PLoS ONE: CYP2E1 RsaI /Pstl polymorfisme og Gastric Cancer Følsomhets: Meta-analyser Basert på 24 kasus-kontrollstudier

Abstract

Bakgrunn

Tidligere rapporter implisere CYP2E1 RsaI /PstI polymorfisme som en mulig risikofaktor for flere kreftformer. Publiserte studier om forholdet av CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer med mottakelighet for magekreft er kontroversielle. Denne studien forsøkte å finne ut av dette forholdet nøyaktig.

Metoder

Metaanalyser som vurderte foreningen av CYP2E1 RsaI /PstI variasjoner med magekreft ble gjennomført. Subgruppeanalyser på etnisitet, røykestatus, alkoholforbruk, og kilden til kontroller ble også utført. Kvalifiserte studier opp til mars 2012 ble identifisert.

Resultater

Etter grundige søk og screening, 24 case-control studier som omfatter 3022 tilfeller og 4635 kontroller ble valgt for analyse. De samlede data mislyktes i å indikere de betydelige sammenslutninger av CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer med magekreft risiko [c2 vs. C1: odds ratio (OR) = 1,06; 95% konfidensintervall (KI) = 0,88 til 1,28; c2c2 vs. c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78 til 1,92; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 0,93; 95% CI = 0,79 til 1,10]. Lignende resultater ble observert i subgruppeanalyser på etnisitet, drikking status, og kilde til kontroller. Men i subgruppeanalyse på røykestatus, ble en border økning i kreftrisiko funnet blant langtidsrøykere (c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 1,39; 95% CI = 1,00 til 1,92).

Konklusjon

CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer kan endre mottakelighet for magekreft blant personer som har en smoking historie. Store og godt designede studier er nødvendig for å bekrefte denne konklusjonen

Citation. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 RsaI /Pstl Polymorphism og magekreft Følsomhet : Meta-analyser Basert på 24 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10,1371 /journal.pone.0048265

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

mottatt: 23 april 2012; Godkjent: 21 september 2012; Publisert: 05.11.2012

Copyright: © 2012 Zhuo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste kreftformene i. verden, sto for 8% av den totale krefttilfeller og resulterer i 10% av de totale dødsfall. Over 70% av nye tilfeller og dødsfall forekommer i utviklingsland [1]. Mekanismene for magekreftutvikling er fortsatt ukjent. Tidligere epidemiologiske undersøkelser indikerer at røyking, drikking og Helicobacter pylori
infeksjon kan være risikofaktorer for magekreft [2], [3]. Likevel kan bare en liten andel av de som utsettes for disse miljøfaktorene etter hvert utvikle magekreft, noe som indikerer at verts genetiske faktorer har kritiske funksjoner i magekreftutvikling. Derfor kan interaksjoner av genetiske faktorer med miljømessige faktorer bidrar til å øke gastrisk karsinom mottakelighet [4].

Bare noen få gen polymorfier assosiert med magekreft er blitt identifisert. Enzymer er involvert i bioaktive og avgiftning av xenobiotics. Cytokrom P4502E1 (CYP2E1), et medlem av cytokrom P450-superfamilien, er en etanol-induserbart enzym som metabolsk aktiverer forskjellige kreftfremkallende, slik som benzen, vinylklorid, og N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Aktiveringen av nitrosaminer er antatt å være relatert til utviklingen av forskjellige krefttyper [7]. Flere enkeltnukleotidpolymorfi i CYP2E1-genet har blitt identifisert. Rsal /PstI polymorfismer som er i fullstendig koblingsulikevekt, i det 5'-flankerende promoterregionen av CYP2E1 anses å påvirke den transkripsjonelle aktivering av CYP2E1-genet [8]. De polymorfismer resultere i tre genotyper, nemlig villtype homozygot (c1c1), heterozygot (c1c2) og variant homozygot (c2c2) genotyper.

Mange studier på en mulig sammenheng mellom CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer med mage kreftrisiko har blitt gjennomført. Men resultatene er kontroversielt. Enten CYP2E1 RSAI /PstI genetiske variasjoner kan heve magekreft risikoen er fortsatt usikkert. Derfor, i denne studien, gjennomførte vi en kvantitativ meta-analyse som inkluderte publiserte data frem til mars 2012. Denne dekningen økt statistisk styrke til å bestemme nøyaktig forholdet mellom CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer og magekreft.

materialer og metoder

1 litteratur søkestrategi

Vi har gjennomført søk i Medline, EMBASE, Ovid, Science, og kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) uten språk begrensning, som dekker alle artikler publisert opp til mar 2012. nøkkelordene ble brukt: Cytokrom P4502E1
, CYP2E1
, gastric
, svulst
, kreft
variasjon
, og polymorfisme
. Alle søkt studier ble hentet og bibliografier ble ytterligere kontrollert for andre relevante publikasjoner. Artikler og bibliografier andre relevante studier identifisert var hånden søkte å identifisere ytterligere kvalifiserte studier.

2 inklusjonskriteriene

Følgende kriterier ble brukt for litteraturen valg. Først bør studien bekymring sammenslutning av CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer med magekreft risiko. For det andre må studiet være observasjons (case-control eller kohort). For det tredje må den studien indikerer størrelsen på utvalget, odds ratio (ORS), og deres 95% konfidensintervall (CIS), samt den genetiske distribusjon eller informasjon som kan bidra til å antyde resultatene. Etter grundig søking, vi gjennomgått alle papirer basert på ovennevnte kriterier for videre analyse.

3 Data Extraction

Data ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner av to av forfatterne (Zhuo og Zhang) uavhengig i overensstemmelse med de nevnte inklusjonskriteriene. For motstridende vurderinger, ble det inngått en avtale etter en diskusjon. Når en konsensus ikke kan nås, en annen forfatter var å bli konsultert for å løse tvisten, og deretter en endelig beslutning ble gjort basert på et flertall av stemmene. Den hentet informasjon ble matet inn i en database.

4 Statistical Analysis

ORS av CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer og magekreft risiko ble beregnet for hver studie. De sammenslåtte ORS ble bestemt for en allel kontrast modell (c2 allel vs. c1 allele), en homozygot sammenligning modell (c2c2 vs. c1c1), og en dominerende modellen (c2c2 + c1c2 vs. c1c1). For å oppdage eventuelle utvalgsstørrelsen bias, ble den OR og dens 95% KI for hver undersøkelse plottet mot antall deltakere. I
-squared verdi ble brukt som en indeks for den heterogeniteten test [9], med verdier som er mindre enn 25% som indikerer lav, 25% til 50% indikerer moderat, og større enn 50% som indikerer høy heterogenitet. En chi-squared-baserte Q-statistikken testen ble også utført for å vurdere heterogenitet. Hvis P
verdi for Q-testen ble mer enn 0,1, ORS ble slått sammen i henhold til fast effekt modell (Mantel-Haenszel) [10]; Ellers ble de tilfeldig-effekt modell (DerSimonian og Laird) anvendt [11]. Betydningen av de sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert ved Fishers eksakte test. Publikasjon skjevhet ble bedømt ved visuell inspeksjon av trakt plott [12], hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten indikert mulig publikasjonsskjevhet. Symmetrien av trakten plottet ble ytterligere evaluert ved Egger lineære regresjon test [13]. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av programmet STATA 11,0 programvare (Stata Corporation, Texas, USA).

Resultater

1 Study Kjennetegn

Relevante publikasjoner ble hentet og foreløpig skjermet. Som vist i figur 1, ble 79 identifisert publikasjoner, blant hvilke 46 irrelevante papirer ble ekskludert. Dermed 33 publikasjoner var kvalifisert. To oversiktsartikler [14], [15] og en papir på forstadier mage lesjoner [16] ble forkastet. To ikke-case-control studier [17], [18] og en studie uten detaljert informasjon [19] Det ble også ekskludert. Som et resultat ble 27 publikasjoner med 28 case-control studier valgt for data utvinning og vurdering. Spesielt en studie utført i Brasil [20] involvert to separate undergrupper, nemlig brasilianske og japanske hhv. Derfor ble dataene hentet og regnes som to ensomme studier for analyse. Etterpå tre studier [21], [22], [23] og den nevnte brasilianske studie [20] ble ytterligere forkastet fordi de genetiske distribusjoner av kontrollene vesentlig avvek fra HWE. Til slutt, 24 case-control studier ble inkludert i meta-analyser [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].

Seksten publikasjoner ble skrevet på engelsk [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], syv i kinesisk [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], og en i spansk [35]. Relevant informasjon er oppført i tabell 1. Den første forfatteren, er antallet og kjennetegn ved saker og kontroller for hver studie, og annen nødvendig informasjon presentert.

De utvalgte artikler omfattet to grupper av kaukasiere [34], [36], nitten asiater [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] , [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], og tre av blandet etniske [32], [35], [38].

fordelinger av CYP2E1 Rsal /PstI genotyper og metoder for genotyping de inkluderte studiene er presentert i tabell 2. de genetiske fordelinger av kontrollgrupper i alle studiene var i samsvar med den HWE. De genetiske distribusjoner av variant c2c2 og c1c2 i seks inkluderte studiene ble kombinert som c2c2 + c1c2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. De detaljerte genetiske distribusjoner var ikke tilgjengelig i primærlitteraturen.

Data om røykestatus ble hentet fra fem studier [26], [27], [34], [36], [42] (tabell 3) . Når det gjelder alkoholforbruk, ble informasjon hentet fra fem studier [26], [27], [31], [36], [42] (tabell 4). De studier om røyking og drikking bare gitt de samlede genetiske distribusjoner (c2c2 + c1c2) for variant genotyper snarere enn de enkelte genotyper.

2 Test av heterogenitet

Som vist i tabell 5, vi analysert heterogenitet for allel kontrast (c2 allel vs. c1 allel), homozygot sammenligning (c2c2 vs. c1c1), og dominant (c2c2 + c1c2 vs. c1c1) modeller, henholdsvis. Studier som ga den kombinerte genetiske distribusjoner (c2c2 + c1c2) snarere enn de enkelte genotyper ble kun inkludert i den dominerende modellen

Merkede hetrogeniteter for de samlede data ble funnet i tre modeller (c2 vs. c1:. jeg
^{2 = 59,0%; P
= 0,001 for Q-test; c2c2 vs. c1c1: jeg
2 = 43,2%; P
= 0,034 for Q-test; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: jeg
2 = 52,6%; P
= 0,001 for Q-test), henholdsvis. Men analyser undergruppen avdekket redusert eller fjernet hetrogeniteter i flere undergrupper.}

3 Meta-analyse resultater

De viktigste resultatene fra meta-analyse er opplistet i tabell 5. For den samlede data inkludert 3022 saker og 4635 kontroller, de samlede ORS for alleliske kontrast, homozygot sammenligning og dominerende modellene var 1,06 (95% CI = 0,88 til 1,28), 1,23 (95% CI = 0,78 til 1,92), og 0,93 (95% KI = 0,79 til 1,10), respektivt. Resultatene indikerte at CYP2E1 RsaI /PstI variasjoner kan ha litt sammenheng med økt eller redusert magekreft følsomhet (figur 2).

Med tanke på potensielle effekten av konfunderende faktorer på det samlede resultatet, vi videre utført subgruppeanalyser. I primærlitteraturen, bare detaljert informasjon om etnisitet, kilden til kontroller, røyking og drikking status var tilstrekkelig for analyse. Derfor analyserer gruppen på disse problemene ble utført. I subgruppeanalyse av etnisitet, ble ingen signifikant sammenheng funnet i Asiatisk, eller blandet etnisitet undergrupper (figur 3). Lignende resultater ble observert i subgruppeanalyse på kilden til kontroller. Ingen økt eller redusert risiko ble funnet i sykehus og befolkningsbaserte undergrupper (figur 4). Men i røykestatus undergrupper, ble en border økning i kreftrisiko funnet blant langtidsrøykere (OR = 1,39; 95% CI = 1,00 til 1,92; P
= 0,481 for heterogenitet), men ikke blant ikke -smokers (OR = 0,90; 95% CI = 0,58 til 1,39; P
= 0,498 for heterogenitet) (figur 5A). Dette funnet antydet at samspillet av CYP2E1 polymorfismer med sigarettrøyking kan lett øke magekarsinom mottakelighet. I subgruppeanalyse på alkoholforbruk, ble ingen sammenheng observert i langtids drinkers eller ikke drikker (figur 5B).

4 Sensitivity Analysis

Når effekten modeller ble endret, betydningen av de samlede data for de tre modellene ble ikke statistisk endret (data ikke vist). Enveis sensitivitetsanalyse [47] ble utført for å evaluere stabiliteten av meta-analyse. De statistiske betydninger av det samlede resultatet endret seg ikke når en enkelt studie ble utelatt (data ikke vist), som indikerer stabiliteten av resultatene.

5 Bias Diagnostics

trakt tomter ble opprettet for å vurdere mulige publiseringsskjevheter. Deretter ble Egger er lineære regresjon tester utført for å vurdere symmetriene til tomter. Trakten tomter syntes å være symmetrisk for de samlede data (Figur 6A). Resultatene av Egger tester indikerte også fravær av publiseringsskjevheter (figur 6B) (c2 vs. c1: t
= -0,76, P
> 0,05; c2c2 vs. c1c1: t
= -0,48, P
> 0,05; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: t
= -1,35, P
> 0,05 ).

diskusjon

resultatene viste at CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer ikke kan være korrelert med magekreftrisiko. Lignende resultater ble funnet i undergruppene stratifisert etter etnisitet, kilden til kontroller, og drikker status. Men i subgruppeanalyse på røykestatus angitte data økt magekreft risiko i langtidsrøykere.

En tidligere meta-analyse av Boccia et al. [48] ​​som inkluderte 13 studier før år 2006 viser økt magekreftrisiko blant asiater. Studien viste også at interaksjoner av CYP2E1 polymorfisme med røyking har liten tilknytning til magekreft risiko, i motsetning til i dag, oppdaterte meta-analyse. I denne studien ble 24 case-control studier med 3022 tilfeller og 4635 kontroller valgt. I våre primære analysene ble 28 kasus-kontrollstudier valgt. Imidlertid ble ustabile resultater for den samlede data funnet da ble utført en sensitivitetsanalyse. Studier hvor den genetiske distribusjoner av kontroller avvike betydelig fra HWE ble forkastet, tatt i betraktning at avviket kan bidra til skjevhet [49]. Som forventet, ble stabile resultater oppnådd; dermed troverdigheten og robustheten av resultatene ble betydelig økt.

I subgruppeanalyse av etnisitet, ble ingen signifikant sammenheng funnet blant asiater, kaukasiere, og blandet etnisitet undergrupper, i tråd med de overordnede data. Etniske forskjeller i ulike gener mellom ulike etniske grupper kan påvirke magekreft mottakelighet [50], [51]. CYP2E1 variasjoner varierer mellom ulike etniske grupper [52]. Dermed kan CYP2E1 variasjoner utøve ulike påvirkninger på magekreftrisiko blant forskjellige raser. Likevel data fra denne studien antydet at interaksjoner av CYP2E1 RsaI /PstI polymorfismer med etniske variasjoner kan utøve liten innflytelse på magekreft mottakelighet. I den foreliggende meta-analyse, ble bare to grupper av kaukasiere oppnådd. Resultatene kan skyldes tilfeldigheter, fordi det begrensede antallet av inkluderte studier og små utvalgsstørrelser kan gi opphav til utilstrekkelig statistisk styrke til å vurdere en mindre effekt. Derfor bør resultatene tolkes med forsiktighet. Videre undersøkelser med store utvalgsstørrelser vedrørende kaukasiere er nødvendig for å avklare mulige effekter av CYP2E1 etniske variasjoner på magekreftrisiko.

I subgruppeanalyse på kilden til kontroller, betydelig økt og redusert mage kreft risiko ble ikke observert i sykehus og populasjonsbasert undergrupper. Sykehus-baserte kontroller kan ikke alltid være virkelig på vegne av befolkningen, og kan dermed undervurdere magekreftrisiko. Derfor kan utvalgsskjevhet eksistere. Videre studier med forsvarlig kontroll med strenge matchende kriterier og store utvalgsstørrelsene er viktig for å redusere slike utvalgsskjevheter. Men dataene i den foreliggende meta-analyse viste at utvalgsskjevheter neppe påvirket resultatene.

Røyking er en viktig etablert risikofaktor for magekreft. Dataene i vår meta-analyse viste et grense økning i magekreftrisiko hos langtidsrøykere, i kontrast til resultatene av Boccia et al. [48]. Tobakksrøyk inneholder mange kreftfremkallende, slik som benzopyrene og nitrosamin. Disse forbindelser metabolisert av fase-I-enzymer inkludert CYP familie enzymer, og omdannet til inaktive metabolitter ved fase-II-enzymer. Tidligere rapporter viste at mutante alleler av CYP2E1 har økt transkripsjonen aktivitet [53]. Sigarettrøyking kan i betydelig grad akselerere chlorzoxazone metabolisme og øke aktiviteten av CYP2E1 [54], [55], som kan vesentlig aktivere et antall av kreftfremkallende, og derved gi økt gastrisk karsinom risiko hos langtidsrøykere. Dette funnet kan forklare evne CYP2E1 polymorfisme å øke kreftrisiko blant langtidsrøykere. Men bare fem av de inkluderte studiene gitt tilstrekkelige data på røykestatus med relativt begrensede utvalgsstørrelser. Derfor kan dataene undervurdere magekreft risiko og bør tolkes med forsiktighet.

I subgruppeanalyse på alkoholforbruk, ble ingen økt kreftrisiko funnet i langsiktige drinkers eller ikke-drikkere. CYP2E1 kan forbrenne og aktivere mange toksikologiske underlag, inkludert etanol, til å bli mer reaktive, giftige produkter. Dermed kan nivåene være forhøyet etter kronisk eller akutt alkohol behandling [56]. Derfor bør effekten av samspillet mellom CYP2E1 polymorfisme og alkohol på kreftrisikoen noteres. En fersk meta-analyse på leverkreft foreslo at Pst I /Rsa polymorfismer kan heve kreft mottakelighet blant langsiktige drinkers [57]. Det ble imidlertid bare fem studier med begrensede utvalgsstørrelser som gjelder drikking status som inngår i denne studien, med mulige skjevheter generert. Videre undersøkelser på effekten av interaksjoner av CYP2E1 polymorfisme og drikking på magekreft er nødvendig for å løse denne uenigheten.

I denne meta-analyse, tydelig mellom-studie hetrogeniteter for de samlede data ble observert i tre genetiske modeller; dermed ble random-effect modeller utnyttet. I subgruppeanalyser, ble fjernet hetrogeniteter også funnet i subgruppeanalyse på kaukasiske og blandet etnisiteter, samt på sykehus-baserte kontroller. Likevel betydelige hetrogeniteter ble likevel funnet i subgruppeanalyse på asiater og populasjonsbaserte kontroller. Dataene antydet at hetrogeniteter kan være multifaktoriell. I tillegg til etnisitet og kilde til kontroller, kan andre faktorer som alder, kjønn, og histologiske typer også bidra til heterogeniteter.

Publisering bias er en viktig faktor som bør vurderes i en meta-analyse. Vi utnyttet trakt tomter for å vurdere mulige publiseringsskjevheter. Deretter ble Egger lineære regresjon test utført for å evaluere sine symmetrier. Resultatene indikerer ikke tydelig skjevheter, som indikerte robustheten og troverdigheten av resultatene.

Flere begrensninger skal rettes. Først i denne meta-analysen, de viktigste artiklene bare gitt data om hvite, asiater og blandet etnisitet. De fleste av de berørte asiater studier og bare to studier bekymret kaukasiere. Data om andre etniske grupper, som for eksempel afrikansk, var ikke tilgjengelig. For det andre, analyser undergruppe av alder, kjønn, histologiske typer, og andre faktorer (for eksempel H. Pylori
infeksjon, en viktig risikofaktor for magekreft) ble ikke utført i denne studien fordi relevante data ikke var tilgjengelig i den primære litteraturen. Tredje, utvalgsstørrelser for en andel av inkluderte studiene var relativt små; samsvarende kriterier for sakene og kontrollene var heller ikke strenge. Således kan eksistere skjevhet. Blant de inkluderte studiene, andre gener som GSTM1 og NAT2 var av bekymring i flere aviser. Imidlertid kan interaksjonen mellom CYP2E1 Rsal /PstI og andre polymorfismer gen som befinner seg i bare en av de inkluderte studiene [31]. Derfor kan gen-gen-interaksjoner ikke utføres som en subgruppeanalyse på grunn av mangelfull informasjon. Videre undersøkelser med større utvalgsstørrelser og strenge matchende kriteriene i lys av flere konfunderende faktorer er nødvendig for å løse de mulige sammenhenger.

I sammendraget, selv om de samlede data ikke klarte å avsløre en signifikant sammenheng av CYP2E1 RsaI /Pstl polymorfisme med magekreft risiko, analyser undergruppen viste at den varianten c2 allelet av CYP2E1 RsaI /Pstl kan endre magekarsinom mottakelighet blant personer som har en smoking historie.

• PLoS ONE: MUC4 og MUC1 Expression i Adenokarsinom i magen korrelerer med Vessel Invasion og lymfeknutemetastase: En Immunhistokjemisk Study of Early Gastric Cancer
• PLoS ONE: mikroRNA-149 hemmer spredning og cellecyklusprogresjonen gjennom målretting av ZBTB2 i Human Gastric Cancer