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PLOS ONE: pequena molécula R1498 como um Kinase Inhibitor bem tolerado e activo por via oral para o carcinoma hepatocelular e Tratamento do Câncer Gástrico via Segmentação Angiogenesis e mitose Pathways

Sumário

As proteínas quinases desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão tumoral. Lotes de inibidores da quinase entraram no mercado e mostrar benefícios clínicos promissores. Aqui nós relatamos a descoberta de uma nova molécula pequena, bem tolerada, por via oral inibidor da quinase ativa, R1498, majorly alvo ambas as vias angiogênicos e mitóticas para o tratamento de carcinoma hepatocelular (HCC) e câncer gástrico (GC). Uma série de ensaios bioquímicos e à base de células indicou que o cluster de destino quinase de R1498 incluídos Aurora cinases e VEGFR2 et ai. R1498 mostrou in vitro
inibição do crescimento moderado em um painel de células tumorais com IC50 de gama micromole. O in vivo
eficácia anti-tumoral de R1498 foi avaliada em um painel de GC e HCC xenoenxertos em uma comparação paralela com outro sorafenib inibidor multiquinase. R1498 demonstrou eficácia e toxicidade perfil superior sobre sorafenib em todos os modelos de teste com > inibição do crescimento do tumor de 80% e regressão do tumor em alguns xenogratfts. O potencial terapêutico do R1498 também foi destacada por sua eficácia em três GC tumor primário humano modelos de xenotransplante de derivados com a taxa de regressão do tumor 10-30%. R1498 foi demonstrado inibir activamente a actividade de Aurora A In vivo
, e diminuir a vascularização em tumores. Além disso, R1498 apresentou boa in vivo
exposição e janela terapêutica nos estudos de determinação da gama de farmacocinética e de dose. Teses evidências indicam que R1498 é um bem tolerada inibidor da quinase multitarget potente, activo por via oral com um perfil antiangiogênico e antiproliferativa único, e fornecer uma forte confiança para um maior desenvolvimento para a terapia de HCC e GC

Citation:. Zhang C, Wu X, Zhang H, Zhu L, R Zhao, Xu D, et al. (2013) pequena molécula R1498 como um Kinase Inhibitor bem tolerado e activo por via oral para o carcinoma hepatocelular e Tratamento do Câncer Gástrico via Segmentação Angiogenesis e mitose Pathways. PLoS ONE 8 (6): e65264. doi: 10.1371 /journal.pone.0065264

editor: Claude Prigent, Institut de Genética e Développement de Rennes, França

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