PLoS ONE: Kliniske resultater for magekreft etter adjuvant Chemoradiation Utnytte Intensity Modulert versus tredimensjonale konforme Radiotherapy

Abstract

Formål /Mål (s)

For å finne ut om intensitet modulert strålebehandling ( IMRT) i den postoperative innstilling for magekreft ble assosiert med redusert toksisitet sammenlignet med 3D konforme strålebehandling (3DCRT).

Materialer /Metoder

Denne retrospektive studien inkluderer 24 pasienter med stadium IB -IIIB magekreft fortløpende behandlet 2001-2010. Alle gjennomgikk kirurgi etterfulgt av adjuvant chemoradiation. Samtidig kjemoterapi besto av 5-FU /folinsyre (n = 21), epirubicin /cisplatin /5-FU (n = 1), eller ingen (n = 2). IMRT ble benyttet i 12 pasienter og 3DCRT hos 12 pasienter. For begge gruppene, målvolumet inkludert svulsten seng, anastomosen, mage stubbe, og regionale lymfekjertlene.

Resultater

Median oppfølging for hele kullet var 19 måneder (variasjon 0,4 til 8,5 år), og 49 måneder (0.5-8.5 år) i overlevende pasienter. Den 3DCRT gruppen fikk en median dose på 45 Gy, og IMRT gruppen fikk en median dose på 50,4 Gy (p = 0,0004). For hele kullet, 3 års total overlevelse (OS) var 40% og 3 års sykdomsfri overlevelse (DFS) var 41%. OS og DFS var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene. Akutt toksisitet var lik. Mellom 3DCRT og IMRT grupper, under strålebehandling, median vekt tapt (3,2 vs. 3,3 kg, henholdsvis; p = 0,47) og median prosent vekttap var lik (5,0% vs. henholdsvis 4,3%,; p = 0,43). Akutt toksisitet Grad 2 ble opplevd av 8 pasienter som fikk 3DCRT og 11 som får IMRT (p = 0,32); akutt grad 3 toksisitet forekom hos en pasient som fikk 3DCRT og ingen mottar IMRT (p = 1,0). Ingen pasienter i noen kohort opplevd sent grad 3 toksisitet, inkludert nyre- eller gastrointestinal toksisitet. Endelig oppfølging, median økning i kreatinin var 0,1 mg /dL i IMRT gruppen og 0,1 mg /dL i 3DCRT gruppen (p = 0,78).

Konklusjon

Denne studien viser som adjuvant chemoradiation for magekreft med IMRT til 50,4 Gy ble godt tolerert og sammenlignet på samme måte i toksisitet med 3DCRT til 45 Gy

Citation. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshy M (2014) Kliniske resultater for magekreft etter adjuvant Chemoradiation Utnytte Intensity Modulert versus tredimensjonale konforme strålebehandling. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10,1371 /journal.pone.0082642

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Algarve, Portugal

mottatt: 11 juni 2013; Godkjent: 25 oktober 2013; Publisert: 09.01.2014

Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer .

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) står for 738,000 dødsfall på verdensbasis og 10% av totale årlige kreftdødsfall [1]. Omtrent 20.000 amerikanere vil bli diagnostisert med GC i år, hvorav halvparten er forventet å dø av sykdommen [2]. Dermed utvikling av effektive behandlinger med begrenset toksisitet er fortsatt et område med aktiv interesse.

I 2001 Intergroup 0116 randomiserte studien viste både et tilbakefall og total overlevelse (OS) fordel for tillegg av postoperative kjemoradioterapi i løpet av kirurgi alene [3]. Imidlertid er fordelen med strålebehandling (RT) farget av sine akutte og sene effekter på tilgrensende vitale organer, fremhever betydningen av å utvikle teknikker stand til overs normalt vev [4].

En slik teknikk er Intensity Modulert Radiation Therapy (IMRT), som benytter intensitet-modulert "beamlets" for å tilpasse dosen vekk fra vitale organer og tettere mot tumor. Til sammenligning tredimensjonale konforme strålebehandling (3DCRT) bruker bjelker av uniform intensitet, og tilbyr mindre frihet i sculpting dose rundt svulsten. Tidligere studier i dosemålende GC antyder den overlegne conformality av imrt kan redusere lever og nyre stråledoser [5], [6]. Men om disse dosimetriske fordelene oversette til meningsfull klinisk bedring er et område av pågående forskning.

Formålet med denne studien er å identifisere pasienter med GC som gjennomgikk adjuvant kjemoradioterapi og rapportere komparative resultatene av de som ble behandlet med IMRT versus 3DCRT.

Materialer og metoder

Vår studie ble godkjent av institusjonelle gjennomgang styrene ved University of Chicago Medical Center, University of Illinois i Chicago Medical Center, og Unversity of Illinois i Chicago Cancer Senter. Alle data ble anonymisert og enkelte pasient samtykke ble ikke nødvendig som en waiver for behovet for skriftlig informert samtykke ble godkjent av Institutional Review Board of hver deltakende institusjon.

Pasienter

Fra oktober 2001 til januar 2011, ble 24 sammenhengende pasienter med Stage IB-IIIC GC eller gastroøsofageal krysset kreft behandlet med adjuvant RT ved University of Chicago (UCMC) og University of Illinois i Chicago Medical Center (UIMC).

Behandling

Alle pasientene gjennomgikk kirurgisk reseksjon. Kirurgi besto av delsum gastrektomi hos 12 pasienter, total gastrektomi 10 pasienter, og esophagogastrectomy hos 2 pasienter. Flertallet av pasientene fikk en syklus av 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre fulgt av samtidige 5-FU /leucovorin med stråling.

Stråling ble gitt utnytte IMRT hos 12 pasienter og 3DCRT hos 12 pasienter. For begge gruppene, planlegging målvolum (PTV) inkludert svulsten seng, anastomosen, mage stubbe, og regionale lymfekar. Hos pasienter som fikk 3DCRT, den totale dosen forskrevet var 45 Gy i 1,8 Gy daglige fraksjoner. I pasienter som gjennomgikk imrt, fire pasienter fikk en dose på 45 Gy, syv pasienter fikk 50,4 Gy og en pasient mottok 54 Gy på grunn av tilstedeværelsen av en positiv kirurgisk margin. Stråling planene ble utviklet på Eclipse (Varian, Palo Alto, USA) for 14 pasienter, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Nederland) for 5 pasienter, og CORVUS (Nomos, Pittsburgh, USA) for 5 pasienter. 3DCRT planene ble levert med 3 eller flere felt. Pasientene ble iscenesatt i henhold til amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) syvende utgave 2010 tumor-node-metastaser (TNM) Klassifisering [7].

Datainnsamling

Maksimal akutt og sent toksisitet grad var scoret etter RTOG Akutt sykelighet scoring kriterier og Toxicity Criteria og RTOG /EORTC Late Radiation sykelighet Scoring Schema, henholdsvis med sent toksisitet definert som enhver toksisitet oppstår mer enn 3 måneder etter fullført behandling [8]. Akutt toksisitet ble registrert hovedsakelig fra on-behandling besøk notater, mens sene toksisitet ble samlet på tvers av avdelingsoppfølgingsmerknader.

Pasientene ble sett minst en gang i uken mens du mottar RT, noe som medførte at de ble vurdert for akutt toksisitet . Pasientene ble deretter sett 4-6 uker etter behandling ferdigstillelse. Etterpå ble de fulgt hver 3-6 måneder for de første 2 årene, og hver 6-12 måneder for de neste 3 årene. Imaging og bloodwork ble trukket på lignende intervaller.

statistikker

Kliniske-patologisk variabler av de 2 kohorter ble statistisk analysert ved hjelp av JMP versjon 9 (SAS Institute). Alle tester av statistisk signifikans var tosidig og signifikans ble definert som en verdi på p
< 0,05. Loggen rank test ble brukt for å sammenligne toksisitet mellom IMRT og 3DCRT. Estimert overlevelse ble oppnådd ved bruk av Kaplan-Meier metoden. Resultatparametre ble definert som: OS: tidspunktet for kirurgi til dødstidspunktet eller siste kjente oppfølging; sykdomsfri overlevelse (DFS). Alle hendelsene ble beregnet ved hjelp av standard liv tabellmetoder, og forskjellene ble sammenliknet med Cox regresjonsmodeller.

For å estimere makt til å oppdage en forening ved hjelp av en Cox-modell, to simulerte datasett av størrelse 12 ble generert . Den første simulerte datasett ble eksponentielt fordelt med hastighet parameter 1, og den andre simulerte datasettet ble eksponentielt fordelt med hastighet parameter log (HR), hvor HR er målet hasardratio. Sensurere ganger ble også generert som eksponentiell tilfeldige variabler slike at ca 50% av datapunktene ble sensurert. Denne prosessen ble gjentatt 10.000 ganger for hvert mål hasardratio. For hver av de 10.000 simulerte datasettene, ble en Cox modellen som brukes for å teste nullhypotesen om ingen forskjell mellom de to gruppene. Kraften ble anslått til å være antall ganger p-verdien assosiert med denne nullhypotesen var mindre enn 0,05.

Resultater

Median oppfølging for hele kullet var 19 måneder (fra 0,4 -8.5 år), og 49 måneder (0.5-8.5 år) i overlevende pasienter. Median oppfølgingstid var lik i de som fikk IMRT vs. 3DCRT (24,3 vs. 16,0 måneder, p = 0,63).

Tabell 1 beskriver pasient- og kreftegenskaper. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i gjennomsnittsalder, kjønnsfordeling, svulst klasse, og TNM eller generell AJCC scenen.

Tabell 2 beskriver behandlingsegenskaper. Den 3DCRT gruppen fikk en median dose på 45 Gy, og IMRT gruppen fikk en median dose på 50,4 Gy (p = 0,0004). Ellers begge gruppene delte en statistisk lik fordeling av type kirurgi mottatt, kirurgisk margin status, grad av node disseksjon, type samtidig kjemoterapi.

For hele kullet, 3 års DFS var 40,6% (figur 1 ) og 3-års overlevelse var 40,0% (figur 2). OS og DFS var lik mellom IMRT og 3DCRT grupper.

Tabell 3 beskriver RT relatert akutt og sent toksisitet. Når det gjelder akutt toksisitet, median vekt tapt fra den første til siste uke av RT ble 3,2 kg i 3DCRT-gruppen og 3.3 kg i imrt gruppen (p = 0.47). Median prosent vekttap i samme periode var også lik (5,0% i 3DCRT gruppen og 4,3% i IMRT gruppen, p = 0,43). Det var to akutt karakter 3 toksisitet. En pasient som fikk 3DCRT ble fôring-tube avhengig, og en pasient som fikk IMRT nødvendig esophageal dilatasjon en måned etter endt RT. Akutte normale vev toksisitet er beskrevet i Tabell 4.

Når det gjelder langsiktige toksisitet, var det ingen pasienter i hver årsklasse, som opplevde grad 3 langsiktig nyretoksisitet. Endelig oppfølging, median økning i serum Cr var 0,1 mg /dL i IMRT gruppen og 0,1 mg /dL i 3DCRT gruppen (p = 0,78). Det var ingen sen klasse 3 gastrointestinale bivirkninger hos noen av gruppene. Sene normale vev toksisitet er beskrevet i Tabell 5.

Diskusjoner

Denne studien sammenligner resultatene av pasienter med GC behandlet med postoperativ IMRT kontra en tilsvarende kohort behandlet med postoperativ 3DCRT. Totalt, toksisitets prisene var sammenlignbare mellom kohortene, selv om pasienter som får IMRT fått en høyere median dose. Det var ingen forskjeller mellom kohorter i forhold til OS eller DFS.

Tidligere serien har foreslått en mulig rolle for IMRT i adjuvant behandling av GC. I 2009 etterforskere fra Tyskland rapporterte resultatene av to sekvensielt behandlet GC kohorter, med 27 pasienter som ble behandlet med 3DCRT 2001-2005, og 33 pasienter behandlet med IMRT 2002-2007; de fleste av både 3DCRT og imrt gruppene mottok 45 Gy (68% vs. 91% henholdsvis, p = NS) [9]. Median OS (18 måneder vs. ikke nådd, p = 0,0492) og DFS (13 måneder vs. ikke nådd, p = 0,0216) favoriserte IMRT kohort. Aktuarielle 2 års OS også statistisk favoriserte IMRT gruppen (67% vs. 37%, p = 0,0492). Måleparametere antydet at denne fordelen kan tilskrives imrt åpner for større PTVs (gjennomsnittlig 1397 vs. 1,768 cm ^{3, p = 0,0368), og samtidig opprettholde lavere V30 parametere for venstre (gjennomsnittlig 26,8% vs. 19,5%, p = 0,0015) og høyre nyrer (gjennomsnitt 11,6 vs 15,6%, p = 0,0170). Redusert renal bestråling ble assosiert med statistisk lavere kreatinin 6 uker etter RT for IMRT gruppen (gjennomsnittlig 0,71 vs 0,84 mikromol /L, p = 0,0210). Men kreatinin verdier tilsvarende ved siste oppfølging og ble observert sent renal toksisitet grad 3-4 (LENT-SOMA skala) i enten kohort. Av notatet er resultatene av denne studien komplisert av de to gruppene som har fått varierte kjemoterapiregimer, med 96% av 3DCRT gruppen som fikk 5-FU /folinsyre og 70% av IMRT gruppen som fikk oksaliplatin /kapecitabin (p < 0,0001).}

en nyere serie fra Stanford University viste også IMRT å ha en gunstigere toksisitetsprofil [10]. I 26 pasienter som fikk 3DCRT versus 31 pasienter som fikk IMRT, flere pasienter som får 3DCRT krevde en behandling pause (3 dager vs. 0, ingen p-verdi rapportert). Angå sent toksisitet, ved en median oppfølgingstid på 1,4 år, median serum kreatinin var uendret for pasienter behandlet med IMRT (0,80 mg /dL), mens den hadde økt 0,20 mg /dl hos de som fikk 3DCRT (0,80 til 1,0 mg /dL, p = 0,02). Men IMRT var ikke assosiert med en klar dosimetriske fordel, som median nyre V20 var statistisk lik mellom IMRT og 3D CRT grupper (17,5% vs. 22%, henholdsvis p = 0,17). Som i vår serie, ble forskjeller i levertoksisitet mellom de som fikk 3DCRT versus IMRT ikke oppdaget, men median lever V30 ble redusert i IMRT gruppen (16,1 og 28%, p < 0,001). I motsetning til den tidligere omtalte serie fra Tyskland, sykdomsutbytte mellom 3DCRT og imrt gruppene tilsvarende; 2 års OS (51 versus 65%, p = 0,5), DFS (60% vs. 54%, p = 0,8), og lokal kontroll (83% vs. 81%, p = 0,9), henholdsvis.

i denne studien var det ingen påviste forskjeller i toksisitet eller sykdomskontroll til tross for IMRT kohorten å ha fått en høyere median dose (50,4 Gy vs. 45 Gy, p = 0,0004) enn 3DCRT kohort. Denne dosen er også høyere enn det som mottas av imrt kullene i de to tidligere omtalte studier. Potensielt, hvis hele 3DCRT kohorten ble foreskrevet 50,4 Gy, så ja toksisitets prisene kan ha vært annerledes. Dette er foreslått av vår tidligere dosimetriske analyse, hvor pasientene ble planlagt for å motta 50,4 Gy ved hjelp av enten to eller tre felt 3DCRT versus IMRT [6]. Sammenlignet med den tre-feltet plan, imrt betydelig redusert lever V30 dose (63,6% vs. 18,9%, p = 0,010), så vel som til høyre nyre V20 dose (20,9% vs. 11,6%, p = 0,027).

Måle studier analyserer muligheten for IMRT vs. 3DCRT i GC tyder på at verken modalitet er kategorisk overlegen, men at enkelte pasient anatomi skal diktere valget. I en studie fra University of Toronto, hvor både 5-feltet 3DCRT og IMRT planene ble opprettet og evaluert av gastrointestinale stråling onkologer, ble IMRT foretrukket i 17 av 19 tilfeller (89%) [11]. Tilsvar mens IMRT ble dosimetrically rangert høyere for nyre sparsom i 69% av anmelderne rangeringer omvendt 31% anses 3DCRT bedre i stand til å spare nyrene. Derfor står det til grunn at beslutningen mellom de to modaliteter bør trolig være individuell. 3A og 3B billedlig markere dosimetriske egenskapene til henholdsvis 3DCRT og IMRT, i to pasienter behandlet adjuvantly for GC. Mens 3DCRT generelt sprer lavdosestråling over en mindre kropp volum, IMRT bedre samsvar stråling høydose mot svulsten og bort fra normalt vev.

Når verken modalitet er dosimetrically overlegen, 3DCRT bør oppmuntres, så det holder andre fordeler fremfor IMRT. 3DCRT irradiates vanligvis et mindre volum av normalt vev ved å distribuere sin dose gjennom færre bjelker, har mindre skilleark scatter dose, og benytter færre overvåkede enheter. I tillegg 3DCRT kan også bedre behandle svulster lagt intrafraction bevegelse. Under magen plassering av mage sengen utsetter det til respiratorisk bevegelse, og etterforskere fra Fudan University nylig rapportert en gjennomsnittlig overlegen dårligere intrafraction respiratorisk bevegelse av 11,1 mm i 22 pasienter behandlet med postoperativ RT for GC [12]. Fordi IMRT leverer dose gjennom mindre stråle åpninger, er det en økt risiko for intrafraction miss for pasienter med tumorer flytte betydelig. Endelig er det betydelige medisinske kostnadsbesparelser ved bruk 3DCRT løpet IMRT. Disse forskjellene bør oppmuntre til individuell vurdering av begge modaliteter.

Vår studie er begrenset av skjevheter iboende i enhver retrospektiv gjennomgang. Men i motsetning til tidligere serier, vår studiepopulasjonen ble ikke fortrinnsvis behandlet med imrt til tross for sin tilgjengelighet. Snarere pasienter ble behandlet med IMRT og 3DCRT møtereferat, med åtte av 12 pasienter behandlet med 3DCRT etter 2006, potensielt eliminere skjevhet i forbindelse med behandling på tvers av ulike tidsepoker. En annen studie begrensning er at en rekke kreft turer /karakterer ble inkludert i vår pasientpopulasjon, selv om det ikke var noen statistisk forskjell mellom gruppene.

Videre har vi utført en retrospektiv maktanalyse, bestemme vår studie størrelse har en makt på 0,12 for å påvise en fare forhold på minst 1,5 i forhold til total overlevelse. Dermed er vår studie ikke drevet å avdekke signifikante forskjeller mellom gruppene vedrørende sykdom utfall. Imidlertid tror vi at våre resultater er fortsatt verdt, som de videre kvantifisere den kliniske omfanget av nefrotoksisitet post-RT, enige med tidligere serie som median kreatinin øker er liten, en viktig faktor for en pasientgruppe som kan kreve systemisk behandling i fremtiden. I tillegg våre resultater gjenta at skal imrt redusere nefrotoksisitet, kan denne fordelen også være liten; i serien fra Stanford, økt kreatinin ved 0,0 mg /dl for imrt vs. 0,2 mg /dl for 3DCRT (p = 0,02), og i serien fra Tyskland, var det ingen statistisk forskjell i kreatinin ved ett år eller til sist følger -opp mellom RT modaliteter. I serien, opplevde begge grupper en median kreatinin økning på 0,1 mg /dl (p = 0,78). Videre, mens nyrene ikke svare akutt for stråling, tror vi vår median oppfølgingstid på 19 måneder skal fange stråling nefropati, da slike endringer har blitt oppdaget ved 6 måneder [4]. Til slutt, tror vi våre resultater er verdt å merke seg, som de er enige med tilgjengelige dosimetriske studier. Som nevnt i serien fra Stanford rapporterings redusert kreatinin nivåer med IMRT, V20 og mener nyre stråledoser var ikke statistisk senket med IMRT. I stedet imrt ble assosiert med en signifikant økning i høyre bety nyre dose (11,9 Gy vs 10,54 Gy, p = 0,04). Til slutt, gitt nedgang på GC forekomst og at mindre enn halvparten av pasientene kvalifisert for tiden henvist til adjuvant RT [13], fremtidig retrospektiv serie om dette temaet vil sannsynligvis har et lite antall pasienter også.

I konklusjonen denne analyse viste at pasienter behandlet med imrt til en total dose på 50,4 Gy tolereres deres behandling godt og hadde langtidsresultatene som ligner på en kohort behandlet med 3DCRT til 45 Gy. Avgjørelsen mellom IMRT og 3DCRT vil variere fra pasient anatomi, som individuelle sammenligning planer bør vurderes.

• PLoS ONE: Targeting cadherin-17 inaktiverer Ras /Raf /MEK /ERK alarm og hemmer celleproliferasjon i Gastric Cancer
• PLoS ONE: Prognostic Betydningen av MET Amplification og Expression i Gastric Cancer: en systematisk med Meta-Analysis