (dvs. ORS, timer) og 95% CIS for prognostisk effekt av magekreft. (4) SNP'er i XRCC1 genet bør genotypede. Urelaterte artikler og noen typer originale studiene var ikke kvalifisert for denne meta-analyse, slik som vurdering, kasuistikk og meta-analyse. Studiene ble ekskludert dersom viktig informasjon mangler og ikke innhentet av våre gjentatte forespørsler

Data Extraction

Følgende informasjon ble hentet fra inkluderte publikasjoner:. Første forfatternavn, utgivelsesår, land, rase av pasienter, kilde av pasienter, studere utforming, antall pasienter, kjønnsfordeling, alder (median), tumor stadium, genotyping metode, kjemoterapiregimer, kliniske utfall, responskriterier og genotype data.

Kvalitetsvurdering

kvaliteten og risiko for systematiske feil i papirene ble kritisk utbygd separat av to anmeldelser. Studiekvaliteten ble vurdert i henhold til de retningslinjer som er skissert av Hayden et al og PRISMA retningslinjer [24], [25]. For hver inkluderte studien ble hver av følgende områder av potensiell skjevhet vurderes:

Study deltakelse: inkludering og ekskludering kriterier definert i detalj; De viktigste kjennetegnene ved studiepopulasjonen beskrevet i detalj; Tabell sample size > 50

Study avgang: Svarprosent > 80%; Record of årsaken til tap til oppfølging; Ingen effekt av tap til oppfølging av resultatene fra studien

prognostisk faktor måling: genotyping metoder beskrevet; Genotyping verifisert av sekvens; Blindhet for vurdering for genotyping

Utfall måling: Hvem eller RECIST kriterier for tumorrespons; Effektmål bekreftet ved gjentatt; Blindhet for vurdering for utfallet

konfunderende måling og konto: Tilstrekkelig gyldig og pålitelig måling brukes til alle viktige confounders; Viktige potensielle confounders justert ved flere analyser

Analyse: Tilstrekkelig presentasjon av data for å vurdere tilstrekkeligheten av analysen; Ingen selektiv rapportering av resultatene.

Eventuelle forskjeller i oppfatning ble løst ved diskusjon, deretter ved pådømmelse til en tredje anmelder. Studier av akseptabel kvalitet for inkludering i syntesen ville i det minste delvis tilfredsstille hver av de seks skjevheter.

Statistiske metoder

Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble beregnet på nytt med en godhet-of- fit test (χ ^{2 eller nøyaktig Fisher tester, signifikante på 0,05-nivå).}

Vi estimerte OR for responsrate versus ingen respons etter platinabasert kjemoterapi [CR + PR vs. PD + SD, ved hjelp av WHOs kriterier [26] eller Response evalueringskriterier i solide tumorer kriterier (RECIST) [27].

Sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og respons hastighet ble estimert ved å beregne en samlet OR og 95% KI under fire genetiske modeller på henholdsvis (allel frekvens: A vs G; co-dominerende modellen: A /A vs. G /G, G /A vs. G /G; dominerende modellen: A /A + G /A vs. G /G; recessive modell. A /A vs. G /G + G /A og komplett overdominant modell: A /A + G /G vs. G /A)

PFS og OS ble evaluert av samlet Cox proporsjonale timer og 95% cIS bruker publiserte metoder [28]. Timer og 95% konfigurasjons ble estimert direkte fra rå [11], [13], [14], [20] eller indirekte fra Kaplan-Meier-kurve av en artikkel [17], [22].

Vi brukte Cochran Q test, med et signifikansnivå på P < 0,05, for å oppdage den mellom-studien heterogenitet. Vi utførte primære analyser med en fast effekt modell og bekreftende analyser med en random-effekt-modellen, hvis det var betydelig heterogenitet. Vi undersøkte effekten av publikasjonsskjevhet å bruke anførsels trakt plott og Egger test, og alle analyser ble utført ved hjelp av omtale leder 5.2.

Resultater

Studie Kjennetegn

Totalt 57 studier ble valgt i det første trinnet av systematisk litteraturgjennomgang, hvorav 18 studier syntes å møte inklusjonskriteriene. Fire studier ble ekskludert fordi dataene var uvurderlig og forfattere var uoppnåelig [18], [29], [30], [31] (Fig. 1). Til slutt, de data bassenget besto av 13 studier, inkludert 1406 kreftpasienter.

Egenskaper ved de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1. To av de inkluderte studier ble utført på hvite pasienter, og tolv ble utført på pasienter asiatiske . Ti studier ble rapportert i engelsk [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] og fire ble rapportert i kinesisk [14], [21], [23] . Utvalgsstørrelsen varierte fra 55 til 200 deltakere.

kvalitetsvurdering av de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 2. Av disse studiene, ni studiene var prospektive, en studie var retrospektiv, og resten spesifiserte ikke dette . Alle studiene rapporterte resultater på > 80% av pasientprøve. En studie rekrutterte pasienter fra en nasjonal kreftsenter, ble ni rekruttert pasienter ved sykehus innleggelse avdelinger, to rekruttert saker fra flere medisinske sentre, og ett rekruttert pasienter som en del av en II klinisk studie.

genotyper verifisert ved sekvensering i alle prøvene i to studier [17], [20], delvis bekreftet i 20% av prøvene i en studie [12], og ikke verifisert i resten av studiene.

Tumor-responser ble evaluert ved anvendelse av WHO kriterier eller RECIST kriterier. Svarprosenten ble bekreftet i tre studier [11], [16], [17] og ikke bekreftet i resten av studiene. Kliniske etterforskere var blind til resultatene av genotyping i kun to studier [10], [13] og i de resterende elleve studiene denne informasjonen ble ikke rapportert.

Potensielle confoundere var fullt rapportert i ni av 13 identifiserte studier . Statistisk analyse ble justert for konfunderende variabler i sju studier for klinisk utfall.

Frekvensen for 194Trp var fra 6,9% til 32,5% i forhold til responsrate og at for 399Gln var fra 18,0% til 42,4% i kinesiske pasienter og 36,0% til 38,0% i kaukasiske pasienter (Tabell 3).

ved å bruke frekvensene av XRCC1 genotyper ble alle populasjoner funnet å være i HWE bortsett fra to studier av Ji M et al og Park SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. nylig påpekte at studier som synes å avvike fra HWE bør undersøkes nærmere i stedet for bare utelukket med mindre det finnes andre grunner til å tvile på kvaliteten av studien [32]. I vår metaanalyse ble HWE-avvikende befolkning evaluert av Park SR ikke utelukket fordi ingen genotyping feilen ble oppdaget av PCR-RFLP kombinert med sekvensering [17], mens det befolkningen evaluert av Ji M ble ekskludert fra studien på grunn av små utvalg og lav kvalitet [19].

Svarprosent av XRCC1 Arg194Trp polymorfisme

Fordi studie om sammenhengen mellom XRCC1Arg194Trp polymorfisme med PFS eller OS var for få til å bli analysert, vi bare analysert foreningen av XRCC1 Arg194Trp polymorfisme med tumorrespons i mage kreftpasienter i denne meta-analysen.

Tre studier med en total utvalgsstørrelse på 466 pasienter var kvalifisert for den endelige analysen. Resultatene fra meta-analysen viste ingen statistisk signifikant sammenheng mellom XRCC1 Arg194Trp polymorfisme og tumor respons under alle de genetiske modellene (T vs C: OR = 1,15, 95% KI 0,83 til 1,61; dominerende modellen: OR = 1,23, 95% CI 0,80 til 1,87, recessive modell: OR = 1,11, 95% KI 0,48 til 2,58) (Tabell 4). Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten den omvendte trakt plott eller Begg test (data ikke vist).

Svarprosent av XRCC1 Arg399Gln Polymorphism

Åtte studier inkludert 903 pasienter var kvalifisert for den endelige analysen .

resultatene fra meta-analysen viste ingen statistisk signifikant sammenheng mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og tumor respons under alle de genetiske modellene (figur 2) (A vs G: OR = 1,17, 95% KI 0.94- 1,46; dominerende modellen: OR = 1,30, 95% KI 0,99 til 1,71, recessiv modell. OR = 1,19, 95% KI 0,74 til 1,90, (tabell 5), og ingen enkeltstudie endret resultatet vesentlig ved følsomhets test stratifisert analyse av etnisitet viste 399Gln allele var ikke forbundet med responsrate hastighet verken i asiater eller i kaukasiere. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten den omvendte trakt plott eller Begg test (data ikke vist).

Progresjon overlevelse og total overlevelse av XRCC1 Arg399Gln Polymorphism

Tre studier var kvalifisert for å analysere forholdet mellom den mindreårige variant A-allel og progresjonsfri overlevelse. I dominerende modellen, den XRCC1 399 A-allelet ikke var forbundet med høy risiko for sykdomsprogresjon for mage kreftpasienter (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,04; 95% CI, 0,49 til 2,25, jeg ^{2 = 85%, p = 0,001 for heterogenitet) (fig. 3).}

Seks studier med et totalt antall av 569 pasienter var kvalifisert for den endelige analysen. I dominerende modellen ble XRCC1 Arg399Gln SNPs ikke forbundet med økt risiko for død hos alle pasienter (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,28; 95% CI, 0,82 til 2,01, jeg ^{2 = 76%, p = 0,007 for heterogenitet) (fig. 4).}

Det var betydelig heterogenitet når disse seks studiene ble kombinert. Stratifisert analyse av oppfølgingstiden, ble det A-allelet assosiert med mer risiko for død i undergruppen av to-års oppfølging (G /A eller A /A versus G /G: HR, 2,32; 95% CI, 1.72- 3.13, jeg ^{2 = 0%, p = 0,38 for heterogenitet) (figur 4).. Det var imidlertid ingen signifikant sammenheng mellom A-allel og overlevelse i gruppen av fem-års oppfølging. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten den omvendte trakt plott eller Begg test (data ikke vist).}

Diskusjoner

I denne meta-analysen, var det ikke noe bevis for en forening eller en etnisk forskjell mellom XRCC1 194 og 399 polymorfismer og tumorrespons hos alle pasienter. Men mindre variant A allel av XRCC1 399 polymorfisme var negativt assosiert med progresjonsfri overlevelse og 2-års overlevelse hos pasienter med ventrikkelkreft.

Platinum agenter aktiveres intracellulært, kovalent binding til DNA for å indusere DNA-addukter og til slutt fører til celledød. Forskjellige signaloverføringsreaksjonsveier, inkludert DNA-skade gjenkjennelse og reparasjon, cellesyklus-stans og celle apoptose, innebærer i denne prosessen for å utøve anticancer-effekter. Kreftceller med forbedret evne til å reparere DNA-skade forårsaket av platinaderivater, kan være resistente overfor kjemoterapi. Det er dokumentert at kreftpasienter med en lavere DNA-reparasjon kapasitet hadde en økt total overlevelse etter platinabasert kjemoterapi [33], [34].

X-Ray reparasjon kryss utfyller grupper er viktige proteiner av DNA reparere veier. De XRCC1 protein forbinder med andre proteiner for å forenkle prosessene i basen excision reparasjon eller single-strand pause reparasjon [5]. XRCC1 SNP'er har blitt rapportert å være assosiert med en endret DNA-reparasjonsaktivitet [33], [34]. Arg194Trp og Arg399Gln er de vanligste SNPs i XRCC1 genet, og 399Gln polymorfisme ble ansett for å øke kjemoterapi følsomhet [35].

Med et samlet datasett av 903 pasienter behandlet med platinum-baserte regimer, har vi gjort en omfattende vurdering av prognose av magekreftpasienter ved responsrate, PFS og OS. Vi fant 399Gln allel av XRCC1 polymorfisme var negativt assosiert med svarprosenten i alle pasienter behandlet med platina-basert kjemoterapi. Vi fant verken Arg194Trp eller Arg399Gln av XRCC1 polymorfisme påvirket svarprosenten i alle pasienter behandlet med platina-basert kjemoterapi. Ingen enkelt undersøkelse forandret resultatet i det vesentlige ved den sensitivitetstesten. I ytterligere stratifisert analyse av etnisitet, ble signifikant sammenheng mellom XRCC1 399Gln allel og svarprosenten ikke påvist i noen av undergruppene ennå. Den vanligste negative resultatet av subgruppeanalyse og sensitivitet test gitt bevis for at det kan være noen sammenheng med hensyn til XRCC1 399 Gin polymorfisme og platina kjemoterapi resultat i tilfeller av mage kreftpasienter.

Dette resultatet er i strid med avslutningen av tidligere meta-analyse på prediktiv verdi av XRCC1 SNPs hos pasienter med ulike kreftformer, som lungekreft, tykktarmskreft, og så videre [36] - [38]. Polychemotherapy er etablert form for behandling i avansert magekreft. Effekten av kjemoterapi er båret frem gjennom en multigenic kaskade. Derfor kan andre genetiske variasjoner som påvirker toleranse for DNA-addukter, funksjon av DNA-reparasjon og legemiddelmetabolisme være mer signifikant assosiert med svarprosent enn XRCC1 genet.

I første omgang har vi funnet at mindre variant A allele var ikke åpenbart forbundet med progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. Heterogenitet ble påvist ved analyse av XRCC1 Arg399Gln til total overlevelse, noe som indikerte variabilitet. Heterogenitet kan ha blitt forårsaket av ulike egenskaper, for eksempel etnisitet, tumor stadium, utvalgsstørrelse, eller oppfølging tid [39]. Ved subgruppeanalyse på oppfølgingstiden var det betydelig undergruppe forskjell mellom studiene fulgt opp av to år og fem år (P = 0,04). Den mindre variant A-allelet ble åpenbart assosiert med dårlig OS i studier med 2-års oppfølging, mens ikke i studier med 5-års oppfølging. Men heterogenitet ble ikke fjernet ennå ved subgruppeanalyse. Våre funn antydet at effekten av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme i kliniske utfall kan trenge å bli utforsket mer nøye i fremtidige studier som omfatter flere av kriteriene i design og eksperimentering for å sikre en mer nøyaktig og robust konklusjon.

Det var flere begrensninger i vår meta-analyse. For det første, den totale utvalgsstørrelsen for analyse av sammenhengen mellom progresjonsfri overlevelse og total overlevelse og XRCC1 SNPs var liten, derfor subgruppeanalyse for påvirkning av Arg194Trp på responsrate og Arg399Gln på PFS og OS kunne ikke utføres i nåtiden meta analyse. Også noen av funnene i undergrupper kan ha blitt undervurdert på grunn av mindre utvalgsstørrelse tilgjengelig for analyser. Dernest ble betydelig heterogenitet mellom-studie oppnådd. De fleste av de kvalifiserte studiene var signifikant forskjellig i de studiedesign, for eksempel pasientens valg, kjemoterapeutiske protokoll og oppfølging tid. Disse kan ha medført betydelig heterogenitet mellom studiene. For det tredje, vår analyse brukt publiserte internasjonale studier, hvorav studier [18], [29] - [31] ble ekskludert fra analysen på grunn av tap av kontakt for opprinnelige dataene. Vi inkluderte ikke data for total overlevelse av XRCC1 Arg399Gln fra studien av Shim HJ et al, Goekkurt E et al og RUZZO A et al [10], [12], [15], fordi vi ikke kan få nødvendig informasjon å estimere HR for 399Gln allel hverken fra det rå eller indirekte fra Kaplan-Meier-kurve av en artikkel. Dette kan føre til at noen skjevhet i våre estimater, men det er neppe til å endre våre hovedkonklusjoner. I tillegg var vi ikke i stand til å analysere sammenhengen mellom XRCC1 SNPs og platina skadevirkninger, fordi få studier har gitt informasjonen.

Konklusjoner

Genetiske polymorfismer i XRCC1 genet var ikke sannsynlig å bli assosiert med respons til platina-basert kjemoterapi hos pasienter med fremskreden kreft. Men forholdet mellom XRCC1 SNPs og total overlevelse trenger større utvalg studier for å gjøre en ytterligere bekreftelse.

Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001 plakater (DOC)

• PLoS ONE: Gene Polymorfisme av microRNAs i Helicobacter pylori-Induced High Risk atrofisk gastritt og Gastric Cancer
• PLoS ONE: mikroRNA 135a undertrykker lymfeknutemetastase gjennom nedregulering av ROCK1 i tidlig Gastric Cancer