Eficácia da radioterapia paliativa para sangramento gástrico em pacientes com câncer gástrico avançado irressecável: a coorte retrospectivo study

eficácia da radioterapia paliativa para sangramento gástrico em pacientes com câncer gástrico avançado irressecável: um estudo de coorte retrospectivo da arte abstracta
Fundo
Bleeding impactos negativamente a qualidade de vida em pacientes com câncer gástrico avançado irressecável e tem o potencial para ser letal. Quando transfusão de sangue e hemostasia endoscópica não forem bem sucedidos para parar o sangramento, a radiação para o estômago é selecionado em pacientes com condições inadequadas para a cirurgia. Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para esclarecer a utilidade da radioterapia no tratamento de sangramento gástrico, particularmente em pacientes com expectativa de vida limitada.
Métodos
foi avaliada a eficácia e segurança de radioterapia paliativa em pacientes com câncer gástrico avançado entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012, no Centro Hospital do Câncer Aichi. Todos os pacientes tiveram sangramento gástrico necessidade de transfusão de sangue. Definimos hemostasia como um aumento no nível de hemoglobina para mais de 7,0 g /dL em conjunto com a cessação da melena ou hematêmese durante pelo menos 1 semana.
Resultados
Durante o período do estudo, 313 pacientes com câncer gástrico avançado tratados em nosso instituição. Destes 17 pacientes receberam radioterapia gástrica para parar o sangramento. Dois pacientes foram excluídos da análise devido ao tratamento combinado de embolização endovascular. Onze dos 15 pacientes (73%) tinham sido submetidos a dois ou mais regimes de quimioterapia anteriores. Dez pacientes (67%) tinham um performance status Eastern Cooperative Oncology Group de 3 e 14 pacientes (93%) estavam em paliativos prognóstico grupo índice B ou C. A dose de radiação total previsto média foi de 30 Gy em 10 fracções. Em um intervalo médio de 2 dias após o início da radioterapia, 11 pacientes (73%) obtida a hemostasia; ressangramento foi observado em quatro pacientes (36%). O nível de hemoglobina antes da radioterapia mediano foi significativamente aumentada 6,0-9,0 g /dl (p
< 0,0001). O volume médio de transfusão de glóbulos vermelhos diminuiu significativamente a partir de 1120 para 280 ml (p = 0,007)
. O intervalo médio de sobrevida livre de recidiva hemorrágica foi de 27 dias, com uma sobrevida global mediana de 63 dias. A causa da morte foi hemorragia em 1 paciente (7%) e progressão do câncer sem sangramento em 12 pacientes (80%). Não houve eventos adversos graves atribuíveis à radioterapia.
Conclusões
radioterapia paliativa para sangramento gástrico atinge hemostasia dentro de um curto período de tempo. Esta parece ser uma opção de tratamento útil, especialmente para pacientes com estágio final, o cancro gástrico avançado não operável.
Palavras-chave
O câncer gástrico cuidados paliativos radioterapia Hemostasia fundo sangramento
Adenocarcinoma do estômago é uma doença significativa, com a incidência mundial de mais de 900 000, causando 700 000 mortes em 2012 [1]. Os pacientes com câncer gástrico precoce são comumente tratados cirurgicamente e com a doença loco-regional avançada são tratados com abordagem multimodal, como a cirurgia seguida por quimioterapia ou quimiorradioterapia [2-4] ou quimioterapia perioperatória ou quimioradioterapia [5, 6]. Para pacientes com câncer gástrico avançado (AGC), qualidade de vida é impactado negativamente quando o tumor provoca obstrução e sintomas como dor ou sangramento. nível de hemoglobina inferior a 6,5 ​​g /dL é classificado como vida threatning-, transfusão de sangue é a única opção de intervenção para pacientes que necessitam de correção imediata de anemia. De acordo com as diretrizes publicadas pela Associação Americana de Bancos de Sangue, a transfusão é recomendado para pacientes hospitalizados sem doença cardiovascular visando o limiar do nível de hemoglobina de 7 a 8 g /dL e dependendo de seus sintomas. [7] A radioterapia (RT) é por vezes utilizado para tratar a anemia grave devido a sangramento gástrico em pacientes com AGC que não são capazes de se submeter a cirurgia, endoscopia, ou embolização endovascular. A eficácia da RT para o sangramento foi avaliada em pacientes com câncer de células não pequenas do pulmão, cancro do colo do útero e cancro da bexiga [8-11]. Em pacientes com AGC, entre 54 e 80% são capazes de atingir a hemostasia com RT [12-17]. Em doentes que completam uma dose de 30 Gy ou mais, 91% são hemostático dentro de 1 mês [16]. O tempo de sobrevida de pacientes com AGC que não a quimioterapia padrão é declaradamente 3.8-4.3 meses [18-20]. No presente estudo, procurou para refinar estas medições, concentrando-se no intervalo de hemostasia após o início da RT e a eventual causa de morte em pacientes com AGC. Estes parâmetros podem ser mais importantes para os pacientes que procuram paliativos em vez de tratamento curativo.
Métodos
Pacientes
Para este estudo de coorte retrospectivo, foram revisados ​​os registros de pacientes com AGC irressecável que receberam paliativos RT para controlar gástrica sangramento. Todos os pacientes foram tratados no Centro Hospital do Câncer Aichi entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012. Os principais critérios de inclusão foram: histologicamente comprovada adenocarcinoma inoperável no estômago ou na junção esofagogástrica, endoscopia confirmou sangramento gástrico, e pelo menos uma transfusão de sangue administrado a melhorar a anemia antes de RT.
Um total de 313 pacientes com AGC foram tratados em nossa instituição durante o período do estudo. Destes, 17 pacientes receberam RT gástrica para hemostasia. Dois pacientes com choque hemorrágico foram excluídos da análise devido a uma história de radiologia intervencionista procedimentos (IVR), administrada no prazo de 7 dias de início RT. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento para o tratamento. O conselho de revisão de Aichi Cancer Center aprovou este estudo e considerados consentimento informado desnecessário devido à sua natureza retrospectiva.
Planejamento de radioterapia
RT foi realizada utilizando o sistema 3-dimensional planejamento de radiação com espessura de corte de 5 ou 10 mm de tomografia computadorizada (CT) imagens. O volume alvo clínico (CTV) foi definida como lesão primária, com margens adequadas, com base nas conclusões de ambos exame endoscópico e imagens de TC. gânglios linfáticos regionais não estavam incluídos no CTV. O volume de tratamento de planejamento (PTV) é criada a partir CTV margem de adição para o tratamento clínico set-up. Todos os pacientes foram tratados com feixes de fótons de 10 MV externos a partir de um acelerador linear. Tipicamente, uma dose total de 30Gy em 10 frações foi entregue à PTV usando os portais paralelas oposição ântero-posterior.
Avaliação do tratamento e análise estatística of the Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) ea Palliative prognóstico Index (PPI) foram utilizados para avaliar os pacientes [21, 22]. PPI é calculado para cada caso com base na escala paliativos desempenho, a quantidade de ingestão oral, e a presença de edema, dispneia em repouso, e delírio. Os pacientes são divididos em grupos de acordo com o tempo de sobrevivência projectada: grupo A, de 4 a 5 meses; grupo B, 3 meses; e grupo C, inferior a 3 semanas [22].
registos dos pacientes foram analisados ​​sob o ponto de tempo de 30 dias antes de se iniciar RT até à sua morte. O dia da hemostasia foi definido sem evidência endoscópica como o primeiro dia após o início da RT que satisfez todos os seguintes critérios para, pelo menos, 7 dias consecutivos: um aumento da hemoglobina para maior do que 7,0 g /dL, sem evidência de melena ou hematemesis, e nenhuma indicação de transfusão de sangue. Os pacientes que necessitaram de outros procedimentos hemostáticos tais como técnicas de IVR ou procedimentos endoscópicos foram classificados como não RT. Pacientes que receberam transfusões de sangue após a hemostasia foram categorizados como novo sangramento.
Estudos hematológicos foram realizados pelo menos uma vez por semana. A mudança no nível de hemoglobina foi determinada pela avaliação do ponto mais baixo nos 30 dias antes de iniciar a irradiação e o nível de 30 dias após o início da RT; t-teste foi utilizado para comparar esses valores. A toxicidade foi avaliada no prazo de 30 dias do início RT usando os critérios do National Cancer Institute Comum de Toxicidade, versão 4.0.
Doses biologicamente eficaz (BED) é uma quantidade aproximada de comparar os diferentes regimes de fracionamento. Usando alfa rácio /beta de 10 para adenocarcinomas, CAMA foi calculado para cada caso.
Sobrevida livre de Ressangramento (RFS) foi medido a partir do primeiro dia de RT até que novo sangramento ocorreu ou morte por qualquer causa ocorreu. Ressangramento foi fixado em dia1 de RT para pacientes que nunca alcançados hemostasia. A sobrevivência global (OS) foi medido a partir do primeiro dia de RT até que a morte ocorreu. A RFS mediana e OS foram determinados pelo método de Kaplan-Meier. A análise estatística foi realizada utilizando software JMP, versão 10.0.2 (Software Statistical Analysis, Inc., Cary, NC). A significância estatística foi fixado em 0,05 (usando testes de 2 caudas).

Resultados As características dos pacientes
As características dos pacientes estão listadas na Tabela 1. O tempo médio de acompanhamento foi de 35,4 meses (variação, 0.9-82.0 meses ). A média de idade do paciente foi de 61 anos. pacientes do sexo masculino predominou, e 67% de todos os pacientes tiveram uma má PS. Um total de oito pacientes (53%) estavam em PPI grupo B, e seis pacientes (40%) estavam no grupo C. A histologia dominante era adenocarcinoma pouco diferenciado em sete pacientes (47%), e o tumor estava localizado na gástrica corpo em 11 pacientes (73%). Todos os pacientes tinham doença metastática, e 10 (67%) apresentaram metástases de órgãos. Onze pacientes (73%) tinha recebido dois ou mais regimes de quimioterapia antes do início RT (mediana, 3 regimes) .table 1 doente Características
Características
Radioterapia
Chemoradiotherapyb

total
(n
= 10)% (n
)
(n
= 5)% (n
)

(n
= 15)% (n
)
Idade (anos)
mediano (intervalo)
62 (57-87)
53 ( 42-71)
61 (42-87)
Sexo Masculino

70 (7)
80 (4)
73 (11)
performance status ECOG
1 | 0
20 (1)
1 (7) Página 2
30 (3)
20 (1) página 4 (26) Sims 3
70 (7)
60 (3)
10 (67)
grupo índice prognóstico Paliativos [22]
Um
0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3)
60 (3)
40 ( 6)
tipo histológico
Bem diferenciado
10 (1)
20 (1)
13 (2)
moderadamente diferenciado
50 (5)
20 ( 1)
40 (6)
pouco diferenciado
40 (4)
60 (3)
47 (7)
Localização
junção esofagogástrica
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
gástrica corpus
80 (8)
60 (3)
73 (11)
metastático Sitea
linfa nós
60 (6)
80 (4)
67 (10)
fígado
60 (6)
60 (3)
60 (9)
peritônio
30 (3)
60 (3)
40 (6)
regime quimioterapêutico Antes
0
10 (1)
0
7 (1)
1 | 20 (2)
20 (1)
20 (3) Página 2
10 (1)
20 (1)
13 (2) Sims 3 ou mais
60 (6)
60 (3)
60 (9)
chemotherapyc subsequente
Sim
20 (2)
60 (3)
33 (5)
dose de radioterapia (Gy)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12) Art > 30
10 (1)
20 (1)
13 (2) Art < 30
10 (1)
0
7 (1) Dose
biologicamente eficaz (Gy10)
mediano (intervalo)
39 (23,4-43,2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
dados aOverlapped
bPaclitaxel em 1; paclitaxel e trastuzumab em 1; metotrexato + 5-fluorouracilo (5-FU) em 1; oxaliplatina ácido folínico + + 5-FU em 1; baixas doses de cisplatina + 5-FU em 1 | cPaclitaxel em 2; metotrexato + 5-FU em um; docetaxel em 1; trastuzumab + lapatinib em 1 | quimioterapia concomitante foi administrado em cinco pacientes (33%). Os regimes foram como se segue: paclitaxel semanalmente, semanalmente paclitaxel e trasutuzumab, metotrexato e 5-fluorouracilo (5-FU), uma dose baixa de cisplatina e 5-FU, e FOLFOX (oxaliplatina, ácido folínico e 5-FU). Comparado com o grupo chemoRT concorrente, o grupo sozinho RT era mais velho na idade média. grupo PPI C e metástase peritoneal eram menos em RT só grupo. Os outros fatores de fundo foram equilibrados entre os dois grupos. regimes de quimioterapia, após a conclusão da RT foram como se segue: paclitaxel semanalmente em duas pacientes, metotrexato e 5-FU em um paciente, trastuzumab e lapatinib em um paciente, e o docetaxel em um paciente. quimioterapia subsequente foi administrada a dois pacientes (20%) em RT só grupo e para três pacientes (60%) no grupo chemoRT.
resultados do tratamento
Doze pacientes (80%) receberam o regime de fração dose de 30 Gy em 10 fracções correspondentes a CAMA 39 Gy 10. Os outros foram planejadas como 40Gy em 20 frações, 36Gy em 18 frações, e 30Gy em 12 frações para um paciente, respectivamente; estas doses foram completadas em todos, mas um único paciente (93%) (Tabela 1). Um paciente com metástases cerebrais interrompido RT após a hemostasia por causa da agitação durante a irradiação. Todos os pacientes foram tratados com medicamentos de suporte, tais como os inibidores da bomba de protões, ácido tranexam e trombina local.
Onze pacientes (73%) alcançados hemostasia. O tempo médio para a hemostasia foi de 2 dias (intervalo de 1-9 dias). A dose de radiação hemostática média foi de 6 Gy (variação, 3-21 Gy). Nos quatro pacientes classificados como não hemostasia, ninguém começou RT com trombocitopenia. Três pacientes receberam RT sozinho e um paciente recebeu chemoRT. Um paciente foi resgatado pela técnica de embolização arterial e parou de sangrar. Nenhum foi realizado procedimentos endoscópicos. O nível de hemoglobina médio antes de RT foi de 6,0 g /dL; após 30 dias, a mediana foi de 9,0 g /dl, um aumento significativo (p
< 0,001). A contagem de plaquetas médio foi de 291.000 /mm 3 (variação, 6,0-53,3) no dia da partida RT. O volume médio de transfusão de células vermelhas do sangue por mês diminuiu significativamente, a partir de 1,120 mL de pré-RT para 280 ml após o início TA (p = 0,007
) (Fig. 1). Nos 11 pacientes que atingiram a hemostasia, 4 experimentou nova hemorragia (36%). No momento da recidiva hemorrágica, a contagem de plaquetas inferior a 50.000 /mm 3 foi observada em um paciente com coagulopatia intravascular disseminada devido à metástase de medula óssea. O SREF mediana foi de 27 dias (95% confidencial intervalo [CI], 1-94 dias) (Fig. 2). FIG. 1 uma comparação dos níveis de hemoglobina antes e 30 dias após o início da terapia de radiação gástrica (RT). As barras horizontais representam a média (long bar) eo intervalo (barras curtas). b Comparação da quantidade de glóbulos vermelhos transfundidos 30 dias antes e 30 dias após o início da RT gástrico. As barras horizontais representam a média (long bar) eo intervalo (barras curtas)
Fig. 2 sobrevida livre de Ressangramento (RFS) e sobrevida global (OS) após a radioterapia gástrica
A causa da morte foi hemorragia gástrica em um paciente (7%) e progressão do câncer em 12 pacientes (80%). Dois pacientes (13%) ainda estavam vivos no final do período de estudo. O OS mediana foi de 63 dias (95% CI, 20-141 dias) (Fig. 2).
Nos cinco pacientes de chemoRT goup, quatro pacientes parou de sangrar. Destes, dois pacientes apresentaram ressangramento 27 e 147 dias depois, respectivamente. O OS mediana foi de 63 dias (95% CI, 39-259 dias).
Toxicidade
Grau 1 náuseas e derrame pleural foram documentados em dois pacientes. Fadiga, vómitos, e diarreia foram observados em cada um paciente. Um paciente o tratamento necessário para grau 2 hipertensão após a hemostasia. Como resultado da quimioterapia concomitante ou subsequente, neutropenia de Grau 3/4 foi documentada em 3 pacientes. Grau 4 trombocitopenia e elevação da creatinina desenvolvido em um paciente cada, descobertas nós atribuídos à progressão da doença (Tabela 2) .table 2 Tratamento toxicidade
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural derrame Página 2
0
0
0
Hipertensão
0
1 | 0
0
creatinina aumentada
1 | 0
0
1 | Bilirrubina increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Discussão
O câncer gástrico não é adequadamente sensíveis ao sozinho RT; assim, as abordagens terapêuticas multimodais com cirurgia e quimioterapia têm sido desenvolvidos [2-6, 23]. Henning et al. mostrou uma vantagem no controlo loco-regional em pacientes submetidos a radioquimioterapia que receberam uma dose superior a 54 Gy, mas nenhum benefício OS foi visto [24]. No entanto, do ponto de vista paliativos, Asakura et ai. relataram que uma dose de radiação de 30 Gy em dez fracturas é adequada para controlar a hemorragia do cancro gástrico [15]. A taxa hemostática observado no presente estudo é quase o mesmo que Asakura et al e apoia os seus resultados.
O mecanismo da hemostasia induzida por irradiação não seja claramente identificada. O procedimento de irradiação é amplamente pensado para agregar plaquetas ou danificar as células endoteliais vasculares. A radiação também foi mostrado para induzir embolia dos vasos, ambos in vitro e in vivo

[25-27]. Nos modelos experimentais pré-clínicos de ratos e murganhos, a agregação plaquetária é observada 3 min após a irradiação [28], com o factor de tecido (o iniciador primário da coagulação do sangue, expressas em células mononucleares periféricas) que aparecem depois de 1 dia. actividade pró-coagulante é visto para a duração de 7 dias [29]. Estes mecanismos podem apoiar a resposta hemostática cedo para RT observado em nossos pacientes.
OS e RFS estão fortemente associados com características individuais dos pacientes. Relatórios anteriores de RT paliativa realizados para sangramento gástrico tinha populações de estudo de pacientes quimio-naïve 30-40%; 60-80% tinha um bom PS (PS1 /2). Nossa população de estudo foi de 7% quimioterapia naïve, e 33% tinham um bom PS; portanto, o prognóstico dos nossos pacientes é a mais pobre relatado até agora. Catorze dos nossos pacientes (93%) foram classificados como PPI grupo B ou C, uma descoberta que confere um prognóstico de sobrevivência inferior a 3 meses, mas também indica benefício potencial da utilização de RT. Em pacientes com uma tal expectativa de vida limitado, é importante o uso de métodos de tratamento minimamente invasiva, quando possível. Hipofracionada RT foi previamente investigado, em um estudo randomizado, controlado, para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga que são inadequados para tratamento curativo e que têm uma sobrevida prognóstico estimado de 3 meses [11]. Uma dose de 21 Gy em fracções de 3, dado nos dias de semana alternados durante 1 semana, e uma dose de 35 Gy em 10 fracções, determinada ao longo de 2 semanas, produzida melhoria dos sintomas em 64 e 71% dos doentes, respectivamente, com nenhuma evidência de a diferença em eficácia ou toxicidade entre os grupos de dosagem. Hipofracionada RT pode induzir mais toxicidade tardia em pacientes com outros tipos de câncer [30], por isso é recomendado apenas para pacientes com expectativa de vida limitada. Na configuração de AGC refratária à quimioterapia padrão, hipofracionada RT pode ser uma opção para pacientes em PPI grupo B ou C.
Estudos anteriores não forneceram informações sobre a causa da morte em seus pacientes. Embora os nossos resultados podem ser bastante prematura, com dois pacientes ainda vivos, 80% dos nossos pacientes morreram de progressão da doença, exibindo falência de órgãos ou debilitação física, não sangramento do estômago.
Uma das principais limitações do presente estudo é o método de seleção dos pacientes. Foram excluídos dois pacientes a partir da análise, porque eles foram previamente submetidos à embolização do cateter intravascular. Um destes pacientes conseguiu hemostasia com a RT isoladamente, mas o outro paciente nunca parou de sangrar e passou a morrer de hemorragia. Um dos pacientes do estudo tinham hemorragia continuar após o início da RT sozinho e foram submetidos a tratamento de resgate IVR para um pseudo-aneurisma, detectado ao longo de um ramo da artéria gástrica esquerda. A condição comum para estes 3 pacientes é de choque hemorrágico, o qual pode ser um indicador de inadequação para RT. Outras limitações deste estudo são o pequeno tamanho da amostra e o desenho do estudo retrospectivo, single-instituição.
Conclusões
Em conclusão, os nossos resultados, embora limitados, sugerem que paliativos RT pode ser uma opção de tratamento útil para controlar a hemorragia gástrica em pacientes com AGC irressecável. Os pacientes que respondem ao tratamento tipicamente atingir a hemostasia no prazo de 2 dias, e os benefícios persistem durante mais de 1 mês. Estes pacientes podem evitar a morte por hemorragia. investigação adicional é necessária a fim de esclarecer a dose ideal RT e para selecionar os candidatos mais apropriados para o tratamento
abreviações
AGC:. câncer gástrico avançado
RT:
Radioterapia
IVR:
radiologia intervencionista
CT:
A tomografia computadorizada

CTV:
volume alvo clínico
PTV: volume de tratamento
Planejamento
PS:
status de Desempenho
PPI:
índice prognóstico Paliativos
QUARTOS:
doses biologicamente eficaz


RFS:
sobrevida livre de Ressangramento
OS: A sobrevida global
5-FU :
5-fluorouracil
IC:
intervalo Confidencial
declarações
Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes. contribuições
dos autores
CK e MN propostas do estudo. CK foi responsável pela coordenação global do estudo, incluindo a recolha de dados, transcrição dos dados, análise estatística e escreveu o primeiro rascunho do manuscrito. KS analisou o conceito do estudo, e criticamente revisto o manuscrito. MN participou na revisão do manuscrito. DT na revisão do manuscrito. TU participou na discussão sobre o conceito de estudo e a revisão do manuscrito. HT revisto o conceito estudo, incluindo a seleção de coorte e transcrição dos dados, bem como o projecto manuscrito. NT na revisão do manuscrito. TK supervisionou o estudo e revisão do manuscrito. KM supervisionou o estudo e participou da revisão do conceito inicial eo manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

• Gestão da fase um e dois E linfoma gástrico de grandes células B: apenas quimioterapia ou cirurgia seguida por quimioterapia
• fluxo fenilalanina e do esvaziamento gástrico não são afectadas pela substituição de caseína com proteína de soro de leite na dieta de gatos adultos consumindo pequenas refeições frequentes