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PLOS ONE: Clinical Evidence for Three Distinct câncer gástrico subtipos: Tempo para uma nova abordagem


Abstract

Fundo

Recentemente, uma nova classificação para câncer gástrico (GC) foi proposto, baseado na histologia de Lauren e na localização do tumor anatômica, identificando três subtipos da doença: o tipo 1 (GC proximal não difusa), tipo 2 (GC difusa) e tipo 3 (distal não GC difusa). Objetivo de nossa análise foi comparar a evolução clínica de acordo com diferentes subtipos de GC (1,2,3) em pacientes GC metastático que receberam quimioterapia de primeira linha.

Pacientes e métodos

pts Avançada GC tratada com uma primeira linha quimioterapia de combinação foram incluídos na nossa análise. Pts foram divididos em três subgrupos (tipo 1, tipo 2 e tipo 3) como previamente definido

Resultados

Um total de 248 pts GC avançados foram incluídos:. 45,2% pertenciam ao tipo 2, 43,6% para o tipo 3 e 11,2% para o tipo 1. os pacientes receberam uma quimioterapia baseada em dupleto fluoropirimidina ou três drogas regimes incluindo um derivado de platina e uma fluoropirimidina com a adição de uma antraciclina, um taxano ou mitomicina C. RR foi mais elevado no tipo 1 pts (RR = 46,1%) e tipo 3 (34,3%) em relação ao tipo 2 (20,4%), (p = 0,015). Tipo 2 apresentou um PFS mais curtos, PFS mediana = 4,2 meses, em comparação ao tipo 1, MPFS = 7,2 meses, e tipo 3, MPFS = 5,9 meses (p = 0,011) e também um sistema operacional mais curto (p = 0,022).

Conclusões

Nossa análise sugere que os subtipos de GC podem ser importantes preditores de benefício da quimioterapia em pacientes GC avançados. Futuros ensaios clínicos deve levar em conta essas diferenças para uma melhor estratificação dos pacientes

Citation:. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Clinical Evidence for Three Distinct câncer gástrico subtipos: Tempo para uma nova abordagem. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10.1371 /journal.pone.0078544

editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Faculdade de Medicina, Chile

Recebido: 14 de maio de 2013; Aceito: 19 de setembro de 2013; Publicação: 12 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Bittoni et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Fundo

Apesar de sua incidência na Europa e América do Norte diminuiu ao longo das últimas três décadas, o câncer gástrico (GC) ainda é a segunda causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1], o que representa um problema desafiador para os oncologistas. Apesar de diferentes subtipos histológicos do GC foram identificados, na prática clínica diária e com a finalidade de tratamento médico, GC é geralmente considerado como uma única doença.

A Organização Mundial de Saúde e sistema de classificação de Lauren descreveram dois principais tipos histológicos de câncer gástrico, intestinal e subtipo difuso, que representam duas entidades epidemiológicos e patológicos completamente diferente. O tipo intestinal, caracterizada por células neoplásicas coesivas organizadas em estruturas tubulares semelhantes a glândulas, é mais comum nos homens e nas pessoas mais velhas; que geralmente surge após a infecção crónica pelo H. Pylori jogue com a inflamação crônica consequente e gastrite atrófica [2], [3]. Por outro lado, GC difusa, caracterizada histologicamente por infiltração e espessamento da parede do estômago, ocorre mais frequentemente em mulheres jovens e pacientes; é geralmente independente de processos de inflamação e pode ser hereditária, como resultado de uma mutação da linha germinativa de E-caderina [4]. O câncer da junção gastro-esofágica (JGE), decorrente do estômago proximal, é actualmente considerado como um terceiro entidade distinta. Apesar da diminuição global na incidência de GC, a incidência de JGE adenocarcinoma nos países ocidentais tem aumentado ao longo das últimas décadas. doença do refluxo gastroesofágico ea obesidade são considerados os principais fatores de risco para o câncer de JGE e esôfago de Barrett representa uma lesão pré-cancerosa para este tipo de tumor (Tabela 1).

Esta classificação também é suportado pelas diferenças clínicas entre os subtipos de GC. Em particular, é bem conhecido que intestinal e difuso GC têm diferentes padrões metastático, com o tipo difuso mais probabilidade de se espalhar para o peritoneu em comparação com GC intestinal. [5]. Também tem sido demonstrado que os pacientes com GC difusa ressecado ter um resultado clínico pior, quando comparado fase-por-fase, para pacientes GC intestinais [6].

Recentemente, estes dados epidemiológicos, clínicos e patológicos têm sido incorporado para definir uma nova classificação de GC que identifica três subtipos de tumor: tipo 1, proximal GC não difusa, com a maior parte do tumor (& gt; 80%), localizado na cárdia e caracterizado por um padrão não difusa de infiltração ; tipo 2, GC difusa, localizado em qualquer lugar no estômago com um padrão inteiramente difuso de infiltração; Tipo 3, distai GC não difusa, com a maior parte do tumor localizado no meio distai ou do estômago e um padrão dominante de carcinoma do tipo intestinal [7]. Além disso, Shah et ai demonstraram que estes subtipos de GC, classificadas com base na histologia e localização anatómica, têm perfis de expressão de gene também distintas, suportando a hipótese de que os subtipos de GC podem ser distinguidos molecularmente [8].

Uma das implicações clínicas dessa heterogeneidade na biologia GC é a possível sensibilidade diferente para o tratamento de quimioterapia entre os diferentes subtipos de GC. Atualmente, a escolha do tratamento médico para avançados GC não leva em conta a heterogeneidade clínica e patológica desta doença. Não obstante, as diferenças na resposta ao tratamento entre os diferentes subtipos foram descritos por uma análise subconjunto de ensaio Os sinalizadores, que mostrou melhor em geral para pacientes com GC difusa quando tratados com cisplatina /s-1 em comparação com cisplatina /5-FU [9].

Objectivo da nossa análise foi comparar a evolução clínica, em termos de taxa de resposta, RR, sobrevida livre de progressão, PFS, ea sobrevida global, oS de acordo com diferentes subtipos de GC (1,2,3) em pacientes com câncer gástrico avançado que receberam quimioterapia de primeira linha à base de platina.

pacientes e Métodos

Os pacientes Seleção

A população do estudo foi selecionada a partir de uma base de dados central, incluindo pacientes com câncer gástrico tratados e acompanhados em nossa instituição. Os dados clínicos foram obtidos dos prontuários médicos. Os pacientes com diagnóstico histológico de, inoperável localmente avançado, recorrente ou gástrica ou junção gastroesofágico adenocarcinoma metastático que receberam uma primeira linha de quimioterapia de combinação com dois ou três drogas regime foram incluídos na nossa análise. Os doentes eram elegíveis se tivessem doença mensurável mensurável ou não; performance status Eastern Cooperative Oncology Group 0-2; idade ≥18; sem metástases do sistema nervoso central. Os pacientes com HER-2 positivo cancro gástrico, incluindo pacientes tratados com trastuzumab, foram excluídos da nossa análise

Os pacientes foram divididos em três subtipos, como descrito anteriormente:.

tipo 1, não proximal GC difusa, com a maior parte do tumor (& gt; 80%), localizado no cárdia, com possível extensão para a parte distal do esófago, e caracterizado por um padrão não difusa de infiltração;

tipo 2, GC difusa, localizado em qualquer parte do estômago com um padrão totalmente difuso de infiltração sem, tipo intestinal de formação de glândula de carcinoma;

tipo 3, distal GC não-difusa, com a maior parte do tumor localizado na distal ou meados parte do estômago e um padrão dominante do carcinoma tipo intestinal, com ou sem componentes de pouco diferenciado carcinoma

subtipos câncer gástrico foram determinadas retrospectivamente revisão do relatório patológico de cada paciente.

Ética Declaração

Este estudo foi aprovado pelo comitê de Ética AOU Ospedali Riuniti - Umberto I de nossa instituição. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito

avaliação do tratamento e da resposta

regimes de quimioterapia administrados aos pacientes incluídos:. Fluoropirimidinas e dobletes de platina com base, como cisplatina + 5-fluorouracil (5-FU), cisplatina + capecitabina, oxaliplatina + FU (FOLFOX) ou capecitabina + oxaliplatina; 5-FU + combinações de irinotecano (Folfiri) ou 5-FU + mitomicina C; três regimes de drogas, incluindo antraciclinas (epirubicina, fluoropirimidinas e um de platina derivados combinações como ECF, EOX, PEFL), taxanos (docetaxel, fluoropirimidinas e um de platina derivados combinações como TCF ou TOX) e mitomicina C (mitomicina C, fluoropirimidinas e um de platina derivados combinações ). O exame físico, hemograma e testes bioquímicos foram realizados antes de cada ciclo de tratamento. Um scan CT peito e abdómen foi realizada de três em três meses e a progressão da doença quando se suspeita clínica do médico assistente para documentar a extensão da doença e para avaliar a resposta ao tratamento. A resposta foi avaliada usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.0. Após o fim do tratamento, os pacientes foram acompanhados a cada três meses com estudos laboratoriais e de imagem de acordo com nossas diretrizes internas. estado da doença no último acompanhamento e causa da morte foi determinada pelo registro e morte atestados médicos.

A análise estatística

paciente, tumor, e variáveis ​​de tratamento foram comparados entre os três subgrupos usando o qui-quadrado para as variáveis ​​categóricas. Para análise estatística, a sobrevivência global (OS) e livre de progressão survivial (PFS) foram definidos, respectivamente, como o intervalo entre o primeiro dia de quimioterapia de primeira linha até que o tempo da primeira ocorrência de progressão, a morte devido a qualquer causa ou a a data da última visita de acompanhamento e de como o intervalo entre o primeiro dia de quimioterapia de primeira linha para a data da morte ou a data da última visita de acompanhamento. método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar curvas de PFS e OS em três subgrupos; PFS e OS foram comparadas pelo teste de log-rank e foram utilizados modelos de Cox-regressão para análise multivariada sobrevivência. variáveis ​​testadas incluíram sexo, ECOG PS (0-1 vs 2), estágio (localmente avançado vs doença metastática), quimioterapia de primeira linha (três drogas contra dois medicamentos regime), uso prévio de tratamento adjuvante e neoadjuvante, carcinose peritoneal, número de sítios metastáticos (1 vs ≥2), uso de quimioterapia de segunda linha e subtipo da doença (1, 2 ou 3) como definido anteriormente. Foram comparadas as taxas de resposta global (TRG) entre os dois grupos, incluindo a resposta completa e resposta parcial, usando o teste do qui-quadrado.

Resultados

características dos pacientes

Um total de 248 pacientes com câncer gástrico avançado tratados com quimioterapia entre janeiro de 2003 e dezembro de 2011 foram incluídos na nossa análise. Características dos pacientes estão resumidas na Tabela 2. A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (65,3%); consistentemente com os dados epidemiológicos foi encontrada a proporção de pacientes do sexo feminino a ser maior no grupo 2. O 11,3% dos pacientes (28 pacientes) apresentaram GC não-difusa proximal e foram classificados como tipo 1; 112 pacientes (45,2%) tinham um diagnóstico de GC difusa e foram classificados como tipo 2, enquanto que o tipo 3 GC, GC distal-non difusa, incluiu 108 pacientes (43,5%).

Os 3 grupos de pacientes resultou comparáveis ​​para a maioria das características basais de relevância clínica (idade, ECOG PS, estágio, número de sítios metastáticos). A maioria dos pacientes (91,9%) tinham doença metastática, enquanto os restantes 8,1% apresentavam doença localmente avançado, irressecável. Mais da metade dos pacientes (58,1%) foram submetidos à cirurgia anterior para a sua doença e 20,9% dos pacientes também receberam quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Como esperado, o tipo 2 pacientes GC, apresentando histologia difusa, teve uma maior incidência de carcinose peritoneal em comparação com outros grupos (50% vs 29,6% no tipo 3 e 28,6% no tipo 1).

Tratamento

cento e quarenta e sete pacientes (59,3%) receberam um regime de quimioterapia à base de fluoropirimidina duas drogas como tratamento de primeira linha. A maioria dos pacientes recebeu uma combinação incluindo um derivado de platina e uma fluoropirimidina (100 pacientes); os restantes 47 pacientes receberam uma fluoropirimidina e irinotecano (22 pacientes) ou mitomicina C (25 pacientes).

Cento e um pacientes (40,7%) recebeu três drogas regime de quimioterapia de primeira linha combinação, incluindo um derivado de platina, uma fluoropirimidina e uma terceira droga; em particular, 35 pacientes receberam um antraciclinas combinação baseada, 27 pacientes receberam um regime baseado taxanos, enquanto 39 pacientes receberam um trio contendo mitomicina. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os três grupos de pacientes no uso de três ou dois regime de drogas (p = 0,18). regimes de primeira linha administrados em dois grupos de pacientes estão resumidas na Tabela 3. Um total de 137 doentes (55,2%) receberam uma segunda linha de quimioterapia, sem diferenças significativas entre os três subtipos de GC. FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorina e irinotecano) foi o esquema mais comumente usado neste cenário. Outros segunda tratamentos de linha incluído taxanos (paclitaxel ou docetaxel) e FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina).

Eficácia

Em 223 pacientes com doença mensurável, a taxa de resposta global ao primeiro- linha de quimioterapia em pacientes foi de 29,6%. Observamos diferenças significativas na taxa de resposta de acordo com o subtipo da doença: a taxa de resposta mais elevada foi relatada em subtipo 1 (12/26 pacientes, 46,1%), enquanto a taxa de resposta foi de 34,3% no subtipo 3 pacientes e 20,4% nos pacientes com tipo 2 gástrica cancro (p = 0,015), como descrito na Tabela 4. Subtipo 2 doentes com cancro gástrico apresentado um PFS mais curtos em comparação com outros subgrupos com um PFS mediana de 4,2 meses em comparação com um PFS mediana de 7,2 meses para os pacientes do tipo 1 e 5,9 meses para o tipo 3 (p = 0,011) (Figura 1). Estas diferenças traduzido em diferenças estatisticamente significativas na OS. Em particular, OS mediana foi de 9,8 meses em subtipo 2 pacientes em comparação com um sistema operacional mediana de 11,5 meses em subtipo 1 e 11,0 meses em subtipo 3 pacientes (p = 0,022) (Figura 2). Na análise multivariada sobrevivência, quando considerados em conjunto os dois subtipos da doença, com melhor resultado (tipo 1 e tipo 3), tipo 2 subtipo de câncer gástrico foi encontrado para ser um preditor independente de OS (HR = 1,41; IC 95% 1,02-1,94, p = 0,038) em conjunto com a cirurgia anterior (HR = 0,55; IC de 95% 0,39-0,79, p = 0,0012), o uso de adjuvante ou de neo-adjuvante de tratamento (HR = 0,57; IC de 95% 0,35-0,90, p = 0,018) e a utilização de segunda quimioterapia line. (HR = 0,53; 95% 0,39-0,73, p = 0,0001)

Discussão

câncer gástrico avançado é uma doença agressiva, com alta taxa de mortalidade. Combinações de quimioterapia é o tratamento de escolha para GC avançado, mas apesar dos recentes progressos no tratamento do câncer, o prognóstico dos pacientes permanece sombrio. Atualmente, mesmo se a heterogeneidade GC é bem reconhecido, o tratamento médico de câncer gástrico não é influenciada por considerações epidemiológicos, histológicos ou anatômicas. Nossa análise mostrou como desfecho clínico dos pacientes GC avançados tratados com quimioterapia é diferente em termos de RR, PFS e OS de acordo com a histologia e localização do tumor, com GC não-difusa proximal apresentando o resultado mais favorável.

Clinical implicações do GC heterogeneidade biológica são cada vez mais identificada em estudos recentes. Numa análise subconjunto de um ensaio de fase II avaliando bevacizumab com um regime de DCF modificado (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracilo) em pacientes GC avançada [10] GC difusa mostrou ter significativamente piores PFS e OS em comparação com outros subtipos.

tumores difusos também apresentou a taxa de resposta pior com 38% contra 56% dos distal GC difusa /corpo e 85% do GC não-difusa proximal. Curiosamente, os tumores neste ensaio gastroesofágico, geralmente considerado mais agressivo e apresentando um prognóstico pior em comparação com os tumores resultantes do resto do estômago [11], [12] tinha um maior benefício do tratamento. Autores sugeriram que bevacizumab pode ser mais activa neste subconjunto, GC não-difusa proximal, e pode melhorar a evolução clínica de pacientes superando as características adversas prognóstico. Junto com estes dados, a nossa análise demonstrou um prognóstico adverso para o tipo 2 pacientes GC avançados tratados com quimioterapia combinada. No entanto, o tipo pacientes 1 (proximal não-difusa) GC em nosso estudo apresentaram uma taxa de resposta mais baixa, cerca de 46%, em comparação ao observado no estudo de fase II por Shah et al. Uma possível explicação é que a mais da metade dos pacientes (59,3%) em nosso estudo não recebeu um regime de quimioterapia de três drogas, mas uma combinação de duas drogas e nenhum dos pacientes receberam bevacizumab. Sugestões de eficácia variável e de tratamento com base no subtipo da doença em GC têm sido observados também em grande ensaio clínico de fase III, tais como os já citados Flags ou o julgamento ToGA. O julgamento ToGA foi um julgamento internacional de fase III randomizado que pacientes GC avançados positivos para HER2 à cisplatina e capecitabina /fluorouracil mais trastuzumab ou quimioterapia sozinha [13]. expressão HER2 é mais comum em tumores do tipo intestinal do que em outros subtipos [14] e GC fato difusa representavam apenas 9% de todos os pacientes incluídos no estudo. Uma análise de subgrupo mostraram que a adição de trastuzumab à quimioterapia neste subgrupo de pacientes não tiveram nenhum efeito na sobrevivência com uma HR para OS de 1,07 (0,56-2,05) versus uma HR de 0,69 (0,54-0,88) para doentes tipo GC intestinais.

Evidências de resposta diferente ao tratamento entre os subtipos de GC foram relatados não apenas em pacientes com doença avançada, mas também no cenário adjuvante. Em particular, em uma actualização de estudo recente INT-0116, a avaliação pós-operatória quimio-radioterapia em pacientes com GC ressecado, demonstrou-se que o benefício do tratamento adjuvante é mínima em pacientes com enquanto histologia difusa é significativo em todos os outros subconjuntos [15]. Resultados similares foram observados também no julgamento de ITACA-S, um estudo de fase III, multicêntrico comparando 5-fluorouracil e leucovorina contra um regime sequencial incluindo irinotecan e 5-fluorouracil, seguida de cisplatina e docetaxel no tratamento adjuvante de doentes GC ressecados. Em uma análise de subgrupos do estudo, que não conseguiu demonstrar qualquer benefício para o tratamento intensivo versus a monoterapia fluorouracil, os autores compararam os resultados de pacientes de acordo com o subtipo da doença, dividindo os pacientes no tipo 1, tipo 2 e tipo 3, conforme definido pela Shah et ai. O subtipo 2, GC difusa, apresentou um resultado pior em termos de sistema operacional em comparação com o tipo 3 (HR = 1,35; IC 95% 1,06-1,72, p = 0,016), enquanto não houve diferença significativa em termos de prognóstico foi encontrada entre o subtipo 1 e 3 . Nenhum dos três subtipos mostrou um benefício para o braço experimental versus o grupo 5-fluorouracil [16].

Embora nós pensemos que nossos resultados são interessantes e relevantes, reconhecemos que alguns pontos devem ser mais precisamente discutidos. Em primeiro lugar, a nossa análise excluídos HER-2 pacientes GC positivos. Mesmo se cremos que também HER-2 GC positivo requer uma classificação, decidimos excluir esses pacientes do nosso estudo considerando os diferentes biologia desta doença, o potencial papel prognóstico do HER 2-expressão eo possível fator de confusão representado por tratamento com trastuzumab . O uso de diferentes regimes de quimioterapia na população do estudo podem afetar os resultados, no entanto, não encontraram nenhuma diferença no uso de duas ou três drogas regimes entre os três subtipos de pacientes. Além disso, o número de pacientes em alguns subgrupos, em particular 1 pacientes com o subtipo, é baixo e a diferença observada no sistema operacional, embora estatisticamente significativa, é realmente pequena e de valor clínico questionável. No entanto, no nosso estudo esta diferença de SG é associado com uma diferença significativa na taxa de resposta e PFS entre os três subgrupos de pacientes. Nossa análise sugere que diferentes subtipos GC podem apresentar sensibilidade diferente para o tratamento de quimioterapia. ensaios clínicos futuros, avaliando o tratamento de quimioterapia em pacientes GC avançadas, deve levar em conta essas diferenças para uma melhor estratificação dos pacientes. Na verdade, uma das possíveis explicações para os resultados negativos da recente fase III de ensaios avaliando novas citotóxicos ou alvo terapias, tais como bandeiras ou AVAGAST [17] é que GC é uma doença heterogênea com a biologia diferente, que pode afetar a resposta ao tratamento. Na verdade, as evidências preliminares têm mostrado que os três subtipos distintos GC identificados em critérios histopatológicos e anatómicos, apresentam diferentes perfis de expressão de gene de [7]. Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado que os marcadores moleculares podem ser correlacionados para a resposta de toxicidade ou de medicamentos antineoplásicos específicos no GC [18]. Expressão diferencial de fatores biológicos envolvidos na atividade de quimioterapia, incluindo metas de agentes quimioterapêuticos, tais como a timidilato sintase (TS) de 5-FU, mas também genes envolvidos no metabolismo de drogas, pode explicar a resposta diferente ao tratamento observado em nosso estudo. Por exemplo, um estudo realizado por Kamoshida S et al avaliada a expressão de TS, DPD (hidropirimidina desidrogenase) e os níveis de diferentes tipos de tumores, incluindo os do tipo intestinal e adenocarcinoma gástrico difuso do tipo TP (timidina fosforilase). Os autores descobriram elevado nível de expressão de TS, que pode ser associada com fraca resposta ao 5-FU quimioterapia baseada, em GC difusa, enquanto TS não foi sobre-expresso em GC tipo intestinal [19].

Em conclusão, o nosso estudo sugere que a resposta à quimioterapia pode ser diferente em pacientes GC avançada, de acordo com a histologia do tumor e localização anatómica. Estudos genéticos e de tradução são necessários para melhorar a compreensão dos condutores moleculares e vias de diferente subtipo GC que podem ajudar a identificar biomarcadores prognósticos e preditivos, bem como para identificar alvos específicos para a terapia.

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