PLOS ONE: Valor Prognóstico da Relação de Linfonodo na Fase III gástrico pacientes com câncer submetidos Radical Resection

Abstract

Objectivo

O objetivo deste estudo foi investigar o valor prognóstico da linfa metastático rácio nó (LNR) em pacientes com ressecção radical para câncer gástrico estágio III.

Métodos

Um total de 365 pacientes com câncer gástrico estágio III submetidos à ressecção radical entre 2002 e 2008 em Tianjin Medical Instituto do Câncer da Universidade e Hospital foram analisados. A análise de sobrevivência ponto de corte foi adotado para determinar os pontos de corte adequados para LNR. curvas de sobrevida de Kaplan-Meier e Log-Rank testes foram utilizados para a análise de sobrevivência.

Resultados

Por análise de sobrevivência ponto de corte, o sistema de estadiamento LNR foi gerado usando 0,25 e 0,50 como ponto de corte valores. teste de correlação de Pearson revelou que o LNR estava relacionada com linfonodos metastáticos, mas não relacionados com o total de linfonodos colhidos. A análise de regressão de Cox mostrou que a profundidade de invasão e LNR foram os preditores independentes de sobrevida (p < 0,05). Houve uma diferença significativa na sobrevida entre cada estágio pN classificados pela encenação LNR, porém não houve diferença significativa foi encontrada na taxa de sobrevivência entre cada estágio LNR classificados pelo estadiamento pN.

Conclusões

A LNR é um fator prognóstico independente para a sobrevivência no cancro gástrico estágio III e é superior à categoria pN no estadiamento TNM. Pode ser considerado como uma variável de prognóstico em sistema de estadiamento futuro

Citation:. Ke B, Song XN, Liu N, Zhang RP, Wang CL, Liang H (2014) Valor prognóstico da Relação de Linfonodo na Fase III pacientes com câncer gástrico Submetidos Radical ressecção. PLoS ONE 9 (5): e96455. doi: 10.1371 /journal.pone.0096455

editor: Chukwumere Nwogu, Universidade de Buffalo, SUNY, Estados Unidos da América

Recebido: 12 de outubro de 2013; Aceito: 08 de abril de 2014; Publicado em: 08 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Ke et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Programa de Pesquisa básica Nacional da China (973 Programa) (2010CB529301), o Programa chave de Investigação Anti-câncer da Ciência Municipal Tianjin e Tecnologia da Comissão (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. X-NS é empregado por uma União comercial empresa Stemcell & Gene Engineering Co., LTD. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento. Os outros autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

O câncer gástrico é uma das formas mais comuns de câncer em todo o mundo, com cerca de um milhão de novos casos diagnosticados a cada ano [1]. Mais novos casos de câncer gástrico são diagnosticados na China do que em qualquer outro país do mundo. Devido à falta de rastreio eficaz na China, a maioria dos cânceres gástricos são identificados em fase avançada [2], o que se reflecte taxas de sobrevida global pobres. Hoje em dia, o sistema tumor-nódulo-metástase (TNM) tornou-se o método de princípio para avaliar o prognóstico de pacientes com câncer gástrico [3]. Em 2010, a UICC publicada a 7 ^{th classificação edição TNM de tumores malignos de câncer gástrico [4]. Nesta edição, a fase III foi alterada para conter três subdivisões: IIIa, IIIb, IIIc. O T4N classificação + /TanyN3M0 que foi definido como estágio IV no 6 th edição, foi classificada como a fase III de acordo com o 7 th sistema de classificação. No entanto, apesar ressecção curativa completa, a sobrevida dos pacientes com câncer gástrico estágio III não é satisfatória, mesmo com a quimioterapia adjuvante padrão, no pós-operatório. A taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes é inferior a 50% [5]. Portanto, é importante identificar os fatores de prognóstico para estes pacientes e para melhores decisões de tratamento sob medida.}

metástase linfonodal é um dos fatores prognósticos mais importantes para o câncer gástrico [6]. O número identificado de linfonodos metastáticos depende do número de nódulos linfáticos retirados e examinados. Se o número de gânglios dissecados e examinados é pequeno, para baixo-migração de fase pN pode ocorrer, e, inversamente, se o número for grande, pode ocorrer upmigration de fase pN, que também é referida como a migração do estádio em algumas referências [7 ], [8]. O fenómeno de "fase de migração" tem sido observado em 10% a 15% dos casos [9], [10]. Assim, a corrente de classificação UICC TNM sugere que pelo menos 16 gânglios linfáticos devem ser examinados para uma avaliação precisa do estágio Pn [11]. Recentemente, o conceito de a proporção de linfonodo (ILC), que é a proporção de metastático para os nódulos linfáticos examinados, tem sido proposta como um factor de prognóstico em doentes com cancro gástrico [12]. Esse fator parece evitar os problemas de excesso de teste ou sub-estadiamento inerente ao sistema TNM atual [13]. Muitos estudos sugerem que o LNR foi considerado como um melhor fator de prognóstico para pacientes com câncer gástrico do que o número de linfonodos metastáticos porque superou o problema de viés estadiamento pN [14]. No entanto, o significado clínico da LNR não é clara em pacientes com câncer gástrico estágio III tratado por cirurgia radical. Além disso, se o sistema de estágio LNR da classificação linfonodo é uma ferramenta de prognóstico mais preciso do que os 7 ^{th edição UICC N estágio patológico (PN) no estágio III pacientes com câncer gástrico ainda é desconhecida.}

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o impacto prognóstico do LNR para câncer gástrico fase III, e para investigar se o atual sistema de estadiamento pN é apropriado para câncer gástrico estágio III e se LNR pode ser um preditor de sobrevida.

pacientes e Métodos

pacientes e tratamento

a partir de Janeiro de 2002 a Dezembro de 2008, um total de 365 pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma gástrico primário foram diagnosticadas com estágio III câncer gástrico de acordo com a nova 7 ^{ª edição classificação TNM do Instituto do Câncer Tianjin University Medical and Hospital foram inicialmente selecionados para a inscrição neste estudo. Todos os casos foram submetidos a uma gastrectomia total ou subtotal com linfadenectomia D2, ressecção R0, e a análise de mais de 15 gânglios linfáticos. Linfadenectomia D2 foi realizada por cirurgiões experientes seguindo as diretrizes JRSGC [15]. Todos os pacientes receberam quimioterapia adjuvante pós-operatória com base em compostos de platina e fluorouracil para 6 a 8 ciclos.}

Os dados clínicos e patológicos dos pacientes foram prospectivamente coletados e armazenados em um banco de dados de computador. O banco de dados incluiu as seguintes informações: nome, sexo, idade, localização do tumor, o tamanho do tumor, classificação Borrmann, grau de diferenciação (indiferenciado e diferenciado), estadiamento TNM, tipo de cirurgia foi submetido, e as condições de acompanhamento. Todos os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses para os primeiros 2 anos, a cada 6 meses para os 3 anos seguintes e uma vez por ano depois disso. Todos os pacientes receberam pelo menos 5 anos de acompanhamento ou até a morte. Para os fins deste estudo, o último follow-up foi realizado em 31 de julho de 2013.

Ética declaração

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto do Câncer Tianjin University Medical e Hospital, China. consentimentos informados por escrito foram obtidas de todos os pacientes antes de participar no estudo.

Métodos estatísticos

O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para estudar as relações entre linfonodos positivos linfáticos e linfonodos recuperados, e LNR e recuperados linfonodos e LNR e contagem de linfonodo positivo. A sobrevida global (OS) foi calculado a partir da data da cirurgia até a morte ou até a data da última vez que o paciente era conhecido por estar vivo se o paciente não era conhecido por ter morrido. O LNR foi categorizada por cortes determinado usando análise de ponto de sobrevivência corte [16]. As curvas de sobrevida e análise univariada foram calculados de acordo com o método de Kaplan-Meier, o teste de log-rank foi utilizado para avaliar diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos. A análise de regressão de Cox foi utilizado na análise multivariada de fatores prognósticos. A significância estatística foi definida como P Art < 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS for Windows versão 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados

parâmetros clínico de pacientes

Todo o pacientes com câncer gástrico estavam em fase III em termos de classificação UICC TNM (7 ^{th edição). Os parâmetros clínico de pacientes foram resumidos na Tabela 1. Não foram 249 homens e 116 mulheres com a idade de 26-85 anos (60,1 ± 11,7). O diâmetro do tumor foi de 6,1 ± 2,8 cm. No total, 76 pacientes (20,8%) estavam no estádio IIIA, 114 pacientes (31,2%) em estágio IIIB, e 175 pacientes (48,0%) no estágio IIIC. A mediana de acompanhamento após a cirurgia foi de 28,2 meses (variação, 1,5-96,7) para todos os pacientes. O número médio de linfonodos removidos por paciente foi de 22,0 (variação, 16-72). O número médio de linfonodos positivos foi de 7,0 (variação, 1-67). O LNR média foi de 31,3% (variação de 2,6% -100,0%).}

Correlação entre LNR e nó dissecção linfática

teste de correlação de Pearson mostrou que o número de linfonodos metastáticos foi estreitamente relacionado com o número total de linfonodos colhidos ( r
= 0,372, P Art < 0,001, Figura 1), o LNR foi significativamente relacionado com o número de linfonodos metastáticos ( r
= 0,817, P Art < 0,001, Figura 2), mas o LNR não estava relacionado com o número total de linfonodos colhidos ( r
= -0,087, P
= 0,099, Figura 3).

Examinar a classificação dos LNR

Para a detecção o melhor corte de LNR, estimamos as taxas de sobrevida em 5 anos (5-YSR) com intervalos de confiança de 95% em relação à relação de linfonodo metastático em intervalos de 5%. Figura 3 mostraram que o corte apropriado de LNR para verificação de diferenças estatisticamente significativas entre subgrupo de sobrevivência resultante foram 25% e 50% (Figura 4). Separamos a população em três subgrupos com notavelmente diferentes taxas de sobrevivência. Os valores de corte da LNR foram fixados em LNR1 (0,01-0,25), LNR2 (,26-,50) e LNR3 (> 0,50). Calcula-se que 158 pacientes (43,3%) foram reestadiados em LNR1, 95 pacientes (26,0%) foram reestadiados em LNR2 e 112 pacientes (30,7%) foram reestadiados em LNR3 de acordo com a metástase linfonodos classificação ratio.

análise Prognóstico de acordo com diferentes estadiamento N

Nós também investigou o impacto do número de linfonodos recuperados em taxas de SO de acordo com diferentes sistemas N de paragem. Havia 239 e 126 pacientes que tiveram 16-25 e mais de 25 gânglios linfáticos colhidos, respectivamente. Seus tempos de sobrevida mediana foram 26,8 e 29,9 meses, respectivamente (p = 0,199). Os resultados são mostrados na figura 5. Como se mostra na Tabela 2, que os pacientes estratificados em dois grupos de acordo com o número de nódulos linfáticos examinados (inferior ou superior a 25). As diferenças entre as taxas de sobrevivência dos dois grupos de pacientes não foi estatisticamente significativa, tanto no sistema de estadiamento pN e LNR.

uni e sobrevivência análise multivariada

O tempo médio de sobrevivência para todos os 365 pacientes foi 27,5 meses e 5-YSR OS foi de 29,7%. O 5-YSR de pN1, e pN2 PN3 pacientes foram 43,2%, 35,6% e 22,3%, respectivamente (Figura 6); O 5-YSR de pacientes LNR1, LNR2 e LNR3 foram de 43,9%, 25,8% e 10,2%, respectivamente (Figura 7). As variáveis ​​clínico-patológicas testados na análise univariada estão apresentados na tabela 3. Descobrimos que a idade, o tamanho do tumor, estadiamento T, PN encenação, e LNR estadiamento (todos os p < 0,05) tiveram associação estatisticamente significativa com o OS da fase III doentes com cancro gástrico após a cirurgia curativa, enquanto o sexo, tipo histológico, classificação e tipo de gastrectomia Borrmann não foram influentes para OS (p > 0,05). Todos esses potenciais fatores importantes identificados na análise univariada foram incluídas em um modelo multivariada Cox proporcional perigo para análise, (Tabela 4). Profundidade de invasão do tumor e LNR foram identificados como os factores de prognóstico significativamente independentes para OS de todos os pacientes.

A análise de correlação entre a classificação pN e classificação LNR

Em nosso estudo, nós examinamos sobrevida em 5 anos taxas com base na classificação pN de acordo com o sistema de estadiamento LNR. Como mostrado na Tabela 5, para pacientes em cada classificação LNR, prognóstico era altamente homóloga entre aqueles em diferentes classificações pN. No entanto, para pacientes em cada classificação pN, diferença significativa na sobrevida pode sempre ser observada entre os pacientes em diferentes classificações LNR. Essa descoberta indica que a classificação LNR é mais apropriado do que a classificação pN para a categorização de linfonodos metastáticos para avaliar o sistema operacional de Fase III pacientes com câncer gástrico após a cirurgia curativa.

Discussão

Entre os fatores prognósticos prevendo aumento da sobrevivência, metástase de nódulo linfático é bem conhecido por ser um dos factores de prognóstico mais importantes no cancro gástrico. Accurate estadiamento pN é de grande importância para a determinação do prognóstico e terapia de pacientes com câncer gástrico. O sistema TNM se tornou aceito mundialmente como a mais importante referência para o planejamento de tratamento em oncologia e previsão de prognóstico clínico para câncer gástrico [3]. Em UICC sistema /AJCC, o status nodal é classificada de acordo com o número de linfonodos metastáticos como pN0, sem metástases em linfonodos; pN1, 1-2 linfonodos metastáticos; PN2, 3-6 linfonodos metastáticos; pN3a, 7-15 linfonodos metastáticos; pN3b, > 15 linfonodos metastáticos [4]. A fim de evitar a migração do estádio, a classificação UICC /AJCC recomendado que 15 ou mais nódulos linfáticos devem ser avaliados para o estadiamento preciso do cancro gástrico [11]. No entanto, a evidência recente indica também que o número total de nodos linfáticos colhidos é um factor independente de prognóstico para o resultado do cancro gástrico [17], [18]. Para resolver estas limitações, vários estudos têm sugerido que a ILC, que é definido como a razão entre o número de nodos linfáticos metastáticos para o número total de nós colhidas, pode ser um indicador de prognóstico mais fiável e preciso do que o número de nodos linfáticos metastáticos sozinho [11] - [14]. Neste estudo, foram classificados os pacientes de acordo em quartis LNR e níveis de corte determinados que diferenciaram entre os resultados oncológicos. Além disso, investigamos o valor prognóstico do sistema de estadiamento LNR Na fase III pacientes com câncer gástrico submetidos à ressecção curativa. Para minimizar a migração do estádio de Pn, todos os pacientes envolvidos neste estudo devem ser submetidos a exame histopatológico de mais de 15 linfonodos (média de 22,0, intervalo, 16-72).

De acordo com o teste de correlação de Pearson de todos os pacientes , o LNR aumentou significativamente com o número de nódulos linfáticos metastáticos, enquanto que não existe nenhuma correlação entre a LNR e o número total de nodos linfáticos colhidos. Este estudo está de acordo com os dados de Huang et al [19] .Este descoberta indicou que quanto mais o número de nó de linfa metastático é, quanto maior for o LNR será, indicando que os doentes com cancro gástrico com maior LNR têm um maior risco de morte após a cirurgia e um tempo de sobrevivência mais curto, e teve um impacto LNR oncológica como o número de nódulos linfáticos metastáticos. Além disso, os resultados mostraram que LNR pode ser usado como um preditor de sobrevivência potente para a fase III doentes com cancro gástrico independentemente do número total de nodos linfáticos colhidos.

No entanto, o melhor ponto de corte de LNR estadiamento ainda estava debate. Há vários níveis de valor de corte foram relatadas em estudos anteriores [9] - [14], [19] - [20], o que pode refletir diferenças no número de paciente, a proporção de início a fase avançada, o grau de linfonodo dissecação, ou as diferenças nos métodos histopatológicos de exame de linfonodos. Todos estes estudos confirmam a LNR como fator prognóstico significativo. Neste estudo, a fim de descobrir o valor de corte ideal de LNR, inicialmente categorizados os pacientes por cada 0,05 intervalo de LNR, LNR foi determinada pela melhor abordagem de corte em termos do teste de longa-rank. Os melhores pontos de corte foram de 0,25 e 0,50, semelhante ao estudo de Inoue [20]. E os pacientes em nosso estudo são divididos em três grupos de 0 < LNR≤0.25, 0,25 < LNR≤0.50 e LNR > 0,50, a diferença de OS entre esses três grupos foram mais significativos. No entanto, o LNR foi maior em pacientes com câncer gástrico fase III do que naqueles com estágio I ou II. Se esta classificação LNR é apropriado para todos os pacientes com câncer gástrico estágio ainda precisam ser melhor avaliadas em um grande ensaio clínico prospectivo e randomizado. Assim, o esforço para encontrar o ponto de corte ideal é necessário popularizar o uso global do sistema LNR.

Na análise univariada, a idade, o tamanho do tumor, a profundidade de invasão tumoral, PN preparo e preparo LNR foram encontrados para ter associação estatisticamente significativa com o OS da fase III pacientes com câncer gástrico. No entanto, em um modelo de Cox Hazard multivariada, apenas a profundidade de invasão tumoral ( p
= 0,001) e (LNR p
= 0,000) foram os fatores prognósticos independentes importantes para evalutaion OS mas não o número de linfonodos metastáticos (pN) ( p
= 0,730). Neste estudo, o LNR foi provado ser um dos indicadores de prognóstico mais importantes na fase III, os doentes com cancro gástrico. A nossa descoberta é consistente com muitos estudos que o LNR proporcionou uma melhor classificação do perfil de risco prognóstico dos pacientes do que o sistema de classificação pN.

Como descrito em relatórios anteriores, mais de 15 gânglios linfáticos são necessários para a adopção da atual sistema de estadiamento UICC /TNM pn [11]. No entanto, Kong et al [9] realizaram uma análise de sobrevivência retrospectiva de 8.949 pacientes com câncer gástrico submetidos à cirurgia curativa, os resultados indicaram que, porque a proporção de casos em estágio avançado pN aumenta substancialmente como o número de linfonodos aumenta, o número mínimo de 15 linfonodos necessários para "estadiamento preciso" foi sugerido anteriormente não pode ser suficiente para estadiamento preciso. Descobrimos que o prognóstico de pacientes com 16-25 gânglios linfáticos colhidos não foi significativamente diferente daqueles com mais de 25 gânglios linfáticos colhidos. Acreditamos que o sistema de estadiamento pN e LNR seria preciso quando mais de 15 linfonodos examinados. A nossa fundação é semelhante a recomendação do AJCC que um mínimo de 15 linfonodos deve ser colhida para o estadiamento adequado. O nosso estudo indicou resultado que o número de nódulos linfáticos metastáticos identificados pode ser influenciado pelo número total de nodos linfáticos examinados, aumentando assim a probabilidade de migração do estádio. No entanto, o número de linfonodos identificados depende dos procedimentos cirúrgicos e patológicos, e não poderia foram mais linfonodos metástases em estágio III pacientes com câncer gástrico do que o estágio I ou II. Assim, os pacientes foram submetidos a cirurgia padrão e os patologistas fazer um esforço para encontrar todos os linfonodos possíveis são necessários para estadiamento preciso pN. Estes resultados implicam limitações do /TNM sistema de paragem existente pN UICC, que depende apenas o número de nódulos linfáticos metastáticos, e sugerem a necessidade de um sistema de classificação com base no prognóstico LNR, o que reflecte o número de nódulos linfáticos recolhidas.

Muitos estudos têm demonstrado que a significância clínica da LNR não estava relacionada com o número de nódulos linfáticos colhidos no cancro gástrico [11], [21], mas não foram ainda outros que mostraram resultados contrários [22], [23 ]. De acordo com um estudo de Xu et ai. [21], o LNR é um factor independente de prognóstico após ressecção D2, independentemente do número de nódulos linfáticos examinados, e no estudo de Chen et al. [11], para aqueles pacientes que com um pequeno número de linfonodos colhidos, o LNR foi capaz de prever a sobrevida melhor do sistema de estadiamento TNM pN. Neste estudo, todos os pacientes com um número de linfonodos recolhidos de mais de 15 anos, e teste de correlação de Pearson mostrou que o LNR não estava relacionado com o número total de linfonodos colhidos, e este efeito foi semelhante com o estudo de Xu [21]. Além disso, no presente estudo, foram comparadas as taxas de sobrevivência para pacientes classificados por categoria LNR ou por categoria pN, descobrimos que foi observada uma diferença significativa nas taxas de sobrevivência entre os estágios do nó de linfa classificados pela categoria LNR, mas nenhuma diferença significativa foi encontrado nas taxas de sobrevivência entre cada estágio LNR classificados pelas etapas NP. Isto implica que os pacientes com LNR idênticos, mesmo com um número diferente de nódulos metastáticos detectados, terá um resultado semelhante. Por outro lado, entre os pacientes com o mesmo número de nódulos metastáticos, aqueles com um LNR maior terá um resultado desfavorável. Isto indicou que o UICC classificação /TNM pN pode demonstrar a migração do estádio e estratificação heterogêneo para a sobrevivência específica da doença, bem como a classificação LNR teve o melhor homogeneidade prognóstico que a classificação pN. Ueno et al [24] recomendou que a homogeneidade dentro dos subgrupos (pequenas diferenças na sobrevivência entre os pacientes com o mesmo palco) foi uma característica importante de um sistema de estadiamento melhor. Assim, pensamos que a classificação LNR é superior às classificações PN, que pode contribuir para a precisão na avaliação prognóstica.

Embora os dados foram coletados prospectivamente, este estudo tem limitações associadas com a natureza retrospectiva da sua concepção. Este pode ter introduzido um viés de seleção. Outra limitação foi que os pacientes que não receberam quimioterapia foram excluídos deste estudo. Mesmo com essas limitações, no entanto, acreditamos que nosso projeto de amostragem seja adequada para avaliar a utilidade do baseada em relação de LNR teste.

Em conclusão, nosso resultado demonstrou que LNR é superior a N-estágio na previsão de fase III a evolução dos pacientes com câncer gástrico, e classificação de acordo com LNR pode evitar o fenômeno da migração estágio relacionado com o sistema de estadiamento UICC /TNM, especialmente quando uma ressecção radical foi realizada e gânglios linfáticos suficientes foi recuperado. Sugere-se que um novo algoritmo que incorpora o LNR pode ser adicionado ao sistema de estadiamento UICC /7 TNM. Além disso, um valor LNR de 25%, 50%, poderia ser um ponto de corte ideal. No entanto, o pequeno tamanho da amostra limitada a conclusão do nosso estudo, a fim de esclarecer o valor prognóstico real da LNR e identificar melhor valor de corte de LNR, mais estudos multiple-centro com uma grande população são obrigatórios.

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