PLOS ONE: diminuição da galectina-9 e Aumento Tim-3 Expressão estão relacionados com mau prognóstico em gástrica Cancer

Abstract

Introdução

A galectina-9 (Gal-9) induz a adesão e agregação de determinados tipos de células e inibe a metástase de células tumorais. De células T da imunoglobulina e mucina molécula contendo o domínio-3-3 (TIM-3) desempenha um papel fundamental na regulação imune. O objetivo deste estudo é investigar Gal-9 e Tim-3 alterações em câncer gástrico e os seus valores prognósticos.

Métodos

Gal-9 e expressão Tim-3 foi avaliada utilizando um tecido método de imuno-histoquímica microarray em 305 cânceres gástricos, dos quais 84 tinham emparelhados amostras normais adjacentes. As linhas celulares SGC-7901, BGC-823, MGC-803, MKN45 e GES-1 também foram coradas. As correlações foram analisadas entre os níveis de expressão de Gal-9 e Tim-3 parâmetros de proteína e tumorais ou resultados clínicos.

Resultados

Gal-9 e Tim-3 manchado positivo sobre células tumorais em 86,2% (263/305) e 60,0% (183/305) dos pacientes com câncer gástrico, respectivamente. Gal-9 foi significativamente maior no câncer do que na mucosa normal ( P Art < 0,001). Reduzido Gal-9 expressão foi associada com a invasão linfo-vascular, metástase linfonodal, metástases à distância e pior estadiamento TNM ( P
= 0,034, P
= 0,009, P
= 0.002 e P
= 0,043, respectivamente). Em contraste, Tim-3 expressão foi significativamente menor no câncer do que na mucosa controle ( P Art < 0,001). Os pacientes com invasão vascular linfa-tinham níveis de expressão mais elevados de Tm-3 ( P
< 0,001). Além disso, a análise multivariada mostra que tanto a alta Gal-9 expressão e baixa expressão Tim-3 foram significativamente associados com a sobrevida global de comprimento ( P
= 0,002, P
= 0,010, respectivamente); a combinação de Gal-9 e Tim-3 expressão foi um preditor independente de prognóstico para pacientes com câncer gástrico (RR: 0,43; IC 95%: 0,20-0,93). H.pylori
estado da infecção não foi associada a Gal-9 e expressão Tim-3 ( P
= 0,102, P
= 0,565).

Conclusão

Os resultados sugerem que a expressão de Gal-9 e Tim-3 em células tumorais pode ser um potencial fator prognóstico independente para pacientes com câncer gástrico. Gal-9 e TIM-3 pode desempenhar um papel importante na carcinogênese gástrica

Citation:. Jiang J, Jin M-S, F Kong, Cao D, Ma H-X, Jia Z, et al. (2013) Diminuição da galectina-9 e Aumento Tim-3 Expressão estão relacionados com mau prognóstico no câncer gástrico. PLoS ONE 8 (12): e81799. doi: 10.1371 /journal.pone.0081799

editor: Pierre Busson, Instituto de Cancerologia Gustave Roussy, França |

Recebido: 06 de janeiro de 2013; Aceito: 26 de outubro de 2013; Publicação: 10 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Jiang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo tem sido apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81072369 e 81273065). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico continua a ser o quarto câncer mais comumente diagnosticado e é a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1]. As galectinas são um grupo de proteínas que se ligam p-galactósidos através de elementos de sequência evolutivamente conservadas do domínio de reconhecimento de hidratos de carbono (CRD) [2], [3]. A família de galectina contribui para a transformação neoplásica, a sobrevivência das células de tumor, invasão de tecidos e metástases de vários tipos de cancro, incluindo o cancro gástrico [4]. Estudos anteriores mostraram que o nível de expressão de galectina-3 foi significativamente mais elevada nos carcinomas gástricos em comparação com o tecido normal adjacente. Galectina-3 e galectina-4 podem ser marcadores tumorais úteis para câncer gástrico em relação à progressão tumoral e potencialidade do linfonodo metástases especialmente em certos tipos histológicos de câncer gástrico [5], [6]. A galectina-9 (Gal-9) é um novo membro da família de proteínas galectina [7]. Nos últimos anos, um papel importante surgiu para a Gal-9 na saúde e na doença [8]. Na fisiologia normal, Gal-9 parece ser um modulador da imunidade fundamental de células T por indução de apoptose em subpopulações de células T específicas. Uma vez que estas populações de células T está associados com a auto-imunidade, doenças inflamatórias, e a rejeição do enxerto, foi postulado que a aplicação do Gal-9 exógeno podem limitar a actividade de células T patogénicas [9], [10]. Além disso, Gal-9 está localizada no citoplasma e na superfície celular das células e parece ser libertado a partir de células de tumor [11]. Em tumores sólidos, os estudos disponíveis sugerem que Gal-9 tem uma função de supressor de tumor, com perda de Gal-9 de estar estreitamente associada com o aumento da metástase e elevada recorrência [12], [13], [14], [15]. Kadowaki et ai também mostrou que a Gal-9 sinalização pode prolongar a sobrevivência através da indução de macrófagos para se diferenciarem em macrófagos semelhantes a células dendríticas plasmocitoides em um modelo de rato de pulmão de cancro [16]. Estes dados apresentados que Gal-9 pode ser um possível fator prognóstico com potencial anti-metastático. No entanto, a expressão de Gal-9 não foi ainda investigado em cancro gástrico.

immunoglobulin- de células T e mucina molécula contendo o domínio-3-3 (Tm-3) é um tipo auxiliar T 1 (Th1) espec�ico molécula à superfície celular que parece regular as respostas Th1 e a indução de tolerância periférica [17], [18]. Recentemente, a expressão aberrante Tim-3 foi relatada em células de melanoma, que contribui para a capacidade de baixa adesão de células tumorais e de promover a sobrevivência do tumor [19]. Zhuang et ai também demonstrado o papel significativo da expressão Tim-3 em células de tumor como um factor de risco independente para pacientes com cancros do pulmão de células não pequenas [20]. Zhu et ai C mostrou que a Gal-9 é o ligando Tim-3, e sugeriu que a Tm-3-Gal-9 via pode ter evoluído para assegurar a terminação eficaz de células efectoras Th1 [21]. Para investigar a relação entre Tim-3-Gal-9 percurso e progresso do câncer gástrico, a expressão da proteína Gal-9 e Tim-3 foi investigado em 305 pacientes com câncer gástrico, dos quais 84 casos haviam emparelhado amostras de tecidos normais adjacentes. Associações da expressão de proteínas com características clínicas de pacientes e prognóstico também foram explorados neste estudo.

Métodos

Estudo de Populações

Trezentos e cinco pacientes, incluindo 231 homens e 74 mulheres com câncer gástrico submetidos à cirurgia entre Agosto de 2000 e Dezembro de 2010, primeiro Hospital da Universidade de Jilin foram incluídos neste estudo. Os pacientes não receberam qualquer tratamento antes da operação cirúrgica. O diagnóstico de câncer gástrico foi feita com base em achados morfológicos e imuno-histoquímico avaliados por dois patologistas independentes (MSJ e YPW). cancros gástricos foram removidos por excisão cirúrgica; amostras epiteliais gástricas normais adjacentes também foram coletadas de 84 pacientes para comparação. A idade variou de 32 a 87 anos, com uma idade mediana de 64 anos. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes e o protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Primeira Hospital da Universidade de Jilin.

cultura celular

linhas celulares de cancro gástrico humano SGC-7901 , BGC823, MGC803, MKN45 foram adquiridos do Departamento de gástrica e Cirurgia Colorretal, primeiro Hospital da Universidade de Jilin. A linha imortalizada humana gástrica células da mucosa GES-1 fornecido pelo Hospital do Câncer da Universidade de Pequim. As células foram cultivadas em meio RPMI-1640 contendo 10% de soro fetal de bovino inactivado pelo calor (FBS) e 100 ng /mL de cada um de penicilina e estreptomicina, numa incubadora (50 ml /l de CO2) a 37 ° C. Médio sobre as células foi trocado a cada 2-3 dias. As células em fase logarítmica de crescimento foram coletadas para novas experiências.

Imunohistoquímica

Em resumo, as secções (4 mm de largura) do microarry tecido (TMA) blocos foram desparafinados e desidratados, ao calor recuperação de epítopo induzida foi realizado por imersão numa lâminas 10 mmol de tampão de citrato (pH 6,0) e fervura do tampão para 10 mi de uma panela de pressão. Após bloqueio com 3% H _{2O 2, Todas as secções foram incubadas durante a noite a 4 ° C com anticorpo humano galectina-9 policlonal anti (1:250 diluída, ab69630, Abcam, Reino Unido) e anti Tim-3 humana anticorpo policlonal (8 ug /ml, AF2365, R & D Systems, Minneapolis, EUA), 3,3-diaminobenzidina (DAB) foi empregue como um cromogénio, e as secções foram contrastadas com hematoxilina. Para controlos negativos, as lâminas de tumor foram tratados com os isotipos de IgG de coelho (IgG de coelho normal, sc-2027, Santa Cruz, EUA) e de cabra (IgG de cabra normal, sc-2342, Santa Cruz, EUA) a substituição do anticorpo primário, todos negativos controles demonstrou mancha fundo insignificante. As linhas celulares (SGC-7901, BGC-823, MGC-803, e MKN45 GES-1) foram rotineiramente cultivadas, pelotas de células de cancro gástrico foram embebidos em parafina e processado como lâminas de tecido. linhas celulares de cancro gástrico foram coradas com o mesmo método.}

As lâminas coradas foram avaliados por dois patologistas independentes (MSJ e YPW), que estavam cegos aos dados clínicos e os resultados, The amplamente aceito análise semi-quantitativa (algoritmo HSCORE sistema) foi usada para avaliar a intensidade e percentagens de células coradas com uma magnitude de intensidade da coloração específica. O algoritmo HSCORE foi calculada usando a seguinte equação: = algoritmo HSCORE ΣPi (i) (i = 0,1,2,3, Pi = 0~100%). I é a intensidade da coloração, isto é, sem coloração = 0, fraca coloração = 1, coloração moderada = 2 e coloração forte = 3. Pi representa porcentagens de células coradas com intensidades variáveis ​​de 0 a 100. Assim, o algoritmo HSCORE varia de 0 a 300, algoritmo HSCORE > 0 é considerado como positivo e coloração algoritmo HSCORE = 0 é considerada como uma coloração negativa completa. Os resultados discrepantes de intensidade de coloração de dois patologistas foram resolvidas através da revisão dos casos em conjunto e chegar a acordo sobre a pontuação, e os resultados discrepantes de percentagens de células coradas foram resolvidas através do cálculo das médias dos escores.

Western blot

Para confirmar a precisão do semi-quantificação por imuno-histologia, o Western blot foram administrados em câncer linhas celulares gástricas. As células foram lisadas com tampão de lise frio e centrifugadas a 12000 g durante 10 minutos, o carregamento tampão foram misturadas com lisados ​​celulares e fervida durante 5 minutos a 95 ° C. 10 ug de proteína total foram carregados em 10% de gel descontínuo de poliacrilamida de SDS para a electroforese e, em seguida, transferidos para membranas de fluoreto de polivinilideno. As membranas foram bloqueadas em 5% de albumina de soro bovino e incubou-se com anticorpos primários (anti- Gal e anti-9 Tim-3) durante a noite a 4 ° C em solução salina tamponada com Tris com Tween 20 a 0,1%. Após a lavagem, as membranas foram incubadas em anticorpos conjugados com peroxidase de rábano durante 1 hora à temperatura ambiente. As membranas foram então incubadas e imagens de Western blotting foram colhidas e analisadas. β-actina foi utilizada como controle interno e todos os valores densitométricos foram normalizados contra o valor relativo β-actina.

Determinação da H.pylor
i infecção

Entre 305 casos de câncer gástrico, amostras de sangue foram coletadas de 104 pacientes para o exame do H.pylor infecção
i antes da intervenção cirúrgica. 4 ml de amostras de sangue em jejum foram deixadas à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, centrifugada. O soro foi tirado e armazenado a -80 ° C. imunoglobulina de soro anticorpos (Ig) G para H.pylori
foram detectados pelo imunoenzimático (ELISA) kit (Biohit, Helsink, Finlândia) H.pylor
i-IgG. Os títulos de anticorpos foram definidas por meio da densidade óptica (OD) valores de acordo com o protocolo do fabricante e títulos mais elevados do que o valor de corte de 30EIU foram consideradas como positivas para infecção por H. pylori
. As amostras de controle de qualidade kit mostrou coeficiente de variação de 4,5% para H
. pylori
exame infecção.
Análise

Estatísticas

O algoritmo HSCORE de Gal- 9 e Tim-3 expressão são apresentados como mediana (interquartis). Os Wilcoxon-correspondida pares de sinais com posto de ensaio e teste de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis H foram utilizados quando se comparam os grupos de pares e dois grupos independentes, respectivamente. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a taxa de sobrevida global, e as diferenças de sobrevivência foram analisados ​​pelo teste de log-rank. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para calcular os riscos relativos (RR) e intervalos de confiança de 95% (95% IC) após o ajuste por idade (variável de escala), sexo (variável nominal), invasão linfática-vascular (variável nominal) e estadiamento TNM (variável de escala). Todos os testes estatísticos foram bicaudais e P
-Valores inferior a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises foram realizadas utilizando o pacote de software SPSS 18.0 (SPSS Inc. EUA).

Resultados

A expressão de Gal-9 e Tim-3 em câncer gástrico e linhas celulares de cancro gástrico

a análise imunohistoquímica mostrou que Gal-9 e Tim-3 manchado positivo sobre células tumorais em 86,2% (263/305), 60,0% (183/305) dos pacientes com câncer gástrico, respectivamente. A maior parte das células cancerosas no tecido de cancro gástrico mostrou potente citoplasmática Gal-9 imunocoloração, mas um pequeno número de células de cancro gástrico mostrou negativo para a imunocoloração Gal-9 (Figura. 1A, 1B, 1C). células tumorais gástricas mostrou uma positividade citoplasmática e nuclear clara para Tim-3 imunocoloração (Figura. 1D, 1E, 1F, 1G).

Entre 84 amostras pareadas, Gal-9 coloração positiva foi encontrada em 68/84 ( 81,0%) câncer gástrico e em células basais de 51/84 (60,7%) mucosa normal, respectivamente ( P
= 0,004). Por outro lado, Tim-3 coloração positiva foi encontrada 55/84 (65,5%) no câncer gástrico e 72/84 (82,7%) em mucosa normal, respectivamente ( P
= 0,002). Além disso, as linhas celulares SGC-7901, BGC-823and MGC-803 e GES-1 mostrou fraca citoplasmática Gal-9 imunocoloração (Figura. 1H), mas MKN45 mostrou imunomarcação negativa para Gal-9 (Figura. 1I). Quatro linhas celulares de cancro gástrico também mostrou forte citoplasmática e positividade nuclear para Tim-3 coloração (Figura. 1J). No entanto, GES-1 células mostraram coloração negativa para Tim-3 (Figure.1K).

A detecção da Gal-9 e activação Tim-3 foi validada a partir das mesmas células por Western blotting, o qual é mostrado em Figura 2.

Gal-9 expressão em lesões de câncer foi significativamente maior do que aqueles em mucosa normal (Median algoritmo HSCORE: 140 vs 20; P Art < 0,001 Figura 3A.). Tim-3 algoritmo HSCORE em lesões de câncer foi significativamente menor do que aqueles em mucosa normal (Median algoritmo HSCORE: 40 vs 170; P Art < 0,001 Figura 3B).

Gal-9 e Tim-. 3 níveis de expressão e H.pylor
i infecção

de 104 pacientes com câncer gástrico testados para H.pylor
i anticorpos, a taxa positiva total de H. pylori
i infecção foi de 65,4%. Na análise de subgrupo idade, a H.pylor
i taxa de infecção foi maior no grupo de 45-65 anos, em comparação com os mais jovens do que 45 anos de idade grupos, ou mais de 65 anos de idade grupos. Os resultados não mostraram nenhuma correlação entre a H.pylor
i infecção e da Gal-9 e expressão Tim-3 ( P
= 0,102, P
= 0,565). (Figura 3C, 3D).

Correlação de Gal-9 e Tim-3 expressão com parâmetros clínico-patológicas

Como mostrado na tabela 1, algoritmo HSCORE de Tim-3 foi significativamente maior nos pacientes do sexo masculino do que pacientes do sexo feminino ( P
= 0,010). níveis Tim-3 expressão foram positivamente correlacionados com a idade ( P
= 0,004), no entanto os níveis de Gal-9 expressão foi negativamente correlacionada com a idade ( P
= 0,049). Houve diferenças significativas nos níveis de expressão de Gal-9 e Tim-3 entre os subgrupos de infiltração venosa, em pacientes com infiltração venosa, o algoritmo HSCORE mediana de Gal-9 foi significativamente menor ( P
= 0,034) e Tim- 3 foi significativamente maior ( P Art < 0,001). De acordo com os estágios TNM, maior algoritmo HSCORE foi observada em pacientes da fase I tumores comparar com outras fases ( P
= 0,043). O significativamente maior algoritmo HSCORE de Gal-9 foi encontrada em pacientes sem metástase ganglionar ( P
= 0,009), e em pacientes sem metástases à distância ( P
= 0,022). Analisamos também a expressão Gal-9 e Tim-3 de acordo com diferenciação tumoral (alta, média e baixa) e profundidade da invasão (T1-T4), não foram encontradas diferenças significativas. As características clínicas dos pacientes estão resumidos na tabela 1 em detalhe.

High Gal-9 expressão e negativo expressão Tim-3 foram significativamente associados com a sobrevivência global a longo

As informações de acompanhamento estava disponível para todos os 305 pacientes, abrangendo períodos que variam de 3 a 135 meses (mediana de 40 meses). Nenhum paciente morreu de complicações pós-operatórias no prazo de 30 dias do início do período de estudo, e 120 (39,3%) pacientes morreram durante o acompanhamento. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram representadas graficamente de acordo com o algoritmo HSCORE (Negativo, HSCORE≤100, HSCORE≤200 e algoritmo HSCORE > 200). A taxa de sobrevida global foi significativamente maior no Gal-9 algoritmo HSCORE > 200 grupos do que outros grupos (teste-rank de log, P
= 0,011). Como as curvas de sobrevida do grupo negativo, grupo HSCORE≤100 eo grupo HSCORE≤200 foram semelhantes, combinamos-los para posterior análise e curva de sobrevida de Kaplan-Meier foram mostrados em Figure.4A ( P
= 0,002). Pacientes com tumores Tim-3-negativas tiveram maior sobrevida. Os mesmos resultados foram obtidos quando todos os pacientes expressão positiva foram combinados (Figure.4B, a Log-rank, P
= 0,01). curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, também foram plotados de acordo com a Gal-9 e Tim-3 co-expressão, a taxa de sobrevida global dos pacientes que estavam Gal-9 algoritmo HSCORE > 200 e Tim-3 negativo foi significativamente maior, e os pacientes que estavam Gal -9 HSCORE≤200 e Tim-3 positiva foi significativamente menor (Figure.4C, a Log-rank, P Art < 0,001).

Combinação de Gal-9 e Tim-3 expressão era independente de prognóstico marcador

Tabela 2 mostrou análise multivariada de fatores relacionados ao prognóstico do paciente. A análise univariada mostrou que os seguintes fatores foram significativamente relacionados com a sobrevivência pós-operatória: estágio TNM, infiltração venosa e combinação de Gal-9 e expressão Tim-3 ( P Art < 0,001, P
= 0,001, P Art < 0,001, respectivamente). Depois de ajustada por idade e sexo, análise de regressão multivariada indicou que Gal-9 e Tim-3 co-expressão e TNM fase foram fatores prognósticos independentes, mas a invasão linfa-vascular não foi um fator prognóstico independente.

Discussão

neste estudo, as expressões mais elevadas de Gal-9 foram encontrados em pacientes sem invasão linfo-vascular, metástases em linfonodos e metástases à distância. Além disso, as expressões mais elevadas de Gal-9 está intimamente associada com melhor sobrevida. Estes resultados são consistentes com um relatório anterior no cancro da mama, carcinoma hepatocelular, carcinoma do colo do útero e melanoma maligno [12], [13], [14], [15], [22]. expressão Gal-9 em lesões de cancro gástrico foi significativamente mais elevada do que nos tecidos normais adjacentes emparelhados epiteliais gástricas, este resultado levou-nos a supor que a actividade de Gal-9 exibem anti-tumor em tecidos portadores de tumor através da agregação incresed de células de tumor [23] . No entanto, este resultado é diferente das observações do Liang. Eles descobriram que Gal-9 expressão em tecidos de câncer de 38 pacientes invasivos de carcinoma de células escamosas do colo do útero (SCC) foi significativamente menor do que no epitélio escamoso cervical normal de 23 controles saudáveis. Mas Gal-9 expressões em SCC bem diferenciados foram significativamente maiores em comparação com aqueles em lesões intrapiehelial escamosa de alto grau [14]. Infelizmente, eles não se comparar a expressão de Gal-9 em tecidos de cancro para os tecidos normais adjacentes emparelhados. A discrepância de diferentes estudos pode ser devida a variação individual do estado imunológico, provoca inflamação do tecido e especificidade da Gal-9 expressão. Além disso, várias doenças são sensíveis à eliminação por apoptótica recombinante Gal-9. Em conformidade com esta observação, sugerindo que o Gal-9 pode ser um candidato atraente para o tratamento de cancro. O tratamento com 9-Gal recombinante pode evitar a disseminação metastática do cancro [16], [24], [25].

Tm-3 é a molécula de superfície que pode identificar especificamente as células Th1 a partir de células Th2 em ambos os ratinhos e seres humanos [26]. Além disso, foi encontrado em células T CD8 + citotóxicas, Th17, Treg, monócitos, células dendríticas, células mastro, células assassinas naturais (NK), o melanoma, a SCC e cancro do pulmão de células [19], [20], [27], [ ,,,0],28], [29], [30]. Aqui, pela primeira vez, que demonstraram expressão Tim-3 em células de cancro gástrico e linhas celulares. Além disso, encontramos uma correlação significativa entre a expressão Tim-3 em células cancerosas e os parâmetros clínicos-patológico de invasão linfo-vascular. Além disso, verificou-se que a taxa de sobrevivência de pacientes com Tim-3 tumores expressão positiva foi significativamente menor do que aqueles com negativo expressão Tim-3. A multivariada uni e análises também revelou que Tim-3 superexpressão nas células tumorais associadas com mau prognóstico do câncer gástrico.

Tim-3 é um poderoso molécula immunoinhibitory envolvido na tolerância imunológica, e as respostas auto-imunes. Os mecanismos de regulação da expressão Tim-3 nas células tumorais ainda não são totalmente compreendidos. Wiener et al relataram que o TGF-β1 elevada expressão Tim-3, o que resultou em imunossupressão local [19]. Enquanto isso, alta tumorais níveis de TGF-p 1 foram significativamente associados com diminuição da sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. Estudos anteriores identificaram Tim-3 como um regulador negativo de células T auxiliares 1 -cell respostas [26]. Recentemente, no entanto, novas pesquisas mostram que Tim-3 também pode promover uma resposta pro-inflamatória, indicando que Tim-3 tem um duplo papel na imunidade [31], [32]. Assim, os níveis de expressão de Tim-3 em células cancerosas podem associar-se com a produção de citoquinas, durante o processo de carcinogénese gástrica. Além disso, estudos recentes identificaram que Tim-3 superexpressão foi associado com menor sobrevida global dos cancros epiteliais, incluindo o cancro do pulmão e cancro do colo do útero [20], [30], os nossos resultados são consistentes com estes relatórios. Mais importante do que todos esses achados, Cao et al confirmou que estabelece regulação da expressão de Tim-3 em células HeLa inibiu significativamente tanto a migração e a invasão de células HeLa [30]. Estes resultados sugeriram que Tim-3 não apenas suprimem a imunidade anti-tumoral, mas também directamente promover o progresso do cancro.

Identificação da Gal-9 como um ligando para Tim-3 tem agora firmemente estabelecida a Tm-3-Gal -9 via como um importante regulador da imunidade de Th1, o que resulta em apoptose de células Th1 [21], [33]. Neste estudo, descobrimos que tanto maior Gal-9 expressão e negativo expressão Tim-3 foram significativamente associados com uma melhor sobrevida global ( P
= 0,002, P
= 0,010, respectivamente); a combinação de Gal-9 e Tim-3 expressão era marcador de prognóstico independente no câncer gástrico. Estes resultados indicam que a Tm-3-Gal-9 via pode desempenhar um papel importante na carcinogénese gástrica.

Além disso,
H. pylori é um grupo 1 cancerígena com base na Organização Mundial de Saúde (OMS) e da Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) [34]. Tem sido geralmente aceite que o cancro gástrico é um processo de passos múltiplos envolvendo uma série de eventos, tais como gastrite atrófica, metaplasia intestinal, displasia e carcinoma. Relatórios anteriores notaram que a interacção Tim-3-Gal-9 pode ter um efeito notável sobre inflamatória [26], [35], [36], [37]. Nós também examinou se infecção por H. pylori
pode afetar os níveis de Gal-9 e Tim-3 expressão. No entanto, no presente estudo, os níveis de Gal-9 e Tim-3 expressão não foram estatisticamente diferentes entre o H.pylori
grupo (+) e o H.pylori viajantes - grupo () no câncer gástrico ( P
= 0,101, P
= 0,565). Investigações adicionais com additionalsamples são necessários para estabelecer os papéis de Gal-9 e Tim-3 em H.pylori
-infecção.

Em conclusão, este estudo demonstrou a expressão de Gal-9 e Tim-3 em câncer gástrico. É importante ressaltar que as análises multivariadas revelaram o papel significativo de Gal-9 e Tim-3 como um fator prognóstico independente para os pacientes com câncer gástrico. Assim, o estado de Gal-9 e Tim-3 pode ser determinada com exame clínico e pode ter valor de tratamento no futuro [38], [39].

Reconhecimentos

Os autores gostaria de agradecer ao Dr. Jennifer S. Davis, Sr. Chang-Guo Canção e Ms Ying Song for o seu suporte técnico.

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