Fundo
O câncer gástrico (GC) está associada com altas taxas de mortalidade e um prognóstico desfavorável em estágios avançados. Além disso, não existem métodos eficazes para o diagnóstico de cancro gástrico numa fase precoce ou para predizer o resultado para a finalidade de seleccionar as opções de tratamento específicos do paciente. Portanto, é importante para investigar novos métodos para o diagnóstico de GC.
Metodologia /Principais Achados
Para facilitar o seu uso em um cenário de diagnóstico, um grupo de 74 genes com informações de diagnóstico e prognóstico foi traduzido em um microarray personalizado contendo um conjunto reduzido de 1.042 sondas adequadas para processamento de alto rendimento. Neste relatório, demonstramos pela primeira vez que o costume de mini-matriz pode ser utilizado como uma ferramenta de diagnóstico de confiança no cancro gástrico. Com um valor de AUC de 0,565 (IC 95% 0,305-0,825) indicando um teste perfeito, a sensibilidade e especificidade do diagnóstico a partir da curva ROC foi calculada como sendo 70% a 80%, respectivamente,.
Conclusões /Significado
Os dados demonstram claramente a reprodutibilidade ea robustez da pequena microarray feitos sob medida. A matriz é uma excelente ferramenta para classificar e prever o resultado da doença em pacientes com câncer gástrico
Citation:. Yin Y, Zhuo W, Zhao Y, Chen S, Li J, Wang L, et al. (2013) Converter uma assinatura Microarray para um teste de diagnóstico: um ensaio de Personalizado 74 Gene matriz de Esclarecimento e Previsão O prognóstico do câncer gástrico. PLoS ONE 8 (12): e81561. doi: 10.1371 /journal.pone.0081561
editor: Courtney G. Montgomery, Oklahoma Medical Research Foundation, Estados Unidos da América
Recebido: 25 de junho, 2013; Aceito: 14 de outubro de 2013; Publicação: 03 de dezembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Yin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81302070, 81272678, 81071961) (http://www.nsfc.gov.cn), Programa Nacional de Pesquisa básica da China (973 Programa) (2012CB945004) (www.973.gov .cn). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer gástrico (CG) tem uma alta incidência e é a segunda principal causa de mortalidade por câncer [1,2]. O prognóstico de GC é altamente dependente da fase da doença no diagnóstico e o método de tratamento [3]. A taxa de sobrevida em 5 anos em pacientes com câncer avançado de gástrico é cerca de 20%, enquanto que no câncer gástrico em estágio inicial é superior a 60% [4-6]. No entanto, não houve métodos eficazes e viáveis para detectar câncer em estágio precoce e para predizer o prognóstico possível para fornecer o tratamento adequado para cada paciente. No Japão, embora pudessem detectar de forma mais eficiente e tratar o câncer gástrico precoce (EGC) por meio de triagem extensa, apenas a endoscopia pode ser utilizada para a EGC detecção. É por isso que o diagnóstico precoce e a capacidade de distinguir lesões malignas e pré-malignas são importantes [7]. Portanto, é importante para investigar novos métodos para o diagnóstico ou prognóstico previsões de GC para aplicações clínicas.
Algumas alterações genéticas pode ser associado com cancerização e progressão da GC [8-11]. Por exemplo, os dados anteriores sugeriram que estudaram que os genes de colagénio pode ser um biomarcador potencial para distinguir entre lesões malignas e pré-malignas no estômago [12]. Uma vez que a progressão da doença de condições pré-malignas para GC é um processo dinâmico [13-15], a detecção de alterações do gene pode permitir a identificação de genes associados a doenças mais cedo que os exames patológicos. Além disso, a expressão do gene fornece informações adicionais sobre a condição do paciente [16]. Portanto, a análise microarray pode ser um método importante e útil para o diagnóstico e estratificação de risco no câncer gástrico.
Além disso, usando mini-matrizes personalizadas para a prática clínica pode não só ser mais barato, mas também pode exigir menos entrada RNA amostra para a rotulagem e hibridação, eo tempo de processamento de dados poderiam ser substancialmente reduzidos em comparação com microarrays normais [17]. Um microarray costume de 70 genes para o prognóstico de câncer de mama que foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), verifica a viabilidade de microarray personalizado em uso clínico [18,19]. Embora tenha havido vários estudos sobre certos grupos de genes para o diagnóstico GC, a tecnologia de microarray é, actualmente, não é usado como uma ferramenta de diagnóstico no câncer gástrico.
Neste artigo, descreve pela primeira vez o desenvolvimento de uma personalizado GC mini-matriz de diagnóstico e demonstram que o costume de mini-matriz pode ser utilizado como uma ferramenta de diagnóstico e prognóstico de confiança no cancro gástrico.
Resultados
Um costume mini-série de um grupo de possíveis genes relacionados com a cancerização GC eo progresso
Em um estudo anterior, foi utilizado um microarray oligonucleotídeo de 38.500 genes para analisar sistematicamente expressão gênica diferencial entre 33 amostras de normal, pré-malignas e malignas no estômago [12]. Uma fracção de 696 genes de expressão diferenciada encontrada no estudo formal foram projetados no costume mini-série como parte de uma base de pesquisa. Além disso, para alguns grupos em que os genes que foram encontrados foram possivelmente estreitamente relacionado com GC, a mercadorias de mini-matriz também incluído 44 relacionada genes de colagénio [20-22], 54 genes para receptores de hormonas sexuais e as vias, os genes de expressão diferenciada encontrado em outros estudos, e genes 915 normalização (dados na tabela S1 detalhada). Neste estudo, um perfil de expressão 1042-gene foi estabelecida como um poderoso diagnóstico e prognóstico da evolução da doença em doentes com cancro gástrico.
comparação do desempenho Matriz 1042-Gene com a do original 25k Microarray
Para determinar se o teste mini-série personalizado executa semelhantes aos originais 25 k microarrays [12], duas amostras ( LYXT e LYXS) a partir de um mesmos pacientes utilizados na série original para desenvolver o classificador 1042-diagnóstico foram recuperados. As expressões de 696 genes gerados utilizando o mini-matriz de diagnóstico eram altamente semelhantes (de correlação de Pearson de 0,957, p < 0,01). Com os dados publicados original (Figura 1)
Todos os dados de hibridações foram corrigidos-fundo, normalizado, e analisados para identificar os genes de expressão diferenciada em 40 amostras que representam lesões pré-malignas malignas e lesões (n = 20 em cada grupo). Um conjunto de 371 genes foi encontrado para separar lesões malignas de lesões pré-malignas utilizando agrupamento hierárquico e SVM leave-one-out confirmação, ao passo que uma amostra pré-malignas (MGFs) foram classificados no grupo maligno, e cinco amostras malignas (XSHT, gjft, CXCT , XYT e QLTT) foram classificados no grupo pré-maligna. O MGFs e amostra foi coletada a partir do tecido circundante de um carcinoma anel de sinete. O relatório patológico revelou que a amostra XSHT foi um adenocarcinoma moderadamente diferenciado, a amostra foi gjft um adenocarcinoma moderadamente a bem diferenciados, ao passo que CXCT, XYT e as amostras foram bem QLTT adenocarcinoma diferenciada. Estes genes diferencialmente expressos incluiu 199 genes up-regulamentados e 172 genes regulados negativamente em lesões malignas em comparação com lesões pré-malignas (Figura 2).
Um sem supervisão, hierárquica algoritmo de agrupamento permitiu agrupar as lesões malignas 20 GC com base em suas semelhanças medidos ao longo de genes significativos de 371 genes diferencialmente expressos entre lesões malignas e pré-malignas. Notavelmente, no grupo de esquerda, 4 de 10 pacientes esporádicos estavam em um estágio inicial de GC e os outros se apresentaram com lesões altamente diferenciados, enquanto que no grupo certo, 2 de 10 pacientes esporádicos eram do grupo que desenvolveram metástases distantes dentro de 5 anos ou com alta palco e lesões pouco diferenciados. Assim, usando o agrupamento não supervisionado, podemos distinguir entre "bom prognóstico" e tumores 'mau prognóstico ", em certa medida (Figura 3). Além disso, o tipo e estágio do GC dos pacientes foram associados com os sub-grupos de prognóstico ruim ou boa (Tabela 1, os dados detalhados na tabela S2).
Grupo 1 (bom prognóstico)
grupo 2 (mau prognóstico)
Age62.8 ± 7.1161.3 ± 7.02Gender (Masculino /Feminino) 7/38 /2Stage (I /II /III /IV) 2/1/7/01/0/5 /tipo 4Pathological (Moderadamente ao bem diferenciada adenocarcinoma /Pouco diferenciado adenocarcinoma /carcinoma de células em anel de sinete /adenocarcinoma mucinoso) 7/2/1/03/4/1 /2Metastasis com 5 years13Table 1. a etapa de pacientes com câncer gástrico em dois grupos.
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array personalizado com número mínimo de genes para o diagnóstico GC e previsão
análise de agrupamento bidimensional não supervisionado de agrupamento de genes e GC agrupamento foi realizada de forma independente usando um algoritmo de agrupamento hierárquico aglomerativo com 371 genes que possa identificar GC malignas e lesões pré-malignas. O coeficiente de correlação da expressão de cada gene com a evolução da doença foi calculado, e 252 genes foram encontrados para ser significativamente associada com a evolução da doença (coeficiente de correlação < -0.3 ou > 0,3) (dados detalhados na tabela S1).
252 Estes genes foram classificação ordenada com base na magnitude do coeficiente de correlação. O número de genes no 'classificador prognóstico' foi otimizado adicionando sequencialmente subconjuntos de 5 genes do topo desta lista ordenada-rank e avaliar o seu poder para a classificação correcta, utilizando o método 'leave-one-out "para validação cruzada. A classificação foi feita com base na correlação dos níveis de as amostras restantes expressão dos pacientes boas e más, respectivamente. A precisão melhorada até que o número óptimo de genes marcadores foi atingido. Por conseguinte, 74 os genes foram determinadas como sendo o número mínimo de genes que poderiam ser classificados como dois subgrupos de prognóstico diferente (Figura 4). Com um valor de AUC de 0,565 (95% CI 0,305-0,825) indicando um teste perfeito, a sensibilidade e especificidade do diagnóstico a partir da curva ROC foram calculadas para ser de 70% e 80%, respectivamente (Figura 5).
Considerando o grau de função do gene ontologia (GO), a anotação funcional para os genes envolvidos no ciclo celular, invasão e metástase, angiogénese, e a transdução de sinal estão significativamente sobre-regulada no pobre assinatura prognóstico (anotação dos genes listados na tabela S1). Estes genes incluem vários grupos para os quais a anotação função fornece insights sobre o mecanismo biológico subjacente levando a funções-chave envolvidos na tumorigênese e progressão. Os genes envolvidos no ciclo celular, invasão e metástase, angiogénese, e a transdução de sinal foram significativamente expresso diferencialmente entre duas assinaturas (por exemplo, GKN1, INHBA, SPP1 e THBS4). Enquanto isso, a análise de cluster sem supervisão distingue entre diferentes tumores de prognóstico. Ao avaliar todos os 74 genes repórter prognósticos, mais genes que pertencem a estas categorias funcionais tornam-se aparentes (por exemplo, GKN1, GKN2, GIF, PSCA e LipF).
Os pacientes dos dois grupos classificados pelos 74 genes e inteiros as sondas são quase as mesmas, excepto para a amostra de LCM, o qual foi classificado no grupo de bom prognóstico em todo o microarray e sondas para o grupo de mau prognóstico na classificação 74-gene. A amostra LCM foi recolhido a partir do tecido maligno de um paciente sofrendo de adenocarcinoma mucinoso do estágio IV com um tempo de vida mais curto do que os outros pacientes nos grupos formais. Portanto, a classificação microarray 74-gene pode ser mais confiável.
Para os 11 pacientes incluídos no GC estudo anterior [12], foi calculado o coeficiente de correlação do nível de expressão dos genes de 74 com o perfil médio determinado destes genes em tumores de pacientes com bom prognóstico (CI). Um paciente com um coeficiente de correlação de mais de -0,007 (o limiar resultou numa taxa de 13 por cento de resultados falsos negativos) foi então atribuído ao grupo com a assinatura de bom prognóstico, e todos os outros pacientes foram designados para o grupo com a pobre -prognosis assinatura (Figura 6). Além disso, a curva de sobrevivência dos dois grupos varia marcadamente (p < 0,05) (Figura 7). Assim, o classificador apresentou um desempenho comparável sobre a validação de 11 tumores esporádicos independentes e confirmou o poder preditivo e robustez da classificação prognóstico da matriz costume 74-gene.
Para validar os dados de expressão dos genes a partir dos dados de microarrays, optamos por um gene-expressão diferenciada, INHBA, e examinou sua expressão com a análise de RT-PCR quantitativo. Os nossos dados mostraram que o gene alterado significativamente a expressão em tecidos malignos em comparação com os tecidos pré-malignas em 11 amostras emparelhadas-par, consistente com os resultados obtidos a partir da análise de microarray (Figura 8).
na lista de microarray personalizado 74-gene, encontramos um grupo de genes com a classificação GO da reprodução (Tabela 2), em que 5 genes para os receptores de hormônios sexuais e vias (ESRRG, DMRT3, DMRTA1, AMHR2 e FOXL2), poderiam não só efetivamente separada malignas a partir de amostras pré-malignas, mas também classificar prognóstico pobre e bom com agrupamento hierárquico e SVM (Figura 9). Além disso, dois genes de hormônios sexuais teve expressão differentiated- significativo de bom prognóstico para mau prognóstico de GC (ESRRG 8,83, AR 0,37, p < 0,01).
Símbolo
Dobre mudança
símbolo
Dobre change
AMHR20.442DMRT34.8637INHBA11.2072DMRTA10.366MMP142.009SFRP413.0683NOTCH12.2898FOXL23.291PGF2.9307SPP19.4141Table 2. Genes com classificação GO da reprodução em 74 genes grupo microarray.
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Discussão
No presente estudo, relatamos pela primeira vez que o microarray personalizado poderia ser um método eficaz para o diagnóstico e previsão de prognóstico em GC clinicamente. A falta de biomarcadores clínicos para câncer gástrico precoce, sem quaisquer sintomas iniciais específicos leva a diagnóstico tardio e contribui para a elevada mortalidade de câncer gástrico [23]. Em alguns casos, as mudanças ocorrem apenas ao nível do gene, sem qualquer alteração patológica. Mudanças na expressão genética pode ajudar no diagnóstico precoce, prognóstico e guia de tratamento de radioterapia pós-operatória e quimioterapia. O desenvolvimento de tecnologias de microarray permite o estudo da possibilidade de reversão patológica e a avaliação e a orientação da terapia. Além disso, a criação de equipamento de micro-arranjo alvo pode tornar a técnica mais útil. Devido à baixa especificidade e deficiência de diagnóstico conjunta maduro, o microarray personalizado não tiver sido aplicado em uso clínico para câncer gástrico ainda, embora haja estudos no diagnóstico gene.
análise Microarray é uma tecnologia amplamente utilizada para estudar a expressão do gene em uma escala global. Vários ensaios moleculares atualmente empregados na avaliação clínica dos cancros são derivados de perfil de expressão gênica baseada em microarray. Um exemplo de um ensaio baseado em microarray é MammaPrint, um microarray personalizado de 70 genes associados com o risco de o desenvolvimento precoce de metástases a distância em pacientes jovens com linfonodo câncer de mama negativo. MammaPrint foi ratificado pelo FDA. A capacidade de usar este perfil em um ambiente de diagnóstico rendimento elevado poderia ser uma grande vantagem no prognóstico e tratamento do câncer de mama [17-19]. No entanto, a tecnologia presentemente não é usado como uma ferramenta de diagnóstico de rotina em cancro gástrico, e tem havido nenhum estudo de micromatrizes de mercadorias utilizadas no diagnóstico ou prognóstico de predição. Neste relatório, demonstramos pela primeira vez que o costume de mini-matriz pode ser utilizado como uma ferramenta de diagnóstico de confiança no cancro gástrico.
Neste artigo, descreve o desenvolvimento de um câncer gástrico mini-série de diagnóstico personalizado e descrever seu uso confiável em um ambiente de diagnóstico. Muitos estudos clínicos têm relacionado alterações na expressão de genes individuais com cancro gástrico resultado, muitas vezes com resultados contraditórios. Exemplos incluem CXCL1, HOXA10, e metilação do PCDH10 [24-26]. No entanto, estes genes não foram incluídos na nossa mini-matriz. É possível que outros estudos prestado mais atenção às funções destes genes, enquanto focamos nas expressões de mRNAs. A matriz costume 74-gene pode ser uma ferramenta de previsão possível para o cancro gástrico. Os dados demonstram claramente a reprodutibilidade ea robustez da pequena microarray feitos sob medida. O uso de uma micromatriz personalizado pode proporcionar diversas vantagens, tais como informações exactas sobre o risco de recorrência em comparação com critérios clínicos convencionais, e vai, assim, melhorar a orientação para o requisito de terapia adjuvante.
Enquanto isso, por causa de um 2 vezes maior incidência em homens do que em mulheres com GC [1], vários estudos epidemiológicos maiores sugerem que o sexo era um fator prognóstico independente significativo para a sobrevida global em pacientes GC [27,28 ] e predominância masculina de câncer gástrico está correlacionada com um atraso de 10-15 anos no início de câncer gástrico tipo intestinal em mulheres comparadas com os homens [29]. Neste perfil do costume mini-série 74 gene, 5 genes foram diferencialmente expressos entre lesões malignas e lesões pré-malignas de GC (ESRRG, DMRT3, DMRTA1, AMHR2 e FOXL2). Este grupo de genes associados à sexuais com possíveis papéis em GC foi proposto pela primeira vez, e há poucos estudos sobre este grupo de genes associados com cancros. É importante notar que o mais recente estudo relatado por Matson e colegas mostraram uma possível associação e caminho de DMRT1, FOXL2 eo hormônio do género [30]. DMRT1, DMRT3, e DMRTA1 estão todos incluídos em um agrupamento da família de genes que tem um motivo de zinco (DM domínio) de ligação a ADN de dedo semelhantes em comum, o qual também é um regulador chave do desenvolvimento masculino em moscas e nemátodos. Além disso, os principais genes nesta via são todos incluídos nos dados. Os dados podem nos fornecer uma direção de pesquisa para genes associados ao sexo em GC e revelar uma possível via e do mecanismo da cancerização GC.
Portanto, a matriz pode ser uma excelente ferramenta para classificar e prever o resultado da doença em pacientes com câncer gástrico. No entanto, existem algumas limitações em nosso perfil. As amostras devem ser expandidos para verificar a validade clínica e reprodutibilidade.
Pacientes e amostras
Quarenta cirurgicamente ressecados espécimes câncer gástrico e espécimes não tumorais adjacentes foram obtido a partir de Sir Run Run Shaw Hospital, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang e foram usados durante junho de 2007 a maio de 2011. foram coletados tecidos malignos e pré-malignas de diferentes regiões do estômago ressecado de cada paciente que passou por uma cirurgia. Quarenta amostras de tecido agrupadas de vinte pacientes com câncer gástrico primário submetidos à cirurgia (vinte lesões malignas, vinte lesões pré-malignas) foram escolhidos para análise oligonucleotídeo microarray (Tabela 1, os dados detalhados na tabela S2). Todas as amostras coletadas foram fixadas, incorporado, coradas com H & E, e diagnosticado com Lauren e classificação OMS de forma independente por três patologistas profissionais. Doze amostras pareadas com lesões malignas e pré-malignas de pacientes submetidos à cirurgia foram escolhidos para reversa quantitativa de transcrição-PCR (quantitativo RT-PCR). Os resultados de RT-PCR quantitativo foram comparados com os registos patológicos da instituição contribuinte. análise patológica final foi determinado por consenso e revistos, se necessário. "Maligno" refere-se a vários tipos de cancros gástricos. "Pré-malignas" indica gastrite atrófica, metaplasia e /ou displasia intestinal. As amostras foram imediatamente congeladas em azoto líquido e armazenado a -80 ° C até posterior processamento. consentimento informado por escrito foi obtido antes da coleta da amostra, eo protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Sir Run Run Shaw Hospital de Ética em Pesquisa Clínica.
personalizado Mini-matriz
O original personalizado 8 * 15k mini-matriz contida 1042 cancerização e prognóstico relacionado genes idênticos às sondas na matriz original [12]. A mini-série incluiu 696 genes diferencialmente expressos entre lesões malignas e lesões pré-malignas de pacientes GC que encontramos no anterior 38, 500 chips de genes, 44 genes relacionados com colágeno, 54 genes para os receptores de hormônios sexuais e caminhos, e genes de expressão diferenciada encontrados em outros estudos que foram vistos em triplicado. Cada matriz também inclui 1042 sondas para hibridização e controle de qualidade de impressão bem como 915 (genes de normalização de dados detalhados na tabela S1). Oito mini-matrizes idênticas estão presentes em um único "× 3" slides 1, permitindo a oito hibridações individuais a serem realizadas simultaneamente (personalizado em Xangai Biochip Co. Ltd., Agilent Technologies).
O ARN total foi extraído e purificado utilizando o Reagente TRIzol (Invitrogen, EUA) e RNeasy Mini Kit (Qiagen, Alemanha) através de procedimentos padrão recomendadas pelos fabricantes. Os níveis e as qualidades de ARNc foram medidos por um Agilent Bioanalyzer 2100 (Agilent, EUA), e a qualidade do RNA foi controlada pela norma 2100 RIN > = 7,0 e 28S /18S > = 0,7. O cRNA foi fragmentado com o Gene Chip Cleanup Amostra Module (Affymetrix, EUA) e marcadas com uma única cor usando o Agilent ampliar método de notação. Hibridação, coloração, os procedimentos de lavagem e de digitalização foram realizadas como descrito no Gene Chip Expressão Análise manual técnico (Affymetrix, EUA).
Os resultados de microarray foram digitalizados por um scanner Agilent. Os dados foram normalizados e conversaram após a aquisição da imagem e quantificação de identificar os genes com expressões diferenciais significativos usando software Feature Extraction. Uma fonte aberta interpretado linguagem de computador (P) foi utilizada para o cálculo e gráficos estatísticos [12]. Os dados brutos de microarray personalizado foi carregado para o ArrayExpress como número de acesso A-MEXP-2338.
Foi utilizado um método com base nos perfis de expressão gênica para classificar cânceres gástrico para Categorias de prognóstico ou de diagnóstico. O método incluiu os seguintes passos: (1) O projeto de um costume mini-série com um grupo de genes possivelmente relacionados a cancerização GC e do progresso com base em estudos anteriores, (2) a seleção de genes de expressão diferenciada entre lesões malignas e pré-malignas (dobre mudança > 2 vezes e p < 0,05) (3), análise de agrupamento bidimensional sem supervisão de agrupamento gene e agrupamento GC realizadas de forma independente usando um algoritmo de agrupamento hierárquico aglomerativo (4), a seleção de genes discriminantes candidatos de genes selecionada na etapa 2 de acordo a sua correlação com a categoria (bom ou mau prognóstico) (5), a determinação do melhor conjunto de genes repórter usando um procedimento de validação cruzada leave-one-out (6), a previsão de prognóstico ou de diagnóstico com base na expressão do gene do ideal conjunto de genes repórter [18,19], (7) GO anotação dos genes repórter, e (8) análise de correlação dos dados de microarranjos com o perfil prognóstico
a análise quantitativa RT-PCR
o ARN total extraído de amostras foi reversamente transcrito em ADNc, utilizando o kit de reagente do roteiro privilegiada TM RT (Takara, Japão) a 37 ° C durante 15 minutos e a 85 ° C durante 15 seg. As reacções de PCR utilizando SYBR® Premis EX Taq TM Kit foram realizadas a 95 ° C durante 30 seg, seguido de 40 ciclos a 95 ° C durante 15 seg, 60 ° C durante 10 seg, e 72 ° C durante 40 seg a 7500 com Real- tempo PCR System (Applied Biosystems, EUA). O gene de manutenção β-actina serviu como um controlo interno. A sequência de iniciador directo de INHBA é GTGATGGCAAGGTCAACATCT, eo inverso é GCGGTAGTGGTTGATGACTGT.
Foi utilizado de riscos proporcionais de análise de regressão para ajustar a associação entre o coeficiente de correlação (CI) e metástases para outras variáveis. Os valores p associados com as odds ratio é calculado por meio do teste exato de Fisher.
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