PLOS ONE: valor prognóstico do cancro do Stem Cell marcador CD133 expressão no câncer gástrico: A Systematic Review

Abstract

Objectivo

Para investigar a correlação entre CD133 positivo câncer gástrico e características clínico-patológicas e seu impacto na sobrevida.

Métodos

Uma busca no Medline e chinês CNKI (até 01 de dezembro de 2011) foi realizada utilizando as seguintes palavras-chave câncer gástrico, CD133, AC133, prominin-1 etc. . buscas eletrônicas foram complementadas com a mão à procura listas de referência, resumos e procedimentos de reuniões. Os resultados incluíram a sobrevivência global e várias características clínico-patológicas.

Resultados

Um total de 773 pacientes com câncer gástrico de 7 estudos foram incluídos. A taxa média de expressão de CD133 por imuno-histoquimica (IHC) foi de 44,8% (15,2% -57,4%) a partir de 5 estudos, e que por RT-PCR (RT-PCR) foi de 91,3% (66,7% -100%) de 4 estudos. Os 5 anos as taxas de sobrevida global acumulativas de pacientes CD133-positivos e CD133-negativos foram de 21,4% e 55,7%, respectivamente. A meta-análise mostrou que os pacientes CD133-positivos tiveram uma sobrevida global em 5 anos pior significativa em comparação com os negativos (OR = 0,20, 95% CI 0,14-0,29, P < 0,00001). No que diz respeito às características clínico-patológicas, CD133 superexpressão pelo método IHC foi estreitamente relacionado com o tamanho do tumor, estágio N, infiltração linfática /vascular, bem como estágio TNM.

Conclusão
câncer gástrico

CD133-positive pacientes tiveram pior prognóstico, e foi associado com fatores de mau prognóstico clínico-patológicas comuns

Citation:. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) Valor Prognóstico de Câncer Stem Cell marcador CD133 expressão no câncer gástrico: uma revisão sistemática. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10.1371 /journal.pone.0059154

editor: Rajasingh Johnson, da Universidade de Kansas Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 12 de outubro de 2012; Aceito: 12 de fevereiro de 2013; Publicação: 22 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Apoio domiciliário a partir de (1) National Natural Science Foundation da China (sem 81.071.777.); (2) Fundação Outstanding Young Scientific Scholarship da Universidade de Sichuan, dos fundos de pesquisa fundamental das Universidades Central da China (sem 2011SCU04B19.); e (3) New Century excelentes talentos em programa de apoio University, Ministério da Educação da China (2012SCU-NCET-11-0343). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (CG) é o quarto câncer mais comum em todo o mundo [1]. Seguindo apenas o câncer de pulmão, GC também é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer na Ásia. Embora a ressecção radical submetidos e terapia adjuvante pós-operatório, a maioria dos pacientes do GC vai morrer de recorrência e metástase, com sobrevida global em 5 anos não mais do que 50% dos pacientes operados na China [2].

O avanço na sobrevivência dos pacientes do GC em últimas décadas foi relativamente pequeno, devido a uma falta de compreensão profunda do mecanismo molecular do câncer. Recentemente, um raras células cancerosas subpopulação, denominado cancro de células estaminais (CSC) foram pensados ​​para ser responsável pela inicial, progressão, metástase e, finalmente, a recorrência de cancro, por terem as propriedades exclusivas de auto-renovação e pode dar origem a todos as linhagens heterogéneas de células cancerosas que, eventualmente, constituem a granel tumor [3]. CD133 é uma glicoproteína trans-membrana, a sua expressão na superfície de células sub-regula rapidamente como célula diferenciada [4]. CD133 tem sido amplamente utilizada como um marcador para identificar CSC no cólon, pulmão, cérebro, cancro do pâncreas e assim por diante [5] - [8]. Seu valor prognóstico para pacientes com câncer também foi encontrada em muitos cancros [9] - [12].

Com relação ao câncer gástrico, a correlação entre CD133 e características clinicopothological de GC e seu valor prognóstico é relativamente clara. Assim, uma revisão sistemática da literatura publicada foi realizado para esclarecer a relação entre CSC marcador CD133 e GC com base em evidências atuais.

Métodos

Literatura Estratégia de Pesquisa

A pesquisa bibliográfica abrangente de bases de dados eletrônicas PubMed e CNKI chinesa foi realizada até 1 de dezembro de 2011. As cadeias de pesquisa de PubMed era ((( "CD133" [Título /Resumo]) OR "AC133" [Título /Resumo]) OR "prominin 1" [Title /Abstract]) e ((( "neoplasia de estômago" [MeSH Terms]) e "carcinoma" [MeSH Terms]) ou "câncer gástrico" [Título /Resumo]). As listas de referências de artigos relativos, também foram selecionados para identificar os estudos potenciais.

Critérios de Seleção

O diagnóstico de câncer gástrico foi comprovada por métodos histopatológicos. Estudos de expressão de CD133 com base no tecido de cancro gástrico primário (via cirúrgica ou biópsia), em vez de soro ou de quaisquer outros tipos de amostra foram incluídos. A expressão de CD133 foi detectado por qualquer método. Foram incluídos todos os estudos sobre a correlação de CD133 superexpressão com marcadores clínico-patológicos ea associação de CD133 superexpressão de livre de doença e sobrevida global de câncer gástrico. Não houve limitação na linguagem, bem como os pacientes mínimos de cada estudo individual. Quando havia vários artigos pelo mesmo grupo baseado em pacientes semelhantes e usando mesmos métodos de detecção, somente o maior ou o artigo mais recentemente foi incluído.

Data Extraction

Tabelas de dados foram feitas para extrair todos os dados relevantes a partir de textos, tabelas e figuras de cada estudos incluídos, incluindo autor, ano, país, número do paciente, método de detecção, características clínico-patológicas, taxas positivas de CD133 superexpressão, bem como a sobrevivência relacionados com a expressão. No caso de o prognóstico foi representada graficamente como única curva de Kaplan-Meier, em alguns artigos, o software Graph GetData digitalizador 2,24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) foi aplicada para digitalizar e extrair os dados.

análise estatística

Meta-análise foi completada quando aplicável; Caso contrário, os resultados foram apresentados em uma forma narrativa. Software RevMan 5.0 (Colaboração Cochrane, Copenhaga) foi empregado para análise de dados. Comparações de medidas dicotômicas foram realizadas por estimativas combinadas de odds ratio (OR), bem como os seus intervalos de confiança de 95% (IC). valor de P < 0,05 foi considerado como significância estatística. Fixo ou modelo aleatório foi utilizado dependendo análise da heterogeneidade. A heterogeneidade estatística foi testada usando um teste qui-quadrado com significância de p < 0,10, a variação total entre os estudos foi estimada pela I-quadrados [13]

Resultados

Informações Literaturas <. br>

Cinquenta e oito artigos foram identificados inicialmente utilizando a estratégia de busca acima. Quarenta e cinco deles foram excluídos devido a experiências não-humanos, estudos não-gástricos relacionados com, artigos não originais (revisão, letra), por meio de título leitura e abstrato. Após excluídos os dados não podem ser extraídos e repetiu aqueles pela leitura do texto completo [14] - [19], finalmente, houve 7 estudos (4, em Inglês e 3 em chinês) incluídos na presente meta-análise [20] - [26] (Figura 1).

Características de estudos

a 7 incluiu estudos foram todos baseados na população asiática, incluindo 1 do Japão, 1 de Singapura eo resto 5 da China. Um total de 773 pacientes com uma média de 110 (variou 31-336) foram incluídos, a maioria dos quais eram pacientes do sexo masculino (74,8% a partir de 6 estudos). A média de idade variou de 58 a 65 anos. Em relação ao estágio TNM, uma média de 43,2% (22,6% -72,2%) pacientes eram estágio I ou II, enquanto o outro 56,8% (27,8% -77,4%) foram estádio III ou IV. classificação diferenciada do tumor foi relatada em 5 estudos e entre aqueles, cerca de dois terços eram pouco diferenciado. Por volta de 67,8% (58,8% -78,9%) dos pacientes relatados foram identificados como o estado do linfonodo metastático.

CD133 Expressão Estratificação Estado

Todas as amostras detectadas foram derivadas de tecidos de câncer gástrico por meio de cirurgia ressecção. Dois métodos diferentes foram utilizados para CD133 rastreio de estado sobre-expressão. Em detalhada, imuno-histoquímica (IHC) no nível de proteína de membrana está envolvido em 3 estudos incluídos, reacção de transcrição reversa em cadeia da polimerase (RT-PCR), ao nível do ARNm em 2 estudos e a tanto no resto dois estudos. A taxa média de CD133 superexpressão por IHC a partir de 5 estudos foi de 44,8% (15,2% -57,4%). as taxas de sobre-expressão de ARNm de CD133 em tecido de cancro gástrico foram muito mais elevadas, com uma taxa média de 91,3% (66,7% -100%), que era de diferenças significativas em comparação com o tecido gástrico normal em todos os 4 ensaios de acordo com os resultados de RT-PCR (Tabela 1 ).

CD133 superexpressão e 5 anos de sobrevida global

taxa de sobrevida global em 5 anos foi extraído a partir de 4 estudos, os quais contaram com solução IHC. Os 5 anos as taxas de sobrevida global acumulativas de pacientes GC CD133-positivos e CD133-negativos foram de 21,4% (63/294) e 55,7% (190/341), respectivamente. (Tabela 1) Meta-análise indicou que os pacientes com CD133-positive sofreram com um prognóstico pobre significativa em comparação com os CD133-negativo (ou CI = 0,20, 95%: ,14-,29, p < 0,00001, fixo Model). Na verdade, 3 de 4 estudos também concluíram CD133 superexpressão como um factor de mau prognóstico em pacientes com câncer gástrico (Figura 2).

CD133 superexpressão e Clinicopothological Características

Todos os sete estudos apresentaram dados sobre características clinicopothological. No entanto, duas soluções diferentes de rastreio (IHC e RT-PCR) são aplicadas e variância também apareceu em critérios, isto é, para o tamanho do tumor, Zhao et al. tomado 4 cm como limítrofe enquanto Yu et al. usado 5 cm, portanto, revisão sistemática foi conduzida de uma forma narrativa, em vez de meta-análise.

Em pacientes com câncer gástrico, não houve correlação clara entre CD133 superexpressão e idades (em 5 de 5 estudos), sexo (4 de 4 estudos), profundidade do tumor (5 de 7 estudos) e graus de tumor (5 de 7 estudos). No entanto, a sobre-expressão CD133 era susceptível de se associar com o tamanho do tumor (em 4 de 5 estudos), metástase linfática (5 de 7 estudos), bem como infiltração vaso linfático /vascular (3 de 3 estudos). No que diz respeito à relação entre os estágios TNM e CD133 superexpressão, inesperado, uma tendência oposta foi encontrado em duas soluções de rastreio diferentes. Três dos quatro estudos de IHC revelou uma correlação positiva entre CD133 e estágios tumorais enquanto 4 estudos por RT-PCR nenhum (Tabela 2) sugeriu.

Discussão

Com um prognóstico ruim, câncer gástrico representa um grande fardo especial nos países da Ásia Oriental. [27]. No entanto, até à data não há nenhum biomarcador clinicamente aprovados até à data para uma intervenção precoce [28]. CD133, como um potencial marcador de prognóstico foi identificada em vários tipos de cancro [29]. No presente estudo, CD133 em pacientes GC parecia ter uma taxa de expressão média de 44,8% (15,2% -57,4%) por IHC solução com base em doentes Asiáticos. Com referência às características clinicopatológicas, CD133 expressão estava intimamente relacionado com o tamanho do tumor, estádio N, infiltração linfática /vascular, bem como a fase de TNM (pelo método de IHC). Acredita-se que a correlação de metástases nos linfonodos e fase TNM foram de elevado valor de prognóstico [30] - [31]. De acordo com alguns outros tipos de malignidade, CD133 pacientes GC overexpressed foi de sobrevida global menor de 5 anos em comparação com os negativos.

CD133, também denominado prominin-I em uma família de glicoproteína 5-transmembranar, foi o primeiro a ser identificado em ratos por Weigmann em 1997 [32]. Foi originalmente classificada como um marcador de hematopoiéticas primitivas e de células estaminais neurais. Além disso, CD133 são amplamente utilizados como um candidato de marcador de células estaminais do cancro em tumores gastrointestinais. É intrigante que cultivadas em meio livre de soro suplementado com EGF e bFGF, uma célula de cancro do cólon CD133-positve é capaz de formar uma esfera cancro no entanto os CD133-negativas não são. Enquanto injectado para rato grave deficiência imunitária combinada (SCID), células cancerígenas do cólon única CD133-positiva poderia formar tumores [33]. Esta capacidade de auto-renovar e tumorgenecity exclusiva sugerido fortemente para ser um potencial marcador de células-tronco de câncer de cólon. Acredita-se que células estaminais Caner a desempenhar um papel-chave na iniciação, progressão, metástase e recorrência de cancro, e, eventualmente, influenciar a sobrevivência global dos doentes com cancro. Estudo por Horst et al. descobriu que a sobre-expressão de CD133 foi detectado em 28,4% de II-A do cancro do cólon fase [34]. análise combinada de CD133 e β-catenina identificado um risco elevado em fase de pacientes com câncer II-A do cólon. Para os casos caracterizados por falta de regulamentação β-catenina nuclear e de expressão alta CD133, um vastamente diminuído específica ao câncer e sobreviventes livres da doença foram encontrados em relação aos seus parceiros de contador. Embora a relação entre CD133 e células-tronco câncer gástrico permanece obscura, evidências emergentes revelaram a correlação potencial [35].

De acordo com Tratuzumab terapia-alvo, o julgamento ToGA indicou uma combinação de tranterzumab com quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida global de pacientes com câncer gástrico HER2-positivo, em comparação com quimioterapia sozinha [36]. O tratamento baseia-se no raciocínio de que aproximadamente 20% dos pacientes com sobreexpressão de Her2 GC [37]. células-tronco do câncer poderia ser um potencial alvo para a terapêutica [38]. Dadas as percepções das fortes correlações entre CD133 e prognóstico /características clínico-patológicas, poderia ajudar no desenvolvimento de estratégias para câncer gástrico. E In vitro
de teste mostraram que, a droga citotóxica é capaz de induzir a apoptose das células por especificamente ao antigénio de superfície combinada CD133, e, portanto, inibem o crescimento de linha celular gástrica [39]. Não obstante os potenciais clinicamente translacionais justificar uma investigação mais aprofundada.

Embora os resultados do nosso estudo apontou para uma correlação positiva entre a CSC marcador CD133 e sobrevida global, ainda existem algumas controvérsias. Primeiro de tudo, ainda CD133 é um candidato, mas não um marcador CSC definido, por exemplo, resulta de Rocco a [40] mostrou que nem nem CD133 CD44 pode ser um marcador elegíveis para isolar células estaminais do cancro; alguns outros estudos revelaram que não só CD133-positivas, mas também aqueles CD133-negativas pode iniciar um tumor [41] - [42]. E muitos cientistas insistem em marcadores combinados para a identificação de CSC agora, isto é, CD44 + CD24- de mama CSC, CD44 + CD54- para CSC gástrica [43] - [44]. Em segundo lugar, para o câncer gástrico e alguns outros doentes oncológicos cuja tecido do tumor sobre-expressão de um marcador CSC, a sua taxa de recorrência ou sobrevida global não foi sempre pior do que os negativos [45] - [47]. Assim, mais estudos prospectivos são necessários para tirar uma conclusão definitiva.

Esta revisão sistemática tem algumas limitações. Em primeiro lugar, o número de estudos incluídos, bem como os pacientes de GC incluídos em cada estudo, é relativamente pequena. Em segundo lugar, todos os sete estudos são baseados na população asiática, incluindo 1 do Japão, 1 de Singapura eo resto 5 da China. Acredita-se que distinta diferença site existe no tumor gástrico entre as populações ocidentais e orientais. Na Ásia, a maioria câncer gástrico presente no estômago distal enquanto o câncer de cárdia é o tipo de câncer, predominantemente nos países ocidentais. A etiologia, características de biologia, e prognóstico são de diferença significativa entre as duas categorias. Como resultado, se a taxa de sobre-expressão de CD133, bem como a sua função em doentes ocidentais é idêntico com os asiáticos é ainda desconhecido, porque não há nenhum estudo sobre este tema com base em populações ocidentais até conhecido. estudos de maior qualidade com mais volume de pacientes são necessários para esclarecer os fatores clínico-patológicos associados com câncer gástrico CD133 positivo e seu impacto sobre os resultados de sobrevivência. Mais importante ainda, um conhecimento melhorado na biologia do câncer e células-tronco do câncer pode potenciar ainda mais a indução de novas terapias direcionadas.

Reconhecimentos

Os autores agradecem o trabalho substancial da equipe de voluntários de Cirurgia Câncer Gástrico (VOLTGA) do Hospital China Ocidental, Universidade de Sichuan, na China. Agradecemos também a Cheng Zhou de Heidelberg escola de medicina por sua grande ajuda na modificação linguística.

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