PLoS ONE: prognostisk verdi of Cancer Stem Cell Marker CD133 uttrykk på Gastric Cancer: En systematisk Review

Abstract

Mål

For å undersøke sammenhengen mellom CD133-positive magekreft og clinicopathological funksjoner og dens innvirkning på overlevelse.

Metoder

Et søk i Medline og kinesisk CNKI (opp til 1 des 2011) ble utført ved hjelp av følgende søkeord magekreft, CD133, AC133, prominin-en etc . Elektroniske søk ble supplert med hånd søke referanselister, sammendrag og proceedings fra møter. Utfall omfattet total overlevelse og ulike clinicopathological funksjoner.

Resultater

Det er totalt 773 mage kreftpasienter fra 7 studier ble inkludert. Median frekvensen av CD133-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) var 44,8% (15,2% -57,4%) fra 5 studier, og som ved revers transkripsjon polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) var 91,3% (66,7% -100%) fra 4- studier. Den akkumulerte 5-års overlevelse priser av CD133-positive og CD133-negative pasienter var 21,4% og 55,7%, henholdsvis. Meta-analysen viste at CD133-positive pasienter hadde en betydelig dårligere 5 års total overlevelse sammenlignet med de negative (OR = 0,20, 95% KI 0,14 til 0,29, P < 0,00001). Med hensyn til clinicopathological funksjoner, ble CD133 overekspresjon av IHC metoden nært korrelert med tumorstørrelse, N scenen, lymfatisk /vaskulær infiltrasjon, samt TNM stadium.

Konklusjon

CD133-positive magekreft pasientene hadde dårligere prognose, og ble assosiert med vanlige clinicopathological dårlige prognostiske faktorer

Citation. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) prognostisk verdi av Cancer Stem Cell Marker CD133 uttrykk på Gastric Cancer: A Systematic Review. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10,1371 /journal.pone.0059154

Redaktør: Rajasingh Johnson, University of Kansas Medical Center, USA

mottatt: 12. oktober 2012; Godkjent: 12 februar 2013; Publisert: 22 mars 2013

Copyright: © 2013 Wen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Innenriks støtte fra (1) National Natural Science Foundation of China (ingen 81071777.); Foundation (2) Yngre fremragende vitenskapelig stipend fra Sichuan University, fra grunnleggende forskning fond for de sentrale universitetene i Kina (ingen 2011SCU04B19.); og (3) New Century gode talenter i Universitetsstøtteprogram, Ministry of Education of China (2012SCU-NCET-11-0343). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er den fjerde vanligste kreftformen i verden [1]. Etter bare lungekreft, er GC også den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall i Asia. Selv gikk radikal reseksjon og postoperativ adjuvant behandling, vil de fleste av GC pasienter dø av tilbakefall og metastasering, med 5 års total overlevelse ikke mer enn 50% for resektable pasienter i Kina [2].

Fremme i overlevelse av GC pasienter i de siste få tiår var forholdsvis liten, på grunn av en mangel på dyp forståelse av den molekylære mekanismen av kreft. Nylig, en sjelden undergruppe kreftceller, kalt kreft stamceller (CSC) har vært antatt å være ansvarlig for den første, progresjon, metastaser og til slutt tilbakefall av kreft, for de har de eksklusive eiendommene selv fornye og kan gi opphav til alle de heterogene linjer av kreftceller som til slutt utgjør tumor bulk [3]. CD133 er en trans-membran glykoprotein, dets ekspresjon i celleoverflate nedregulerer raskt som celle differensiert [4]. CD133 har blitt brukt mye som en markør for å identifisere CSC i tykktarm, lunge, hjerne, kreft i bukspyttkjertel og så videre [5] - [8]. Dens prognostisk verdi for kreftpasienter har også blitt funnet i mange kreftformer [9] -. [12]

Med hensyn til magekreft, er korrelasjonen mellom CD133 og clinicopothological funksjoner i GC og dens prognostisk verdi relativt uklart. Dermed en systematisk gjennomgang av publisert litteratur ble gjennomført for å avklare forholdet mellom CSC markør CD133 og GC basert på dagens bevis.

Metoder

Litteratur søkestrategi

En omfattende litteratursøk av elektroniske databaser PubMed og kinesisk CNKI ble utført opp til 1. desember 2011. Søk strenger av PubMed var ((( "cd133" [Tittel /Abstract]) eller "ac133" [Tittel /Abstract]) eller "prominin en" [Title /Abstract]) og ((( "mage svulster" [MeSH termer]) og "carcinoma" [MeSH Vilkår]) eller "magekreft" [Tittel /Abstract]). Referanselistene ved relative artikler ble også siktet for å ytterligere identifisere potensielle studier.

utvalgskriterier

Diagnostisering av magekreft ble påvist av histopatologiske metoder. Studier av CD133 uttrykk basert på primær magekreft vev (via enten kirurgisk eller biopsi), i stedet for serum eller andre typer prøven ble inkludert. Uttrykk for CD133 ble oppdaget av noen metode. Alle studier på sammenhengen av CD133 overekspresjon med clinicopathological markører og foreningen av CD133 overekspresjon på sykdomsfri og total overlevelse av magekreft ble inkludert. Det var ingen begrensning på språk, samt minste pasienter i hver studie. Da var det flere artikler av samme gruppe basert på lignende pasienter og bruker samme deteksjonsmetoder, bare den største eller den mest nylig artikkelen ble inkludert.

Data Extraction

Data bord ble gjort for å trekke ut alle relevante data fra tekster, tabeller og figurer av hver inkluderte studiene, blant annet forfatter, årstall, land, pasientnummer, påvisningsmetoden, clinicopathological funksjoner, positive tallene for CD133 overekspresjon, samt uttrykket relatert overlevelse. Dersom prognosen ble bare plottet som Kaplan-Meier kurve i noen artikler, programvaren GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) ble brukt for å digitalisere og hente ut data.

Statistisk analyse

Meta-analyse ble supplert når aktuelt, ellers resultater ble presentert på en narrativ måte. Programvare RevMan 5.0 (Cochrane Collaboration, København) ble ansatt for dataanalyse. Sammenligninger av dikotome tiltak ble utført av samlede estimater av odds ratio (OR), samt deres 95% konfidensintervall (KI). P-verdi < 0,05 ble ansett som statistisk signifikans. Fast eller tilfeldig modellen ble brukt avhengig av heterogenitet analyse. Statistiske heterogenitet ble testet ved hjelp av en Chi-kvadrat test med betydning blir satt til p < 0,10, ble den totale variasjonen mellom studiene anslått av I-kvadrat [13]

Resultater

Literatures informasjon <. br>

Femti-åtte artikler ble identifisert i utgangspunktet ved hjelp av søkestrategi ovenfor. Førti-fem av disse ble ekskludert på grunn av ikke-menneskelige eksperimenter, ikke-mage-relaterte studier, uoriginale artikler (repetisjon, brev), gjennom lesing tittel og abstrakt. Etter ekskludert disse dataene ikke kunne hentes ut og gjentatt seg ved å lese hele teksten [14] - [19], til slutt, det var 7 studier (4 i engelsk og 3 i kinesisk) inkludert i den nåværende Meta-analyse [20] - [26] (figur 1).

Studie Kjennetegn

7 inkluderte studiene var alle basert på asiatiske befolkningen, inkludert en fra Japan, en fra Singapore og resten 5 fra Kina. Totalt 773 pasienter med en median på 110 (varierte 31-336) ble inkludert, hvorav de fleste var mannlige pasienter (74,8% fra 6 studier). Median alder varierte fra 58 til 65 år gammel. I hensyn til TNM stadium, en median på 43,2% (22,6% -72,2%) av pasientene var stadium I eller II, mens den andre 56,8% (27,8% -77,4%) ble stadium III eller IV. Differensiert gradering av tumor ble rapportert i 5 studier og blant dem, omtrent to tredeler var dårlig differensiert. Rundt 67,8% (58,8% -78,9%) rapporterte pasienter ble identifisert som metastatisk lymfeknute status.

CD133 Expression Status Stratifisering

Alle som oppdages prøven ble avledet fra mage kreft vev ved hjelp av kirurgisk reseksjon. To forskjellige metoder ble benyttet for CD133 overekspresjon status screening. I detaljert, immunhistokjemi (IHC) på membranproteinnivå er involvert i 3 inkluderte studiene, revers transkripsjon polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) på mRNA-nivå i 2-studier og både i resten to studier. Median frekvensen av CD133 overekspresjon av IHC fra 5 studiene var 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 mRNA overekspresjon betale i magekreft vev var mye høyere, med en midlere hastighet på 91,3% (66,7% -100%), som var av signifikante forskjeller sammenlignet med normal gastrisk vev i alle 4 studier ifølge RT-PCR-resultater (tabell 1 ).

CD133 Overuttrykte og 5-års overlevelse

5 års samlet overlevelse ble hentet fra 4 studier, som alle stolte på IHC løsning. Den akkumulerte 5-års overlevelse priser av CD133-positive og CD133-negative GC pasientene var 21,4% (63/294) og 55,7% (190/341), henholdsvis. (Tabell 1) Meta-analyse viste at pasienter med CD133-positive led med en betydelig dårlig prognose i sammenligne med CD133-negative (OR = 0,20, 95% KI: 0,14 til 0,29, P < 0,00001, fast Model). Faktisk har tre av fire studier også konkludert CD133 overekspresjon som en dårlig prognostisk faktor i magekreftpasienter (figur 2).

CD133 Overuttrykte og Clinicopothological funksjoner

Alle de syv studiene presenteres data på clinicopothological funksjoner. Imidlertid er to ulike screening løsninger (IHC og RT-PCR) søkt og varians også dukket opp i kriterier, dvs. for tumorstørrelse, Zhao et al. tatt 4 cm som border mens Yu et al. brukt 5 cm, derfor systematisk gjennomgang ble gjennomført på en narrativ måte i stedet for meta-analyse.

I magekreftpasienter, var det ingen klar sammenheng mellom CD133 overekspresjon og aldre (5 av 5 studier), kjønn (4 av 4 studier), tumor dybde (5 av 7 studier) og tumor karakterer (5 av 7 studier). Men CD133 overekspresjon var sannsynlig å assosiere med tumorstørrelse (4 av 5 studier), lymfeknutemetastase (5 av 7 studier) samt lymfekar /vaskulær infiltrasjon (3 av 3 studier). Med hensyn til forholdet mellom TNM trinn og CD133 overekspresjon, uventet, har en motsatt tendens ble funnet i to forskjellige screening løsninger. Tre av fire studier av IHC viste en positiv sammenheng mellom CD133 og svulst stadier mens 4 studier av RT-PCR foreslo ingen (tabell 2).

Diskusjoner

Med en dårlig prognose, magekreft utgjør en stor belastning særlig i østlige Asia land. [27]. Men hittil har det ikke er noen klinisk godkjent biomarkør hittil for en tidlig intervensjon [28]. CD133, som en potensiell prognostisk markør er blitt identifisert i en rekke kreftformer [29]. I denne studien, CD133 i GC pasienter viste seg å ha en median uttrykk sats på 44,8% (15,2% -57,4%) av IHC løsning basert på asiatiske pasienter. Med henvisning til clinicopathological egenskaper, ble CD133 uttrykk nært forbundet med tumorstørrelse, N stadium, lymfatisk /vaskulære infiltrasjon, samt TNM trinn (ved IHC-metoden). Det antas at korrelasjonen av lymfeknutemetastase og TNM stadium var av høy prognostisk verdi [30] - [31]. I samsvar med noen andre typer malignances, CD133 overexpressed GC pasienter var av lavere 5-års overlevelse i å sammenligne til negative.

CD133, også kalt prominin-I i en familie på 5-trans glykoprotein, var den første til å bli identifisert i mus ved Weigmann i 1997 [32]. Det ble opprinnelig klassifisert som en markør for primitive hematopoetiske og nevrale stamceller. Dessuten er CD133 mye brukt som en kandidat for kreft stamcelle markør i gastrointestinale svulster. Det er interessant at dyrket i serumfritt medium supplert med EGF og bFGF, en CD133-positve tykktarmskreftcelle er i stand til å danne en kreft sfære imidlertid CD133-negative som ikke er det. Mens injisert til alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) mus, kunne bare CD133-positive kolon kreftceller danne svulster [33]. Denne eksklusive selv fornye og tumorgenecity kapasitet sterkt antydet at det skal være en potensiell tykktarmskreft stamcelle markør. Caner stamcelle antas å spille en nøkkelrolle i å initiere, progresjon, metastaser og tilbakefall av kreft, og til slutt påvirke total overlevelse av kreftpasienter. Studier av Horst et al. fant at overekspresjon av CD133 ble påvist i 28,4% av stadium II-A tykktarmskreft [34]. Kombinert analyse av CD133 og β-catenin identifisert en forhøyet risiko i stadium II-A kolon kreftpasienter. For de tilfeller preget av mangel på kjernefysisk β-catenin regulering og høy CD133 uttrykk, en vesentlig redusert kreftspesifikke og sykdomsfrie overlevelse ble funnet i forhold til sine benke partnere. Selv om forholdet mellom CD133 og magekreft stamcelle fortsatt uklar, nye bevis har avslørt potensialet sammenheng [35].

I tråd med Tratuzumab målrettet terapi, toga rettssaken indikert en kombinasjon av tranterzumab med kjemoterapi betydelig forbedret total overlevelse av HER2-positiv magekreftpasienter, sammenlignet med kjemoterapi alene [36]. Behandlingen er basert på begrunnelsen at ca 20% GC pasienter med økt forekomst av HER2 [37]. Cancer stamcelle kan være et potensielt mål for legemiddel [38]. Gitt den innsikten fra de sterke sammenhenger mellom CD133 og prognose /clinicopathological funksjoner, kan det bidra i utviklingen av strategier for å magekreft. Og in vitro
test har vist at, er cytotoksisk medikament i stand til å indusere celle apoptose ved spesifikt å kombineres til overflateantigenet CD133, og dermed hemme veksten av mage-cellelinjen [39]. Likevel klinisk translasjonsforskning potensialene garanterer videre etterforskning.

Selv om resultatene fra vår studie viste til en positiv korrelasjon mellom CSC markør CD133 og total overlevelse, er det fortsatt noen kontroverser. Først av alt, er CD133 fremdeles en kandidat, men ikke en bestemt CSC markør, for eksempel, er et resultat av Rocco A [40] har vist at hverken CD133 eller CD44 kan være en kvalifisert markør for å isolere kreft stamceller; noen andre studier viste at ikke bare CD133-positive, men også CD133-negative som kan initiere en tumor [41] - [42]. Og mange forskere insisterer på kombinerte markører for identifikasjon av CSC nå, dvs. CD44 + CD24- for brystkreft CSC, CD44 + CD54- for gastrisk CSC [43] - [44]. For det andre, for magekreft og noen andre kreftpasienter med svulstvev løpet uttrykke en CSC markør, deres tilbakefall eller total overlevelse var ikke alltid verre enn de negative [45] - [47]. Dermed mer prospektive studier er nødvendig for å trekke en klar konklusjon.

Denne systema har noen begrensninger. For det første er antallet inkluderte undersøkelser, så vel som de medfølgende GC pasienter i hver studie, forholdsvis liten. For det andre, er alle de syv studier basert på asiatiske befolkningen, inkludert en fra Japan, en fra Singapore og resten 5 fra Kina. Det antas at distinkte nettstedet forskjell eksisterer i mage svulst mellom vestlige og østlige populasjoner. I Asia, de fleste magekreft stede i distal magen mens Cardia kreft er det hovedsakelige krefttypen i vestlige land. Etiologi, biologi funksjoner, og prognosen er av vesentlig forskjell mellom de to kategoriene. Som et resultat av hvorvidt overekspresjon frekvensen av CD133, så vel som dens funksjon i Western-pasienter er identisk med asiatiske seg er fortsatt ukjent, fordi det ikke er noen forskning på dette emnet basert på den vestlige befolkning inntil kjent. Høyere kvalitet studier med mer volum av pasienter er nødvendig for å avklare clinicopathological faktorer assosiert med CD133-positive magekreft og dens innvirkning på overlevelse utfall. Enda viktigere, kan en forbedret kunnskap i kreft biologi og kreft stamcelle ytterligere forsterke induksjon av nye målrettede behandlingsformer.

Takk

Forfatterne takke betydelig arbeid team av frivillige Gastric Cancer Surgery (VOLTGA) fra West Kina Hospital, Sichuan University, Kina. Vi takker også for å Cheng Zhou fra Heidelberg medisinske skolen for hans stor hjelp i den språklige endringer.

• PLoS ONE: Association blant Polymorfisme i EGFR Gene Eksoner, livsstil og risikoen for magekreft med Kjønnsforskjeller i kinesisk Han Temaer
• PLoS ONE: Caveolin-1 Expression nivå i Kreft Tilknyttede Fibroblaster Spår Outcome i Gastric Cancer